專利名稱：含有s－腺苷甲硫氨酸的穩(wěn)定顆粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及成粒方法，更具體地說，本發(fā)明涉及制備含有S-腺苷甲硫氨酸的穩(wěn)定顆粒的成粒方法。
背景技術(shù)：
縮寫為SAMe的S-腺苷甲硫氨酸是已知的通式I的化合物 尤其因其抗炎特性而廣泛用于臨床并用于治療慢性肝病(MerckIndex，1996，n.155)。
例如在美國專利US4562149中所述，一般通過發(fā)酵來制備它并作為鹽分離。
該分子的特征在于主要因β位亞甲基上的羧酸鹽離子的分子內(nèi)作用產(chǎn)生高絲氨酸和甲基硫代腺苷而導(dǎo)致的顯著內(nèi)在不穩(wěn)定性。
室溫下固態(tài)形式和水溶液形式都出現(xiàn)的這種高不穩(wěn)定性使得產(chǎn)物的分離、儲存和配制特別困難。
為了避免這些分解的難題，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究并提出了幾種解決方案。
首先發(fā)現(xiàn)SAMe與大陰離子形成的鹽明顯更為穩(wěn)定。因此，已經(jīng)制備了許多SAMe的鹽，包括更為穩(wěn)定的水溶性鹽，諸如硫酸鹽、甲苯磺酸鹽(US4562149)或聚合的聚羧酸鹽(EP191133)和脂溶性鹽，諸如EP162324中所述的長鏈磺基琥珀酸鹽。
然而，目前市售的SAMe的水溶性鹽，例如焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽或1，4-丁二磺酸鹽吸濕性極強(qiáng)和/或?qū)穸让舾?，因此必須在?yán)格控制的環(huán)境條件下儲存和加工它們，因此，產(chǎn)生了所有相關(guān)的經(jīng)濟(jì)和技術(shù)問題。
目前，將SAMe的吸濕性鹽進(jìn)行保存并作為如EP141914中所述在嚴(yán)格控制溫度下例如通過凍干或噴霧干燥制備的散裝無水粉末或包衣片的藥物劑型形式銷售。相反，其它更為便利和低廉的藥物劑型，諸如膠囊因鹽本身的脫水作用導(dǎo)致快速受到破壞而并不可行。
除加熱外，酸性介質(zhì)也會加速SAMe的不穩(wěn)定性，由此在給藥后，產(chǎn)品在胃液水平下明顯分解，使腸吸收性可變和治療劑量不確定。因此，在這種情況中，保護(hù)片劑的耐胃液包衣層是必需的，從而進(jìn)一步增加了生產(chǎn)成本和期限。
就我們所了解的為止，由于存在上述所有問題，所以始終沒有將SAMe配制成顆粒。
目前我們出人意料地發(fā)現(xiàn)可以使用簡便、低廉且可工業(yè)化應(yīng)用的方法將SAMe的水溶性鹽制成穩(wěn)定、非吸濕性和任選耐胃液的顆粒。
這些顆粒是對SAMe的吸濕性鹽的儲存和給藥而言極為有利的形式，且可以通過直接壓制與任選添加合適的賦形劑一起用于制備簡單或包衣的非吸濕性片劑或直接用于填充膠囊。
本發(fā)明顆粒的另一個優(yōu)點(diǎn)為可以將SAMe與其它活性藥物一起配制，以產(chǎn)生穩(wěn)定和非吸濕性藥物劑型。
最終，如果在制備片劑和膠囊的過程中直接使用耐胃液的顆粒，那么能夠避免包衣步驟或使用特定的膠囊，從而顯著節(jié)約成本和時間。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個目的是含有S-腺苷甲硫氨酸的水溶性鹽的顆粒的制備方法，該方法包括下列步驟
a)使至少一種SAMe的水溶性鹽(A)的溶液與包衣劑(B)的溶液同時、依次或交替地分散在流化床成粒載體(C)上；和b)對該混合物進(jìn)行流化床成粒。
本發(fā)明的第二個方面以通過上述方法獲得的任選耐胃液的顆粒為代表。
另一個目的為以上述顆粒為原料獲得的且包括單獨(dú)的所述SAMe的水溶性鹽或所述SAMe的水溶性鹽任選與其它活性藥物組合的固體口服藥物劑型。
最終，本發(fā)明的最后一方面是所述顆粒在制備用于治療或飼喂應(yīng)用的口服組合物中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述在傳統(tǒng)流化床干燥器中進(jìn)行本發(fā)明目的的成粒工藝，其中將含有活性藥物和賦形劑的溶液噴在惰性載體上并通過熱氣流干燥。
一般來說，在這些設(shè)備中，顆粒的制備速率除依賴于添加溶液的速度外還取決于導(dǎo)入該系統(tǒng)的氣體流量、濕度和溫度。
盡管能夠十分自由地改變?nèi)軇┝亢蜌怏w流量和濕度，但是優(yōu)先特別謹(jǐn)慎地考慮施用的溫度。
實(shí)際上，由于活性藥物的顯著不耐熱性，所以適宜不將產(chǎn)品加熱至62℃以上、更優(yōu)選不加熱至52℃以上。一般來說，優(yōu)選在48-52℃的溫度下操作且通過優(yōu)選用空氣或氮?dú)饫鋮s物質(zhì)團(tuán)完成成粒。
為了進(jìn)一步減少活性產(chǎn)物分解的風(fēng)險，可以在惰性氣體環(huán)境、例如在氮?dú)猸h(huán)境中進(jìn)行所有成粒步驟。
SAMe的有用的水溶性鹽是在加工條件下保持足夠穩(wěn)定的水溶性鹽。在陰離子特別大的單一或混合的水溶性鹽中優(yōu)選硫酸鹽、甲苯磺酸鹽和1，4-丁二磺酸鹽。SAMe的焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽因其溶解性而特別優(yōu)選。為方便起見，下文將SAMe的水溶性鹽稱作“SAMe的鹽”。
將本發(fā)明的SAMe的鹽溶于選擇的溶劑中，隨后分散在載體上。
一般來說，對用于治療或飼喂應(yīng)用的產(chǎn)品而言，優(yōu)選使用水作為有利的溶劑。然而，能夠用其它相容溶劑部分或完全取代水溶劑，條件是獲得良好的活性藥物溶出率。
為了該目的，可以考慮添加加溶劑或表面活性劑。
SAMe的鹽的溶液、優(yōu)選其水溶液濃度可以根據(jù)幾個參數(shù)改變。一方面，溶液過稀不適宜使用，因?yàn)樗黾痈稍飼r間且結(jié)果是產(chǎn)品降解的風(fēng)險增大；另一方面，必須保持產(chǎn)品在噴霧溫度下的溶解度極限內(nèi)以避免可能阻塞設(shè)備噴嘴的固體沉淀。活性藥物的溶解性取決于所述鹽、溶劑、溫度和存在的任選溶解的其它成分。特別地，就水溶液而言，使用的SAMe的鹽、優(yōu)選其焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽的濃度在10-25％重量、更優(yōu)選15-20％。
為了避免所述化合物降解，在使用時制備這些水溶液或使其保持在-15℃-+4℃的溫度下并恰在使用前達(dá)到使用溫度，通常約為+15℃。
本發(fā)明的成粒方法提供了同時、依次或交替地分散上述SAMe的鹽(A)的溶液和包衣劑(B)的溶液。
本發(fā)明合適的包衣劑是能夠膨脹并形成粘合薄膜的有機(jī)聚合物，諸如例如甲殼質(zhì)、角叉膠(carragenins)、纖維素和化學(xué)改性的纖維素、樹膠或黃原膠(xantane)等。按重量計2％的羥丙基甲基纖維素、特別是羥丙基纖維素的水溶液表現(xiàn)出的粘度在4000-15000cPs，諸如那些以Pharmacoat和Methocel名稱銷售的產(chǎn)品是優(yōu)選的包衣劑。
包衣劑在溶液、優(yōu)選水溶液中的濃度一般占5-15％重量，優(yōu)選7-10％。
本發(fā)明目的的成粒方法提供了將SAMe的鹽(A)和包衣劑(B)分散在用于流化床成粒的載體(C)上。
所用術(shù)語“用于流化床成粒的載體”指的是藥物上可接受的用于流化床干燥器的具有一般在50-500μ、優(yōu)選100-200μ的正確測定粒度的惰性載體，它能夠制備適合于活性藥物儲存和銷售的用于直接給藥或用于隨后配制膠囊或片劑劑型的顆粒。
特別地，根據(jù)用途，最終的顆粒應(yīng)具有用于填充膠囊的正確流動性和堆密度或壓制用的理想機(jī)械要求。
可以將用于制備本發(fā)明目的的顆粒的載體中的淀粉、纖維素和麥芽糖糊精稱作實(shí)例。在本發(fā)明的方法中，特別有利的是微晶纖維素，尤其是使用Vivapur 12或PH101銷售的纖維素。
本發(fā)明的成粒用載體可以任選含有可變量的水。作為實(shí)例，就市售的微晶纖維素而言，水的百分比約為4％。
在本發(fā)明的成粒方法中，優(yōu)選SAMe的水溶性鹽(A)、包衣劑(B)和載體(C)的量使得最終顆粒中包括占顆粒本身重量至多60％重量的SAMe的水溶性鹽(A)、5-15％重量的包衣劑(B)和25-45％重量的載體(C)且甚至更優(yōu)選包括48-55％重量的(A)。
除上述成分、即SAMe的鹽(A)、包衣劑(B)和流化床成粒載體(C)外，本發(fā)明方法可以添加其它藥物賦形劑。實(shí)際上，隨所述顆粒后續(xù)應(yīng)用的不同，可以選擇其它更合適的賦形劑和理想的操作條件。然而，重要的是強(qiáng)調(diào)那些賦形劑并不直接影響顆粒的穩(wěn)定性和非吸濕性，而僅使得產(chǎn)品的某些特定技術(shù)特性得到改善。
作為實(shí)例，當(dāng)將按照本發(fā)明方法制備的顆粒用于壓制時，可以有利的加入表面活性劑以便減少成品片劑的崩解時間。優(yōu)選在本發(fā)明成粒步驟結(jié)束時使表面活性劑分散在顆粒上。作為實(shí)例，適合于該應(yīng)用的表面活性劑是來源于脫水山梨醇的非離子型表面活性劑或常用于制藥技術(shù)的其它表面活性劑，其中十二烷基硫酸鹽和聚山梨醇酯80特別適合于本發(fā)明的成粒方法。
為了制備所述顆粒，可以優(yōu)選在本發(fā)明成粒方法結(jié)束時使用耐胃液的合適包衣劑。在這種情況中，可以有利地壓制耐胃液的顆?；?qū)⑵溆糜谔畛淠z囊，由此直接得到適合于口服給予SAMe的藥物劑型。
合適的耐胃液包衣物質(zhì)例如是丙烯酸聚合物和紫膠類色淀(MerckIndex 13thEd.8557頁)。特別優(yōu)選使用通常以Eudragit、尤其是Eudragit L名稱銷售的甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物。
用于本發(fā)明的其它藥物賦形劑的另一個實(shí)例以常用于改善制備固體制劑中粉末和顆粒流變性質(zhì)的潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、油、氫化脂肪和流動劑，諸如滑石和二氧化硅為代表。
二氧化硅、特別是作為Aerosil 200銷售的膠態(tài)二氧化硅對按照本發(fā)明制備用于壓制或填充膠囊的顆粒特別有利。
在本發(fā)明的成粒方法中，隨后續(xù)顆粒應(yīng)用和由它們獲得的藥物劑型的不同，除上述賦形劑外，還可以任選使用其它常用的賦形劑，諸如例如增甜劑，例如糖精、天冬甜素、環(huán)己氨酸鹽或類似物；染料；發(fā)泡成分，例如酒石酸和碳酸氫鈉混合物；或調(diào)味劑。
按照本發(fā)明的成粒方法，可以同時、依次或交替地分散分別含有SAMe的鹽(A)和包衣劑(B)以及任選其它附加賦形劑的溶液。
添加所述成分的條件和噴霧步驟的期限可以隨所需顆粒的種類及其后續(xù)應(yīng)用的不同而改變。作為實(shí)例，同時噴射SAMe的鹽(A)和包衣劑(B)的溶液一般使顆粒產(chǎn)生毛細(xì)保護(hù)作用，使得它更耐暴露空氣中且由此特別適合于填充膠囊。
在這類情況中，將兩種成分和可選的賦形劑溶于獨(dú)立的溶液；或如果化學(xué)上相容，則將它們?nèi)苡谙嗤乃芤褐?。就依次分散而言，僅在完成將SAMe溶液添加到載體上后噴霧包衣劑溶液。特征在于較快放置和較低廉的表面包衣的所得顆粒具有極佳的使其直接應(yīng)用于制備片劑的崩解能力。
另外，交替地添加SAMe(A)和包衣劑(B)的溶液能夠制備具有層狀結(jié)構(gòu)的顆粒。
在這類情況中，通過適當(dāng)選擇最適宜的其它賦形劑，能夠在直接或再配制后制備緩慢或程序性釋放用于低頻率口服給予活性藥物的顆粒。
考慮到可選使用的其它賦形劑的添加條件，優(yōu)選例如在噴霧SAMe的鹽結(jié)束時分散耐胃液劑和表面活性劑，而在方法中的每一步驟、甚至在開始時隨意添加潤滑劑，將其直接加入到成粒載體上。
最后，對按照本發(fā)明方法制備的顆粒的保護(hù)水平取決于一組因素，諸如添加所述成分的條件、所用包衣劑的用量和存在的其它賦形劑。可以通過對迄今為止所考慮的工藝參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)修改而使本發(fā)明目的中的顆粒制備方法根據(jù)其目的的不同最優(yōu)化，且無論如何在本領(lǐng)域技術(shù)人員的普通職責(zé)和能力中應(yīng)包括這種最優(yōu)化。
本發(fā)明的另一個方面以用本方法獲得的顆粒和使用顆粒本身獲得的藥物劑型為代表。
這些顆?？梢院懈吆康腟AMe的鹽且一般包括占顆粒本身重量至多60％的SAMe的水溶性鹽(A)、5-15％的包衣劑(B)和25-45％的載體(C)且甚至更優(yōu)選包括48-55％重量的(A)。
此外，它們可以表現(xiàn)出一般占2-3％重量的殘余水含量，而這一含量通常對所含SAMe的鹽的穩(wěn)定性沒有有害影響。
按照本發(fā)明目的方法制備的顆粒的特征在于通常具有330-450g/l的堆密度，可以根據(jù)顆粒本身目的的不同進(jìn)行適當(dāng)改變。
該顆?？梢詥渭冇糜诨钚运幬锏膬Υ婧弯N售或可以將其有利地用于制備不同藥物劑型。例如，根據(jù)所選擇的其它賦形劑的不同，該顆粒可以用于制備口服固體劑型的即刻使用的口服混懸液、任選泡騰劑，諸如泡騰片、咀嚼片或控釋片，包括耐胃液的片劑或膠囊。一般來說，使這些制劑最優(yōu)化屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識的范圍。
本發(fā)明另一個方面以含有使用本發(fā)明目的的成粒方法制備的SAMe的吸濕性鹽與一種或多種不同活性藥物的顆粒的藥物組合物為代表。
在文獻(xiàn)中描述了SAMe與其它活性藥物的聯(lián)合應(yīng)用的幾個實(shí)例，例如在預(yù)防和治療結(jié)締組織(WO99/62524e WO98/48816)、肝痛(WO99/43336)和抑制HIV復(fù)制(EP827964和DE19628514)中的炎癥。
然而，就我們所了解的，SAMe與其它活性藥物或營養(yǎng)物的藥物組合物并沒有市售，可能是因?yàn)镾AMe的吸濕性鹽的低穩(wěn)定性所造成的。
相反，可以通過使用本發(fā)明SAMe的穩(wěn)定而非吸濕性鹽有利地制成這些組合物。
為了該目的，可以以單一溶液或獨(dú)立的溶液為原料、按照本發(fā)明的方法使SAMe的鹽和選作聯(lián)用的每一種其它活性藥物共同成粒。另一方面，在活性藥物中化學(xué)不相容的情況中，能夠預(yù)先按照本發(fā)明配制SAMe的鹽且隨后使如此獲得的顆粒與其它活性藥物以最適宜的形式合并。作為實(shí)例，可以混合不同顆粒并將所得混合物用于即刻使用的口服制劑、用于制備片劑或用于填充膠囊。
按照本發(fā)明成粒方法的優(yōu)選實(shí)施方案，同時或依次將SAMe焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽(A)、Pharmacoat 615和任選的Aerosil 200的水溶液噴在流化床成粒機(jī)中的微晶纖維素載體上并在不高于52℃的溫度和獲得所述顆粒所需時間條件下成粒。任選在這種前期階段結(jié)束時使含有Eudragit L或十二烷基硫酸鹽的水溶液分散在顆粒上且然后在理想溫度和時間條件下持續(xù)成粒。最終，一旦成粒步驟完成，則對所述顆粒進(jìn)行空氣冷卻。
通過下列實(shí)施例可以更好地解釋本發(fā)明的這些和其它方面且并不認(rèn)為它們用于限定發(fā)明本身。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例顆粒的制備在下文公開的實(shí)施例中，使用可以被等同材料或設(shè)備替代的材料和設(shè)備流化床干燥機(jī)Hüttlin HKC 50-TJ垂直結(jié)構(gòu)的、帶有頂部噴霧的安裝了蠕動泵的Glatt WST 30。床體積941。
SAMe的水溶性鹽-S-腺苷甲硫氨酸的焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽(m.w.766，8，Pliva)包衣劑-羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat 615，Methocel E4M，MethocelK15M Premium類)成粒用載體微晶纖維素(Avicel PH101，Vivapur12口類)麥芽糖糊精(Cerestar)其它賦形劑-潤滑劑膠態(tài)二氧化硅(Aerosil 200類)
-表面活性劑十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯80-耐胃液包衣材料丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物(Eudragit L類)實(shí)施例1添加潤滑劑的SAMe顆粒的制備(同時噴霧)將10％重量的保持在+4℃下且溫至15℃后使用的SAMe的焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽(250Kg，相當(dāng)于25Kg SAMe的鹽)轉(zhuǎn)入安裝了推進(jìn)式混合器的300升不銹鋼容器中。加入羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat 615)(5Kg)且在適度攪拌25分鐘后，向該溶液中加入二氧化硅(Aerosil200)并再持續(xù)攪拌15分鐘至所述成分完全溶解。
然后在流化床成粒機(jī)Hüttlin HKC-50-TJ中將該溶液在Vivapur12微晶纖維素(15Kg)上噴霧13小時，其中最高出口氣溫為49℃。在成粒結(jié)束時，產(chǎn)物的溫度為48℃。然后將顆粒干燥10分鐘以上并冷卻25分鐘，其中出口氣溫為42℃。
最終顆粒具有如下百分比組成

其中水含量等于2.42％w/w(在IR105℃下干燥15分鐘時失去)且密度為420g/l。
該成粒方法的產(chǎn)率為95.43％(理論值46.00Kg；實(shí)驗(yàn)值43.90Kg)。
實(shí)施例2SAMe顆粒的制備(依次噴霧)將20.7％重量的保持在-15℃下且溫至15℃后使用的SAMe的焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽(75.7Kg，等于15.68Kg SAMe的鹽)在Glatt WST 30流化床成粒機(jī)中噴在微晶纖維素(14.852Kg，PH101，濕度4.25％)上并在出口氣溫等于52℃的最高溫度下成粒8小時40分鐘。產(chǎn)物的最終溫度為44℃。在相同設(shè)備中用Pharmacoat 615(0.632Kg的7％重量水溶液)給制成的顆粒包衣1小時10分鐘且然后用空氣冷卻20分鐘(冷卻后的出口氣溫T為46℃)。
最終顆粒具有如下百分比組成

其中水含量等于2.61％w/w(在IR105℃下干燥15分鐘時失去)且密度為330g/l。
該成粒方法的產(chǎn)率為96.4％(理論值31.16Kg；實(shí)驗(yàn)值30.04Kg)。
實(shí)施例3添加潤滑劑的SAMe顆粒的制備(依次噴霧)在屬于實(shí)施例2變化形式的本實(shí)施例中，將Aerosil 200(0.9Kg)直接與載體PH101(13.5Kg)在制粒前混合。然后將該混合物加入到成粒機(jī)中并進(jìn)行流化床成粒，其中在與實(shí)施例2中所述相同的操作條件下依次加入SAMe的鹽(15Kg SAMe的焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽)和包衣劑(0.6Kg的Pharmacoat 615)。
最終顆粒具有如下百分比組成

存在的3％的Aerosil 200增加了最終顆粒的流動性，從而改善了片劑的特性。
實(shí)施例4用于填充膠囊的SAMe顆粒的制備在本實(shí)施例中將取代微晶纖維素的麥芽糖糊精(12Kg)用作載體且然后我們按照實(shí)施例2中所述的操作條件進(jìn)行，其中以15Kg SAMe的焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽和0.9Kg Pharmacoat 615作為原料。
最終顆粒具有如下百分比組成

存在的麥芽糖糊精改善了顆粒在制備膠囊中的性能。實(shí)際上，該顆粒具有370g/l的堆密度且可以含有較大量的活性藥物。
實(shí)施例5用于壓制的顆粒的制備在按照實(shí)施例1相同的操作條件，通過使SAMe的焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽(20Kg 10％重量的水溶液)、Pharmacoat 615(4Kg)、Aerosil 200(0.8Kg)和Vivapur12(12Kg)的水溶液成粒制備的批量最終顆粒上，按照實(shí)施例1中所述條件噴20分鐘十二烷基硫酸鹽的水溶液(0.6Kg，溶于5升水)。
最終顆粒具有如下百分比組成

如此獲得的顆粒特別適合于制備片劑。
可以按照類似方式、以實(shí)施例2、3和4中制備的最終顆粒作為原料重復(fù)本文所述的步驟。
實(shí)施例6耐胃液顆粒的制備給按照實(shí)施例1、2或4制備的批量最終顆粒包裹耐胃液的包衣材料。
在成粒結(jié)束時，在與已經(jīng)報導(dǎo)的相似的條件下使Eudragit L水溶液分散在所述顆粒上并蒸發(fā)。對最終顆粒計算的Eudragit百分比在1.5-2.5％重量之間改變。
如此獲得的顆粒特別適合于填充膠囊。
對顆粒的穩(wěn)定性測試實(shí)施例7(對比例)通過將按照實(shí)施例1、2、3、4、5和6制備的顆粒與參比粉末混合物(標(biāo)準(zhǔn)品)比較來進(jìn)行測試，其中所述的參比粉末混合物的組成相當(dāng)于含有目前市售的SAMe的藥物產(chǎn)品(由Knoll Pharmaceuticals生產(chǎn)的含有200mg SAMe焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽的片劑SAMYR)。
參比混合物的百分比組成如下

通過將10g所述產(chǎn)物導(dǎo)入聚乙烯雙層袋并通過在一般氣體環(huán)境中密封袋本身來準(zhǔn)備來自實(shí)驗(yàn)1、2、3、4、5、6和來自參比混合物的顆粒樣品。對每一產(chǎn)物制備12份樣品并保持在25℃的平均溫度和等于60％的相對濕度百分比下。每隔2周對樣品進(jìn)行表觀和儀器分析(Karl-Fischer和HPLC)，總計時間為24周，結(jié)果如下SAMe顆粒

參比混合物

僅3-4周后，甚至在某些情況下更短的時間內(nèi)，參比混合物樣品不再具有可比性。實(shí)際上該粉末變成易碎和粘性固體團(tuán)，特征在于出現(xiàn)典型的令人不愉快的甲基硫代腺苷的味道。
從本實(shí)驗(yàn)中顯然可以看出按照本發(fā)明方法制備的顆粒具有明顯高于相當(dāng)于市售SAMe組合物的穩(wěn)定性和不吸濕性的特性。
片劑和膠囊的制備實(shí)施例8片劑的制備向按照實(shí)施例1、2、3和5制備的每一顆粒樣品中加入少量D-甘露糖醇和潤滑劑并用于評價該混合物在直接壓制中的性能。所得混合物的組成如下

制備該混合物并在通常環(huán)境條件中以及22-26℃的溫度和50-75％的相對濕度下壓制。
將帶有凸圓模頭(12.5mm)的Ronchi可選擇機(jī)器通過施加3-4噸壓力用于壓制測試。片劑具有如下參數(shù)

這些片劑不含耐胃液的包衣層，但由于顆粒的特定防護(hù)性能而導(dǎo)致其特性與包衣片相當(dāng)。
實(shí)施例9片劑的制備(對比例)壓制測試在與實(shí)施例8相同的環(huán)境并使用與之相同的機(jī)器的條件下進(jìn)行，將實(shí)施例7中所述的參比粉末混合物用作混合物。
幾分鐘后，參比產(chǎn)物過粘而無法操作且壓片機(jī)停止以避免損壞機(jī)械部件。最終，相當(dāng)于目前市售SAMe組合物的參比混合物因吸濕性過強(qiáng)而難以在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下操作。
實(shí)施例10
膠囊的制備向按照實(shí)施例4和6制備的每一顆粒樣品中加入少量乳糖和潤滑劑并用于評價該混合物在填充Snap-fit類膠囊中的特性。
所得混合物的組成如下

在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境條件中以及22-26℃的溫度和50-75％的相對濕度下制備和使用該混合物。
將緊湊型MG2包膠囊機(jī)用于制備膠囊。如此獲得的膠囊因按照本發(fā)明方法制備的顆粒特性而比通過使用非顆粒SAMe鹽、按照本發(fā)明方法制備的顆粒特性更為穩(wěn)定。
相關(guān)組合物的制備SAMe顆粒因其穩(wěn)定性而可以與其它活性藥物或營養(yǎng)物一起配制用于制備治療、膳食和/或綜合(integrator)產(chǎn)品，正如下面實(shí)施例中所說明的實(shí)施例11用于中老年人的綜合產(chǎn)品500mg片劑SAMe顆粒(滴度50％)200.0mg.
維生素E(50％) 10.0mg.
銀杏干提取物 20.0mg.
乳糖 200.0mg.
微晶纖維素50.0mg.
滑石10.0mg.
硬脂酸鎂10.0mg.
實(shí)施例12用于強(qiáng)化肝功能的綜合產(chǎn)品500mg片劑SAMe顆粒(滴度50％)200.0mg.
維生素B1 0.7mg.
薊干提取物50.0mg.
乳糖 200.0mg.
微晶纖維素50.0mg.
滑石 10.0mg.
硬脂酸鎂 10.0mg.
權(quán)利要求
1.含有S-腺苷甲硫氨酸的水溶性鹽的顆粒的制備方法，其特征在于包括下列步驟a)使至少一種SAMe的水溶性鹽(A)的溶液與包衣劑(B)的溶液同時、依次或交替地分散在流化床成粒載體(C)上；和b)在不超過62℃的溫度下對由此獲得的混合物進(jìn)行流化床成粒。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的流化床成粒在48-52℃的溫度下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中SAMe的水溶性鹽(A)是選自硫酸鹽、甲苯磺酸鹽和1，4-丁二磺酸鹽的單一或混合的SAMe的鹽。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的鹽是SAMe的焦硫酸鹽甲苯磺酸鹽。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的溶液是水溶液。
6.權(quán)利要求1的方法，其中SAMe的水溶性鹽(A)的溶液具有的濃度為10-25％重量、優(yōu)選15-20％重量。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的包衣劑(B)選自甲殼質(zhì)、角叉膠、纖維素和化學(xué)改性的纖維素、樹膠或黃原膠。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的包衣劑(B)是羥丙基甲基纖維素。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述的包衣劑(B)溶液具有的濃度為5-15％重量、優(yōu)選7-10％重量。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述的流化床成粒載體(C)選自淀粉、纖維素和麥芽糖糊精，優(yōu)選所述的載體是微晶纖維素。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述流化床成粒載體(C)的特征在于粒度分析為50-500μ、優(yōu)選100-200μ。
12.權(quán)利要求1的方法，其特征在于還包括使用耐胃液包衣劑進(jìn)行包衣的步驟。
13.權(quán)利要求1-12所述方法獲得的顆粒。
14.權(quán)利要求13的顆粒，包括至多60％重量、優(yōu)選48-55％重量的SAMe的水溶性鹽(A)、5-15％重量的包衣劑(B)和25-45％重量的載體(C)。
15.含有權(quán)利要求13的顆粒的口服藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于生產(chǎn)含有S－腺苷甲硫氨酸的水溶性鹽的非吸濕性穩(wěn)定顆粒的流化床成粒方法。所述的方法包括下列步驟a)使至少一種SAMe(A)的水溶性鹽的溶液與包衣劑(B)的溶液同時、依次或交替地分散在流化床成粒載體(C)上；和b)對該混合物進(jìn)行流化床成粒。本發(fā)明公開了通過所述方法獲得的顆粒和通過所述顆粒得到的口服固體藥物劑型。
文檔編號A61K9/20GK1612727SQ02827046
公開日2005年5月4日 申請日期2002年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月12日
發(fā)明者C·坎塔貝尼, P·馬格里 申請人:化學(xué)保健國際有限公司