專利名稱：通過(guò)微波處理制備非甾體抗炎藥與β－環(huán)糊精包含物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備藥物與環(huán)糊精的包含物的新方法。
根據(jù)本發(fā)明，將粉末狀成分混合，以形成適宜的含水懸浮液或含醇(hydroalcoholic)懸浮液。將懸浮液接受微波處理，所得產(chǎn)品具有適于制備固態(tài)藥物制劑的物理、工藝和生物藥劑學(xué)性質(zhì)，其中所述的產(chǎn)品含有主要是或者全部是無(wú)定形形式的藥物。
具體地，本發(fā)明的方法可生成藥物與環(huán)糊精的包合復(fù)合物，所述的包合復(fù)合物比結(jié)晶狀藥物具有更強(qiáng)的可濕性和更強(qiáng)的溶解平衡，并且在水性介質(zhì)中溶解更快。這意味著更有利的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，并且因此可具有更好的治療效果。
背景技術(shù)：
用作活性成分(藥物)的多種物質(zhì)的特征在于其較低的與水相互作用的能力，具體是較弱的可濕性、較低的溶解度和較慢的溶解速率。當(dāng)藥物不是全身給藥時(shí)，這些性質(zhì)可對(duì)藥物的生物利用度產(chǎn)生不利的影響。實(shí)際上，在口服或直腸給予其胃腸粘膜吸收緩慢且可變的藥物之后，該藥物的血中濃度是上下波動(dòng)的，并且血液峰值被延遲。結(jié)果，藥物的治療效力降低，并且/或者在吸收后表現(xiàn)出顯著的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異。這種行為也可增加有害的副作用，例如當(dāng)有酸性藥物時(shí)因難溶性藥物與粘膜長(zhǎng)期接觸而引起的胃損害。在水中足夠的溶解度也是制備溶液中液態(tài)制劑的先決條件。
鑒于上述問(wèn)題，采用能提高本身難溶于水的藥物的溶解性質(zhì)的方法是非常有益的。
物質(zhì)較低的與水相互作用的能力主要取決于所述物質(zhì)的化學(xué)性質(zhì)，也取決于其理化性質(zhì)如物質(zhì)的結(jié)晶或無(wú)定形結(jié)構(gòu)及其粒徑。
制藥工業(yè)中已經(jīng)報(bào)道了對(duì)難溶藥物的化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行修飾、以提高其溶解性的一些實(shí)例，例如通過(guò)形成鹽(Berge等人.J Pharm Sci1977，66，1-19；Ceppi Monti等人.Arzneimittel Forschung 1992，42，556-559)。
也可使用微粉化方法來(lái)增加藥物的表面積，從而增加與溶劑接觸的表面積。然而，雖然該方法在某些情況下可增加溶解速率，但是它并不是總能增加溶解度。
一種令人感興趣的、能增加難溶活性成分溶解度和溶解速率的方法是，與環(huán)糊精、即由淀粉水解和酶催化環(huán)化得到的環(huán)狀低聚糖形成復(fù)合物。天然環(huán)糊精(α、β和γ)主要分別由六、七和八個(gè)吡喃葡萄糖分子形成，這些分子通過(guò)α-1，4鍵相連形成環(huán)。也已經(jīng)生產(chǎn)了幾百種半合成的衍生物。
迄今為止，為制備這些復(fù)合物所發(fā)明的技術(shù)可用于溶液或固相。
用于制備溶液中復(fù)合物的方法需要制備環(huán)糊精的水溶液，所欲包含的藥物可直接或作為溶液加入其中。將如此制得的懸浮液(或溶液)連續(xù)攪拌至平衡，接著過(guò)濾，蒸發(fā)(例如通過(guò)噴霧干燥，Tokomura等人.Yakuzaigaku 1985，45，1-6)或升華(冷凍干燥，Kurozumi等人.Chem Pharm Bull 1975，23，3062-3068)除去溶劑可得到復(fù)合物。例如，本申請(qǐng)的申請(qǐng)人提交的EP 153998描述了通過(guò)將含吡羅昔康/β-環(huán)糊精的摩爾比為1∶2.5的水溶液冷凍干燥制備得吡羅昔康/β-環(huán)糊精復(fù)合物。
共沉淀是小規(guī)模生產(chǎn)復(fù)合物中最常用的方法。制備熱的環(huán)糊精水溶液，加入適宜量的“客分子”(所欲包含的物質(zhì))，之后將混合物冷卻至室溫。在冷卻期間固態(tài)復(fù)合物沉淀下來(lái)。
“捏和”方法需要將環(huán)糊精與藥物以及少量適宜的溶劑有效混合，所述溶劑可在干燥混合物時(shí)除去。例如SAD提交的專利申請(qǐng)WO95/32737公開(kāi)了制備非甾體抗炎藥與β-環(huán)糊精的絡(luò)合產(chǎn)物的方法，所述方法通過(guò)制備糊劑并將其干燥以制得包合復(fù)合物。
另外，如已經(jīng)提到的，也可不用溶劑而制得復(fù)合物，例如通過(guò)共研磨。制備藥物與環(huán)糊精的物理混合物，并且在控制濕度的條件(RH＝60-75％)下用高能研磨機(jī)研磨，可加熱或不加熱。通?？尚纬蔁o(wú)定形復(fù)合物。
例如同樣是本申請(qǐng)的申請(qǐng)人提交的EP 449167公開(kāi)了制備吡羅昔康∶β-環(huán)糊精復(fù)合物的方法，其中，將兩種粉末形式的成分預(yù)混合，接著在蒸氣中用高能研磨機(jī)共研磨。
雖然這些技術(shù)有很多已經(jīng)被工業(yè)規(guī)模地使用，然而它們通常涉及耗時(shí)的制備方法和大量的溶劑；另外，連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的方法是不可能的。因此，需要有一種工業(yè)規(guī)模的、可更快和更方便地制備環(huán)糊精的方法。

發(fā)明內(nèi)容
對(duì)所引用文獻(xiàn)中描述的方法進(jìn)行分析表明，通過(guò)與環(huán)糊精絡(luò)合對(duì)難溶活性成分的理化性質(zhì)進(jìn)行修飾，可在所述成分的生物藥劑學(xué)行為方面產(chǎn)生較好的結(jié)果。具體地，溶解速率比純藥物增加可提高產(chǎn)品的生物利用度，從而可產(chǎn)生較好的治療效果。
同樣也需要有一種工業(yè)規(guī)模的、可更快和更方便地制備環(huán)糊精復(fù)合物的方法。
微波為與無(wú)線電波相似的電磁波，其頻率為300MHz至300GHz。
用于工業(yè)、科學(xué)和國(guó)家目的的操作頻率為915和2450MHz。例如，頻率最大值用于進(jìn)行真空下干燥過(guò)程(Waldrom等人.PharmEng 1988，8，9-13)。
當(dāng)將物質(zhì)置于有無(wú)線電波或微波存在的電場(chǎng)中時(shí)，其由于個(gè)體分子的極化作用而被均勻加熱。
電介加熱法所基于的原則是能量被永久感應(yīng)性偶極子吸收。作為該吸收的結(jié)果，分子開(kāi)始振動(dòng)，并且它們的摩擦產(chǎn)生熱(Vromans等人.Eur J Pharm Biopharm 1994，40，333-336)。
不是所有分子都具有適于該能量吸收的結(jié)構(gòu)。通常，具有高介電常數(shù)的極性物質(zhì)可吸收比非極性材料更多的能量。然而，產(chǎn)生振動(dòng)的強(qiáng)度也部分取決于分子的結(jié)構(gòu)(形狀和大小)、材料粘度、溫度和分子間鍵。
微波在各工業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用由于其可能節(jié)省能量、保護(hù)環(huán)境和節(jié)約成本而具有日益增長(zhǎng)的吸引人的優(yōu)點(diǎn)。更合理得使用能源意味著較低的成本和較高的生產(chǎn)效率。
食品領(lǐng)域的工業(yè)方法在1960年首次使用該能源來(lái)干燥薯片。在連續(xù)生產(chǎn)中使用微波可提高生產(chǎn)率，并可減少生產(chǎn)次數(shù)、生產(chǎn)所需的空間以及能量成本。
至1986年，超過(guò)130個(gè)食品制造廠家在它們的生產(chǎn)過(guò)程中使用微波(用于干燥面團(tuán)、消毒酸乳酪等)。
稍后微波才被引入籠統(tǒng)稱之為化學(xué)工業(yè)、具體是制藥工業(yè)中，但是其應(yīng)用迅速增廣；它們包括在萃取、蒸發(fā)、蛋白質(zhì)水解、確定含水量百分?jǐn)?shù)、熱分解、聚合、催化和組合化學(xué)領(lǐng)域的一些有益應(yīng)用，其在操作速度、自動(dòng)取樣的可能性、分析體系的分界面等方面具有很大的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明涉及一種通過(guò)對(duì)混合物進(jìn)行微波處理、制備具有有利的生物藥劑學(xué)和工藝學(xué)性質(zhì)的包合復(fù)合物的方法，其中所述的混合物為含藥物和天然或半合成環(huán)糊精的含水懸浮液或含醇懸浮液中的混合物。
本發(fā)明的方法，如主權(quán)利要求和從屬權(quán)利要求中所定義的，可產(chǎn)生主要或全部是溶解形式的、具有較好溶出動(dòng)力學(xué)的包合復(fù)合物，其化學(xué)純度保持不變。包合復(fù)合物的形成可通過(guò)熱分析中活性成分熔融峰的消失來(lái)確定(Frmming & Szejtli，cyclodextrins in Pharmacy，Kluwer Academic Publishers，1994)。優(yōu)選使用初始含水量高于4％的環(huán)糊精，因?yàn)槌跏己康陀?％重量使得藥物難以完全絡(luò)合。輻射照射的時(shí)間和最大功率可根據(jù)下文中具體給出的內(nèi)容進(jìn)行調(diào)節(jié)，以促進(jìn)包合復(fù)合物的形成和確保不會(huì)影響各成分的化學(xué)(和物理)穩(wěn)定性。由于環(huán)糊精為糖類，它們易于出現(xiàn)熱降解過(guò)程(焦糖化)，并且在某些情況下可加速其中所含的活性成分的降解速率(Backensfeld等人.IntJ Pharm 1991，74，85-93；Glass等人.第8次國(guó)際環(huán)糊精專題討論會(huì)的會(huì)議記錄，1996，Kluwer Academic Publishers，第287-290頁(yè))。
Nissan Chemical申請(qǐng)的WO 97/06781涉及當(dāng)存在能穩(wěn)定無(wú)定形狀態(tài)的試劑如聚合物和環(huán)糊精時(shí)，可用于制備藥物的固態(tài)分散體的高頻機(jī)械/化學(xué)加熱方法(例如微波爐)，其中所述藥物難溶于水或以較低的溶出動(dòng)力學(xué)為特征，。如此制得的產(chǎn)品的特征在于其具有較快的穿透粘膜吸收的速率，這使得提高藥物的生物利用度成為可能。已經(jīng)報(bào)道了用500或700W微波進(jìn)行處理得到固態(tài)分散體的一些實(shí)例，但是它們均沒(méi)有使用環(huán)糊精。
Kerc J等人(Drug Dev Ind Pharm 1998，24，359-363)描述了難溶性藥物非洛地平在水溶性載體如多孔性(無(wú)定形)SiO2或NaCl(結(jié)晶)中的固態(tài)分散體的制備，所述制備通過(guò)混合和在不同時(shí)間于真空干燥器(于100℃和0.01×105Pa)中或在最大功率(500W)的微波爐中加熱進(jìn)行。
Bettinetti等人，World Meet.Pharm，Biopharm Pharm Technol591-2，1995，描述了將微波(能量＝＜500W)用于α-環(huán)糊精，但該應(yīng)用僅用于消除殘余物和/或結(jié)晶水。
如所能觀察到的，這些對(duì)比文件均沒(méi)有描述包合復(fù)合物，而且它們也很少提及輔助絡(luò)合和防止上述降解過(guò)程的具體操作條件。
本發(fā)明另一方面涉及含通過(guò)所請(qǐng)求保護(hù)的方法得到的藥物與環(huán)糊精包合復(fù)合物和制藥工業(yè)中常用的添加劑和/或賦形劑的藥物組合物。
發(fā)明詳述在下述詳細(xì)說(shuō)明中將描述本發(fā)明的方法、所得產(chǎn)品以及相應(yīng)的藥物組合物的性質(zhì)。
所述方法基于在可控制的真空條件下、由微波輻射的熱效應(yīng)引起的快速干燥。
在第一階段，將細(xì)粉末形式的藥物與環(huán)糊精以及少量水或醇類(優(yōu)選乙醇)、酸(優(yōu)選HCl)或堿(優(yōu)選銨)的含水溶液用渦旋混合器如Ultraturrax混合。
對(duì)于“少量”水或溶液，我們指占藥物與環(huán)糊精混合物的重量百分?jǐn)?shù)為20％至80％，優(yōu)選40％至60％。
在第二階段，將所得混合物在微波爐中處理。在第三階段，將所得產(chǎn)品在真空中于室溫或略微加熱下干燥。
對(duì)于每種藥物/環(huán)糊精混合物，照射輻射的最長(zhǎng)時(shí)間和可給予的最大功率必須根據(jù)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定。通常該處理采用輻射功率為100至800W、優(yōu)選400至600W、甚至更優(yōu)選為450W的輻射進(jìn)行。處理可進(jìn)行1至60分鐘，優(yōu)選2至10分鐘。干燥在低于50℃時(shí)進(jìn)行2至60分鐘，優(yōu)選5至30分鐘。
優(yōu)選的活性成分為難溶于水或者以較慢的溶出動(dòng)力學(xué)為特征的藥物?？赏ㄟ^(guò)形成包合復(fù)合物來(lái)增加生物利用度的難溶性藥物的實(shí)例為非甾體抗炎藥如吡羅昔康、布洛芬、酮洛芬、鈣拮抗劑如硝苯地平和尼卡地平、抗驚厥劑如卡馬西平和苯妥英、以及口服降血糖藥如甲苯磺丁脲和格列本脲。
可使用任何天然環(huán)糊精、如α-、β-或γ-環(huán)糊精，優(yōu)選β-環(huán)糊精或半合成環(huán)糊精如羥丙基-β-環(huán)糊精。優(yōu)選環(huán)糊精的初始含水量應(yīng)當(dāng)為4％重量以上。
藥物與環(huán)糊精的摩爾比為10∶1至1∶100，優(yōu)選5∶1至1∶50，更優(yōu)選為1∶1至1∶5。
通過(guò)本發(fā)明的方法所得的包合復(fù)合物可采用制藥領(lǐng)域常用的添加劑和賦形劑制成固態(tài)或液態(tài)制劑，優(yōu)選為片劑。
本發(fā)明通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)一步解釋。
實(shí)施例1-吡羅昔康∶β-環(huán)糊精包合復(fù)合物物理混合物的制備精確稱取約10g的吡羅昔康(PRX)和92g的β-環(huán)糊精(βCD)，其摩爾比為1∶2.5。
將兩種粉末合并并完全混合，以確保顆粒均勻分布。
加入水(約70ml)和28％氨水(1.5ml)后，將物理混合物用Ultraturrax渦旋混合器于9500轉(zhuǎn)/分混合5分鐘。
微波處理從所得膏狀糊中每種取出每份約25克的樣品三分。將樣品放置于結(jié)晶器中，用玻璃纖維板覆蓋以防止其灑在加熱爐中，根據(jù)下述操作方案進(jìn)行微波處理表1.與三份PRX-βCD-H2O-NH3混合物樣品的微波處理有關(guān)的參數(shù)

第二階段，也已知為“干燥期”，其真空壓值為190mbar，沒(méi)有微波輻射。這些條件以及殘余的熱量可使樣品中殘余的水迅速除去。
將微波處理后的樣品稱重，其重量損失平均為約40％。
對(duì)微波處理的樣品進(jìn)行熱力學(xué)分析追蹤，表明吡羅昔康熔融峰在約200℃時(shí)消失。
從結(jié)晶器中回收的固體另外在研缽中研磨，以檢測(cè)復(fù)合物對(duì)機(jī)械應(yīng)力的穩(wěn)定性。該示蹤表明所得復(fù)合物在研磨前沒(méi)有差別。
對(duì)吡羅昔康在所得固相中的溶出速率的測(cè)定所研究樣品的溶出速率通過(guò)USP 25，NF 20，2002中的分散量法來(lái)確定。將每份測(cè)試樣品轉(zhuǎn)入含1升蒸餾水的容器中。
測(cè)試在保持溶出槽溫度為37℃、漿轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分時(shí)進(jìn)行。
每2分鐘通過(guò)分光光度法測(cè)定溶液中藥物的濃度。
對(duì)含等量PRX(約20mg)的樣品進(jìn)行分析1.PRX樣品(約20mg)，標(biāo)記為PRX；2.PRX-βCD摩爾比為1∶2.5的物理混合物樣品(約200mg)，標(biāo)記為M.F.；3.微波處理后所得的混合物樣品(約200mg)，標(biāo)記為PROD。
每個(gè)樣品重復(fù)分析三次。
溶出量以及與樣品中PRX初始劑量相比的相應(yīng)百分?jǐn)?shù)在表2中給<p>表6

表7

表8

將兩種粉末完全混合以確保均勻分散。
加入水(～8ml)后，將物理混合物用Ultraturrax渦旋混合器于8000轉(zhuǎn)/分混合3分鐘。
微波處理取每份約5克的樣品三份，將樣品置于結(jié)晶器中并用微波處理。由于所欲干燥的物質(zhì)的量與照射微波的時(shí)間直接成正比，因此當(dāng)減少每份樣品中物質(zhì)的量時(shí)，也可減少加熱時(shí)間。
下述方法在表3中概括給出。
表3.與三份Keto-βCD-H2O-NH3混合物樣品的微波處理有關(guān)的參數(shù)

將微波處理后的樣品稱重，其重量損失平均為約44％。
對(duì)干燥樣品進(jìn)行量熱分析表明，酮洛芬的熔融峰在約96℃時(shí)消失。
實(shí)施例3-酮洛芬∶羥丙基-β-環(huán)糊精包合復(fù)合物物理混合物的制備精確稱取約2g的酮洛芬(keto)和10.5g環(huán)糊精，其摩爾比為1∶1。
將兩種粉末混合直到均勻分散；在分散體中加入水(～5.5ml)，接著將所得混合物用Ultraturrax渦旋混合器于8000轉(zhuǎn)/分混合3分鐘。
微波處理從所得混合物中取三份樣品，每份約4克，將樣品用此處描述的方法進(jìn)行微波處理。
表4.與三份酮洛芬/羥丙基-β環(huán)糊精-混合物樣品的微波處理有關(guān)為參數(shù)

經(jīng)過(guò)該操作后，樣品重量損失平均為約30％。并且活性成分的熔融峰再次消失。
實(shí)施例4-布洛芬∶β-環(huán)糊精包合復(fù)合物物理混合物的制備精確稱取約2g的布洛芬(Ibu)和19.1g的β-環(huán)糊精，其相應(yīng)的摩爾比為2∶3。
將粉末混合；接著在該物理混合物中加入約13ml的水，之后用Ultraturrax渦旋混合器于9500轉(zhuǎn)/分混合4分鐘。
微波處理取每份約6克的樣品三份，置于結(jié)晶器中，用板覆蓋，并且接受微波處理。
表5.與三份Ibu-βCD-H2O混合物樣品的微波處理有關(guān)的參數(shù)

該操作結(jié)束后樣品重量損失平均為35％。
熱分析結(jié)果表明活性成分的熔融峰在約76℃時(shí)消失。
實(shí)施例5-卡馬西平∶β-環(huán)糊精包合復(fù)合物物理混合物的制備精確稱取約2g的卡馬西平(CBZ)和11.3g的β-環(huán)糊精，其摩爾比為1∶1。
在所得物理混合物中加入約10ml的水，之后用Ultraturrax渦旋混合器于9500轉(zhuǎn)/分混合2分鐘。
微波處理將所得混和物的每份約5克的樣品三份置于結(jié)晶器中，接受如表6中描述的微波處理。
表6.與三份CBZ-βCD-H2O混合物樣品的微波處理有關(guān)的參數(shù)

該操作結(jié)束后樣品重量損失平均為47％。
熱分析結(jié)果表明，卡馬西平的兩種多晶型形式的兩個(gè)熔融峰均顯著下降，雖然仍然存在痕跡量的結(jié)晶活性成分。
權(quán)利要求
1.制備藥物與環(huán)糊精的包合復(fù)合物的方法，其特征在于a)將細(xì)粉末形式的藥物與環(huán)糊精在少量水或醇、酸或堿的含水溶液存在下混合；b)將所得混合物在微波爐中處理；c)所得產(chǎn)品在真空中于室溫或加熱溫度低于50℃下干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于微波爐處理在輻射功率為100至800W時(shí)進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于微波爐處理在輻射功率為400至600W下進(jìn)行1至60分鐘。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于微波爐處理在輻射功率為450W下進(jìn)行2至10分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的方法，其特征在于所述藥物選自非甾體抗炎藥如吡羅昔康和布洛芬。
6.根據(jù)前面權(quán)利要求中所述的方法，其特征在于藥物與環(huán)糊精的摩爾比為10∶1至1∶100，優(yōu)選為1∶1至1∶5。
7.含有通過(guò)權(quán)利要求1至4中所述的方法制得的包合復(fù)合物作為活性成分的藥物組合物。
全文摘要
一種制備藥物(吡羅昔康或布洛芬)與環(huán)糊精的包合復(fù)合物的方法，其特征在于a)將細(xì)粉末形式的藥物與環(huán)糊精在少量水或含水醇溶液、氨溶液或酸溶液的存在下混合；b)將所得混合物在微波爐中處理；c)將所得產(chǎn)品在真空中于室溫或加熱時(shí)干燥。
文檔編號(hào)A61K47/48GK1638806SQ02826879
公開(kāi)日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者F·喬爾丹諾, R·貝蒂尼 申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司