專利名稱：：作為黑素皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)劑的新的1，2，4－噻二唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供新的1，2，4-噻二唑衍生物，該類衍生物用于治療由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病。更具體地講，本發(fā)明的化合物用于治療代謝性疾病、CNS病和皮膚病，例如肥胖癥、口服葡萄糖耐受性受損、血糖水平升高、II型糖尿病、X綜合征、糖尿病性視網(wǎng)膜病、急性神經(jīng)變性性疾病、慢性神經(jīng)變性性疾病、神經(jīng)叢病、男性勃起功能障礙、干眼病、痤瘡、皮膚干燥、皮膚老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢過(guò)量、瞼板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、頭皮脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎(hiradenitissuppurativa)、眼部紅斑痤瘡和汗腺炎。
背景技術(shù)：
：黑素皮質(zhì)素是由阿片促黑激素皮質(zhì)素原(POMC)產(chǎn)生的神經(jīng)肽，它最廣泛地表達(dá)于下丘腦弓狀核、垂體葉和腦干的孤束核中[Gantz，I.等，MolecularCloning，Expression，andGeneLocalizationofaFourthMelanocortinReceptor，J.Biolog.Chem.，1993，268，15174-15179.]這類肽包括ACTH0、α-MSH、β-MSH、γ1-3-MSH和合成類似物NDP-αMSH(Wikberg，JES，Melanocortinreceptorsnewopportunitiesindrugdiscovery，Exp.Opin.Ther.Patents，2000，11(1)，61-76)。這些肽與五種類型的黑素皮質(zhì)素受體(MC1-MC5)相結(jié)合，這些受體是全都正調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶的G-蛋白偶合受體。MC4和MC5受體廣泛分布于大腦和脊髓中，而MC3受體主要存在于下丘腦中。所述MC4受體被αMSH選擇性地激活，并且可在Neuro2A細(xì)胞中誘發(fā)軸突分枝。(AdanR.A.H.等.，MolecularBrianResearch，1996，36，第37-44頁(yè)；Mountjoy，K.G.，Mortud，M.T.，Low，M.J.，Simerly，R.B.和Cone，R.D.，Mol.Endocrinol.，1994，8，第1298-1308頁(yè))。ACHT是比αMSH效果更差的MC4受體的激活劑(Adan，R.A.H.等，Cone，R.D.，Burbach，J.P.H.和Gispen，W.H.，mol.Pharmacol.，1994，46，第1182-1190頁(yè))。MC5受體按如下強(qiáng)度順序被激活NDP≈α-MSH＞ACHT(1-24)≥αMSHACHT(1-39)＝βMSH＞＞γMSH(TheMelanocortinReceptors，Cone，R.D.，Editor，HumanPressInc.，Totowa，N.J.，2000，Chen，W.，第449-472頁(yè))。在所有動(dòng)物中，對(duì)大鼠坐骨神經(jīng)擠壓模型的研究已經(jīng)表明，α-MSH能增加軸突分枝，且就所述ACTH衍生的肽的最大效果而言，它顯著地促進(jìn)神經(jīng)未梢分支、增大終板面積和周長(zhǎng)。[Bijlsma，W.A.等，TheEnhancedRecoveryofSensorimotorFunctioninRatsisRelatedtotheMelantropicMoietyofACTH/MSHNeuropeptides，Eur.J.Pharmacol，1983，92，231-236；VanderNeut.R.，等，StimulationbyMelanocortinsofNeuriteOutgrowthfromSpinalandSensoryNeuronsInVitro，Peptides，1992，13，1109-1115；VanDerZee，C.E.E.M.，等，α-MSH和Org2766inPeripheralNerveRegeneration；DifferentRouteofDelivery(外周神經(jīng)再生中的α-MSH和Org2766；傳遞的不同途徑)，Eur.J.Pharmacol.，1988，147，351-357；Strand，F(xiàn).L.，等，MelanocortinsasFactorsinSomaticNeuromuscularGrowthandRegrowth，Pharmac.Ther.，1994，62，1-27]。此外，通過(guò)應(yīng)用α-MSH和其它黑素皮質(zhì)素可縮短神經(jīng)損傷后運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[Strand，F(xiàn).L.，等，同上]。通過(guò)基因靶向使小鼠MC4受體失活而使小鼠變得肥胖，這表明所述MC4受體涉及到食物攝取。[Huszar，D.，等，TargetedDisruptionoftheMelanocortin-4ReceptorResultsinMice，Cell，1997，88，131-141]各種MC4肽激動(dòng)劑抑制刺小鼠(agoutimice)的食物攝取行為的報(bào)告證實(shí)了這一點(diǎn)。[Fan，W.等，RoleofMelanocortinggenicNeuronsinFeedingandtheAgoutiObesitySyndrome，Nature，1997，385，165-168]。α-MSH誘發(fā)大鼠的梳理行為，但其意義不明確并且它可能不通過(guò)MC4受體的調(diào)節(jié)[Adan，R.A.H.等。DifferentialEffectsofMelanocortinPeptidesonNeuralMelanocortinReceptors，MolecularPharmacology，1994，46，1182-1190]?，F(xiàn)也清楚黑素皮質(zhì)素α-MSH和ACTH分別具有刺激色素沉著和腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌的能力。黑素皮質(zhì)素(尤其是αMSH)調(diào)節(jié)皮脂腺活性(一種具有全泌性分泌類型的外泌性腺體)的作用最初見(jiàn)于大鼠中。更具體地講，所述研究表明，垂體的中葉(它產(chǎn)生POMC肽)的去除導(dǎo)致皮脂生成量減少，但用αMSH進(jìn)行替代療法后能完全恢復(fù)至正常水平(Thody，A.J.和Shuster，Nature，237，346-347，1972)。在全部垂體切除術(shù)后的大鼠的研究中，用αMSH治療導(dǎo)致皮脂生成量增加，盡管只在用αMSH和睪酮聯(lián)合治療后才能達(dá)到皮脂生成的完全恢復(fù)(Thody，A.J.，Shuster，S.，J.Endocr.64，503-510，1975；Ebling，F(xiàn).J.，Ebling，E.，Randall，V和Skinner，J.，J.Endocr.66，407-412，1975)。對(duì)去除MC5受體的剔除小鼠的觀察發(fā)現(xiàn)，由于皮脂生成的減少，其在厭水性和熱調(diào)節(jié)試驗(yàn)上表現(xiàn)出嚴(yán)重的缺陷(Chen，W.Kelly，M.A.，Opitz-Araya，X.，Thomas，R.E.，Low，M.J.和Cone，R.，Cell，91，788-798，1997)。已知MC5受體表達(dá)于人體皮脂腺中，并可能與人體皮脂合成的調(diào)節(jié)有關(guān)。人MC5-R已被克隆和鑒定(Chhajlani，V.，Muceniece，R.，Wikberg，JES.，Biochem.Biophys.Res.Commun.195，866-873，1993)。而且，MC5-RmRNA在人體皮脂腺的存在已通過(guò)RT-PCR證明，并且通過(guò)免疫組織化學(xué)和蛋白印跡分析已檢測(cè)出所述蛋白(Thiboutot，D.，Sivarajah，Gililand，K.，Cong，Z.和Clawson，G.，J.Ivest.Dermatol.115(4)，614-619，2000)。人體皮脂的組成不同于其它哺乳動(dòng)物。人體皮脂中主要的脂類是甘油三酯、蠟酯和角鯊烯(Greene，R.S.，Downing，D.T.，Poci，P.E.，Strauss，J.S.，JID54，240-247，1970)。例如，除水獺和海貍外，許多哺乳動(dòng)物中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)角鯊烯。人體皮脂的主要成份甘油三酯極少出現(xiàn)在其它動(dòng)物種類中，且在許多動(dòng)物(例如猩猩)中完全不存在(Thody，A.J.，Shuster，S.，Physiolog.Rev.69，383-415，1989)。而且，黑素皮質(zhì)素對(duì)細(xì)胞的作用根據(jù)種類不同而不同。例如，αMSH(EC50＝3.7nM)和ACTH(EC50＝16.4nM)都是兔子脂肪細(xì)胞的有效脂解劑，而在大鼠中只有ACTH(EC50＝1.34nM)具有有效的脂解活性(Ramachadran，J.，Lee，V.，428，339-346，1987；Richter，W.O.，Schwandt，P.，Neuropeptides9，59-74，1987)。盡管對(duì)嚙齒類動(dòng)物和兔子有脂解活性，但ACTH對(duì)分離出的人體和非人類靈長(zhǎng)目動(dòng)物的脂肪細(xì)胞的脂解卻效果甚微，即使?jié)舛雀哌_(dá)1μM也是如此(Ng，T.B.ComparativeBiochem.97，441-446，1990)。因此，確定黑素皮質(zhì)素及其受體在動(dòng)物皮脂模型系統(tǒng)中的作用并非必然地預(yù)見(jiàn)到其對(duì)人體皮脂調(diào)節(jié)的作用。最近，Basu等在WIPO公布號(hào)WO99/55679中公開(kāi)了異喹啉衍生物(小分子非肽化合物)，它們對(duì)MC1和MCA受體表現(xiàn)出低微摩爾的親和力，能減少由花生四烯酸誘發(fā)的皮炎并能減少體重和食物攝取。Nargund等在WIPO公布號(hào)WO99/64002中公開(kāi)了作為黑素皮質(zhì)素激動(dòng)劑的螺哌啶衍生物，它們可用于治療諸如肥胖癥、糖尿病和性功能障礙的疾病和病癥。因此，目前存在一種對(duì)黑素皮質(zhì)素受體，更具體地講，對(duì)黑素皮質(zhì)素-3、黑素皮質(zhì)素-4和/或黑素皮質(zhì)素-5受體的小分子調(diào)節(jié)劑的需求。發(fā)明概要本發(fā)明涉及通式(II)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；(R1不是未取代的芳基或未取代的芳烷基)；其中所述雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基或芳烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R2選自雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；(R2不是未取代的芳基或未取代的芳烷基)；其中所述雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基或芳烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R4選自芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；前提是當(dāng)R1為被一個(gè)鹵素取代的芳基和R4為被一個(gè)鹵素取代的芳基時(shí)，則R2不為嗎啉基。本發(fā)明還涉及通式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；(R1不是未取代的芳基或未取代的芳烷基)；其中所述雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基或芳烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R2選自芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、取代的芳基和取代的芳烷基；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R4選自雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；(R4不是未取代芳基或未取代芳烷基)；其中所述雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基或芳烷基被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；前提是當(dāng)R1為被一個(gè)鹵素取代的芳基和R4為被一個(gè)鹵素取代的芳基時(shí)，則R2不為嗎啉基；另外的前提是，當(dāng)R1為甲基苯基和R4為甲氧基苯基時(shí)，則R2選自芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基和取代的芳基；其中所述芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。本發(fā)明還涉及治療由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病的方法，它包括用治療有效量的式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽向有需要的患者給藥其中R1選自烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R2選自烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R4選自氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。本發(fā)明的示例為一種藥用組合物，它包括藥學(xué)上可接受的載體和任何上述化合物。本發(fā)明的一個(gè)示例為一種藥用組合物，它通過(guò)使上述任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合制備。本發(fā)明的示例為一種制備藥用組合物的方法，它包括使上述任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。本發(fā)明的示例性說(shuō)明為在有此需要的患者中治療由黑素皮質(zhì)素受體誘發(fā)的疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的上述任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是本發(fā)明所述的任何化合物在治療選自代謝性疾病、CNS病和皮膚病的疾病中的用途。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是在有此需要的患者中治療選自以下疾病的方法肥胖癥、口服葡萄糖耐受性受損、血糖水平升高、II型糖尿病、X綜合征、糖尿病性視網(wǎng)膜病、脊髓損傷、神經(jīng)損傷、急性神經(jīng)變性性疾病、慢性神經(jīng)變性性疾病、神經(jīng)叢病、男性勃起功能障礙、干眼病、痤瘡、皮膚干燥、皮膚老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢過(guò)量、瞼板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、頭皮脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎、眼部紅斑痤瘡和汗腺炎，該方法包括給予所述患者治療有效量的上述任何化合物或藥用組合物。本發(fā)明的另一實(shí)例是本文所述的任何化合物在制備用于在有此需要的患者中治療下述病癥的藥物中的用途(a)肥胖癥，(b)口服葡萄糖耐受性受損，(c)血糖水平升高，(d)II型糖尿病，(e)X綜合征，(f)糖尿病性視網(wǎng)膜病，(g)急性神經(jīng)變性性疾病，(h)慢性神經(jīng)變性性疾病，(I)神經(jīng)叢病，(j)男性勃起功能障礙，(k)干眼病，(l)痤瘡，(m)皮膚干燥，(n)皮膚老化，(o)脂溢性皮炎，(p)酒渣鼻，(q)耳垢過(guò)量，(r)瞼板腺炎，(s)假毛囊炎，(t)酵母菌感染，(u)頭皮脂溢性皮炎，(v)化膿性汗腺炎，(w)眼部紅斑痤瘡或(x)汗腺炎。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于治療由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病的新的取代的1，2，4-噻二唑衍生物。更具體地講，本發(fā)明涉及用作黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑或拮抗劑的式(II)化合物其中R1、R2和R4如本文所定義。本發(fā)明還涉及一種治療疾病的方法，該疾病由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)，優(yōu)選該疾病對(duì)黑素皮質(zhì)素受體的激動(dòng)作用或拮抗作用的治療敏感。所述黑素皮質(zhì)素受體優(yōu)選選自黑素皮質(zhì)素-3、黑素皮質(zhì)素-4和黑素皮質(zhì)素-5受體，所述黑素皮質(zhì)素受體更優(yōu)選為黑素皮質(zhì)素-4或黑素皮質(zhì)素-5。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R1選自芳基、芳烷基和雜芳基；其中所述芳基、芳烷基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。優(yōu)選地，R1選自芳基；其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代。更優(yōu)選地，R1選自苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。最優(yōu)選R1為2-甲氧基苯基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R1選自取代芳基和取代芳烷基，其中所述芳基或芳烷基被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。優(yōu)選地，R1選自取代芳基；其中所述芳基被選自鹵素、烷基或烷氧基的取代基取代。最優(yōu)選R1為2-甲氧基苯基。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，R1選自取代芳基和取代芳烷基；其中所述芳基或芳烷基被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自芳基、芳烷基和雜芳基，其中所述芳基、芳烷基或雜芳基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。優(yōu)選地，R2選自芳基；其中所述芳基任選地被一或多個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烷氧基的取代基取代。更優(yōu)選地，R2選自苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。最優(yōu)選地，R2選自苯基和2-甲氧基苯基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R2選自取代芳基和取代芳烷基；其中所述芳基或芳烷基被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。優(yōu)選地，R2選自取代芳基；其中所述芳基被選自烷基或烷氧基的取代基取代。更優(yōu)選地，R2為2-甲氧基苯基。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，R2選自芳基和芳烷基；其中所述芳基或芳烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自芳基、芳烷基和雜芳基；其中所述芳基、芳烷基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。優(yōu)選地，R4選自芳基、芳烷基和雜芳基；其中所述芳基或芳烷基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代。更優(yōu)選地，R4選自苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、4-溴代苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、芐基、2-氯代芐基、4-氯代芐基、2-甲基芐基、4-甲基芐基、2-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2，6-二氟代苯基、3，5-二氟代苯基、2-氯-6-甲基苯基和3-吡啶基(pridyl)。最優(yōu)選地，R4選自苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R4選自芳基、芳烷基或雜芳基；其中所述芳基、芳烷基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。優(yōu)選地，R4選自芳基和取代芳基；其中所述在芳基上的取代基是1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基或烷氧基的基團(tuán)。更優(yōu)選地，R4選自苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二氟代苯基、2-氯代-6-甲基苯基和3，5-二氟代苯基。在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，R4選自取代芳基和取代芳烷基；其中所述芳基或芳烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病”包括，但不限于，肥胖癥、口服葡萄糖耐受性受損、血糖水平升高、II型糖尿病、X綜合征、糖尿病性視網(wǎng)膜病、急性神經(jīng)變性性疾病、慢性神經(jīng)變性性疾病、神經(jīng)叢病、男性勃起功能障礙、干眼病、痤瘡、皮膚干燥、皮膚老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢過(guò)量、瞼板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、頭皮脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎、眼部紅斑痤瘡和汗腺炎。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“代謝性疾病”包括，但不限于，肥胖癥、口服葡萄糖耐受性受損、血糖水平升高、II型糖尿病和X綜合征。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“CNS病”包括，但不限于，糖尿病性視網(wǎng)膜病、急性神經(jīng)變性性疾病、慢性神經(jīng)變性性疾病和神經(jīng)叢病。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“皮膚病”包括，但不限于，干眼病、痤瘡、皮膚干燥、皮膚老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢過(guò)量、瞼板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、頭皮脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎、眼部紅斑痤瘡和汗腺炎。本文所述的急性神經(jīng)變性性疾病包括與神經(jīng)細(xì)胞死亡或受損相關(guān)的各種急性神經(jīng)變性性疾病，包括腦血管供血不足、病灶或擴(kuò)散性腦創(chuàng)傷、擴(kuò)散性腦損傷和脊髓損傷，即，包括血栓閉塞和血栓形成閉塞的腦缺血或腦梗死、急性缺血后再灌注、圍產(chǎn)期缺氧缺血性損傷、心臟停搏以及各種類型的顱內(nèi)出血(包括，但不限于，硬膜外出血、硬膜下出血、蛛網(wǎng)膜下出血和腦內(nèi)出血)、顱內(nèi)和脊柱內(nèi)損害(包括，但不限于，挫傷、穿透、剪切、壓迫和裂傷)和嬰兒頭部振搖綜合征。本文所述的包括在本發(fā)明的方法內(nèi)的慢性神經(jīng)變性性疾病包括早老性癡呆癥、皮克病、彌散性盧伊體病、進(jìn)行性核上麻痹(斯-理綜合征)、特發(fā)性進(jìn)行性自主神經(jīng)功能不全(夏-德綜合征)、與神經(jīng)變性性疾病相關(guān)的慢性癲癇病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，包括肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、變性性共濟(jì)失調(diào)、皮質(zhì)基底變性、Guam的ALS-帕金森氏-癡呆復(fù)合癥、亞急性硬化性全腦炎、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、synucleinopathies(包括多系統(tǒng)性萎縮)、原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)、紋狀體黑質(zhì)變性、馬-約病/3型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)和橄欖體橋腦小腦變性、吉勒德拉圖雷氏綜合征、延髓和假性麻痹、脊髓和脊髓延髓性肌萎縮(Kennedy’s病)、原發(fā)性側(cè)束硬化、家族性痙攣截癱、韋-霍脊肌萎縮、庫(kù)-韋綜合征、泰薩病、桑德霍夫病、家族性痙攣病、遺傳性少年型肌萎縮、痙攣性輕截癱、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病、家族性自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙(賴-戴綜合征)和瘋牛病(priondiseases)(包括但不限于，克-雅綜合征、格-施-沙病、庫(kù)魯病和致命家族性失眠癥)。本文所述的神經(jīng)叢病包括叢麻痹、多病灶神經(jīng)病、感覺(jué)神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、感覺(jué)-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、感染性神經(jīng)病、植物神經(jīng)病、感覺(jué)-植物神經(jīng)病、脫髓鞘神經(jīng)病(包括但不限于吉-巴綜合征和慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病)、其它炎癥性和免疫性神經(jīng)病、藥物誘發(fā)的神經(jīng)病、藥理學(xué)治療誘發(fā)的神經(jīng)病、毒素誘發(fā)的神經(jīng)病、創(chuàng)傷性神經(jīng)病(包括但不限于壓迫性、粉碎性、撕裂性和節(jié)段性神經(jīng)病)、代謝性神經(jīng)病、內(nèi)分泌性和腫瘤相關(guān)性神經(jīng)病變以及其它神經(jīng)病，例如沙-馬-圖病(1a、1b、2、4a、1-X聯(lián)合型)、費(fèi)里德賴希共濟(jì)失調(diào)、異染色性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、雷夫敘姆病、腎上腺脊髓神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)管擴(kuò)張癥、進(jìn)行性肥大性神經(jīng)病(A和B型)、蘭-伊綜合征和顱神經(jīng)病。除非另有說(shuō)明，本文所述的術(shù)語(yǔ)“鹵素”應(yīng)包括碘、溴、氯和氟。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”無(wú)論單獨(dú)使用還是用作取代基的一部分，其包括含有1-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有說(shuō)明，“低級(jí)”與烷基合用時(shí)表示1-4個(gè)碳原子的碳鏈組合。術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是用作取代基的一部分，其包括含有2-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的烯烴。適用的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-異丁-2-烯基等。類似地，術(shù)語(yǔ)“炔基”，無(wú)論單獨(dú)使用還是用作取代基的一部分，其包括含有2-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的炔鏈。適用的例子包括2-丙炔基、2-丁炔基、1-丁炔基、1-戊炔基等。除非另有說(shuō)明，本文所用的“烷氧基”應(yīng)指上述直鏈或支鏈烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。除非另有說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”應(yīng)指含有3-8個(gè)環(huán)碳原子，優(yōu)選5-7個(gè)碳的飽和單環(huán)結(jié)構(gòu)。適用的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指芳香族碳環(huán)結(jié)構(gòu)，例如苯基、萘基等。除非另有說(shuō)明，本文所用的“芳烷基”應(yīng)指由芳基取代的任何低級(jí)烷基。例如，芐基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基等。除非另有說(shuō)明，本文所用的“雜芳基”應(yīng)指任何5或6元單環(huán)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，它含有至少1個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并任選含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的其它雜原子；或應(yīng)指9或10元雙環(huán)芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，它含有至少1個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并任選含有1-4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的其它雜原子。所述雜芳基可與所述環(huán)的任何碳原子相連以便形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。適用的雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、蝶啶基等。優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基、噻吩基和咪唑基。用于本文的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”應(yīng)指任何5-7元單環(huán)的、飽和、部分不飽和或部分芳香化的環(huán)結(jié)構(gòu)，它含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并任選含1-3個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的其它雜原子；或指9-10元的飽和、部分不飽和或部分芳香化的雙環(huán)系統(tǒng)，它含有至少一個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并任選含1-4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的其它雜原子。所述雜環(huán)烷基可與所述環(huán)的任何碳原子相連，以形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。適用的雜環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，吡咯啉基、吡咯烷基、dioxalanyl、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氫吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-二氫苯并呋喃基等。用于本文的符號(hào)“*”應(yīng)指存在手性中心。由于本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)手性中心，因此它們可作為對(duì)映體存在。當(dāng)所述化合物有兩個(gè)或多個(gè)手性中心時(shí)，它們還可作為非對(duì)映異構(gòu)體存在。應(yīng)該理解，所有的這類異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，所述化合物的部分晶體形式可以多晶型存在，并且這些也打算包括在本發(fā)明內(nèi)。另外，部分所述化合物可與水(即水合物)或普通有機(jī)溶劑形成溶劑合物，這類溶劑合物也打算包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)某一具體基團(tuán)為“取代的”(例如，環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基)，該基團(tuán)可具有一或多個(gè)取代基，優(yōu)選1-5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-3個(gè)取代基，最優(yōu)選1-2個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自所列出的取代基中。分子中具體位置上的任何取代基或變量的定義都獨(dú)立于本分子中別處對(duì)其的定義。應(yīng)該理解，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可對(duì)本發(fā)明的化合物的取代基和取代方式進(jìn)行選擇，以提供化學(xué)穩(wěn)定并且可容易地通過(guò)本領(lǐng)域所知的技術(shù)和本文所提出的那些方法合成的化合物。本公開(kāi)全文采用標(biāo)準(zhǔn)命名法，先描述指定側(cè)鏈的末端部分，接著描述的是連接點(diǎn)上的相鄰的官能團(tuán)。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基指下式基團(tuán)本文所用的術(shù)語(yǔ)“患者”，指作為或已經(jīng)作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。本文所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意指包括由特定量的特定成份組成的產(chǎn)物以及由特定量的特定成份的組合而直接或間接得到的任何產(chǎn)物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師正在探索的在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人體中產(chǎn)生生物或醫(yī)學(xué)響應(yīng)(包括減輕所治療的疾病或病癥的癥狀)的活性化合物或藥物的量。對(duì)于在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，本發(fā)明化合物的鹽指無(wú)毒的“藥學(xué)上可接受的鹽”。然而，其它鹽可用于本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備中。本發(fā)明化合物的適用的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如，它可通過(guò)使所述化合物的溶液與一種藥學(xué)上可接受的酸例如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液相混合生成。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。一般說(shuō)來(lái)，這類前藥是在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為所需化合物的所述化合物的功能化的衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給藥”應(yīng)包括用具體公開(kāi)的化合物或未具體公開(kāi)的但在給予患者后在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為所述具體化合物化合物治療各種所述疾病。例如，在H.Bundgaard，Elsevier，1985年編輯的“DesignofProdrugs”中，描述了合適的前藥衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法。在本說(shuō)明中，尤其是在流程和實(shí)施例中，所用的縮略語(yǔ)如下BHT＝2，6-雙-(叔丁基)-4-甲基-苯酚BSA＝牛血清白蛋白cAMP或環(huán)AMP＝環(huán)腺苷酸DCE＝1，2-二氯乙烷DEAD＝偶氮二甲酸乙酯DM＝區(qū)分溶劑DMF＝二甲基甲酰胺DMEM＝DulbeccosMinimalEssentialMedium(Dulbeccos極限必需培養(yǎng)基)DMSO＝二甲亞砜DPBS＝Dulbeccos磷酸鹽緩沖鹽水EDTA＝乙二胺四乙酸FBS＝胎牛血清GEP＝鳥(niǎo)苷二磷酸GTP＝鳥(niǎo)苷三磷酸GM＝生長(zhǎng)培養(yǎng)基HBSS＝Hank’s緩沖鹽溶液HEPES＝4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷硫酸HS＝人血清IgG＝免疫球蛋白G％Inh＝百分抑制率MEM＝極限必需培養(yǎng)基NBS＝N-溴代琥珀酰亞胺NCS＝N-氯代琥珀酰亞胺NDPαMSH＝[Nle4，D-Phe7]αMSH，αMSH類似物PBS＝磷酸鹽緩沖鹽水PEG＝聚乙二醇PNC＝青霉素rt或RT＝室溫SPA＝閃爍近似測(cè)定法STM＝鏈霉素TLC＝薄層層析法TM＝過(guò)渡培養(yǎng)基TMS＝三甲基甲硅烷基可根據(jù)流程I所述的方法制備其中R3為氫的式I化合物。流程1更具體地說(shuō)，在升高的溫度(優(yōu)選在約回流溫度)下，在堿例如NaNH2、NaH、NaN(TMS)2等(優(yōu)選NaNH2)的存在下，使適當(dāng)取代的式(III)的氰基化合物(一種已知的化合物或經(jīng)已知方法制備的化合物)與適當(dāng)取代的式(IV)的伯胺(一種已知的化合物或經(jīng)已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(V)化合物。在升高的溫度(優(yōu)選約45℃)下，在DCE的存在下，使式(V)化合物與適當(dāng)取代的式(VI)的硫氰酸酯(一種已知的化合物或經(jīng)已知方法制備的化合物)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(VII)化合物。在室溫下，在Br2的存在下，使式(VII)化合物進(jìn)行閉環(huán)/氧化，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物。可根據(jù)流程2中所述的方法，由其中R3為氫的適當(dāng)取代的式(I)化合物制備式(II)化合物。流程2更具體地說(shuō)，在室溫下，用堿例如NaHCO3、Na2CO3、NaOH等(優(yōu)選NaHCO3)處理適當(dāng)取代的式(Ia)化合物，生成相應(yīng)的式(II)化合物。還可根據(jù)流程3中所述的方法，由適當(dāng)取代的式(VII)化合物制備式(II)化合物。流程3更具體地說(shuō)，在室溫下，使適當(dāng)取代的式(VII)化合物與氧化劑例如NBS、NCS、DEAD等(優(yōu)選NBS)反應(yīng)，生成相應(yīng)的式(II)化合物。優(yōu)選從堿性水溶液例如NaHCO3、Na2CO3、NaOH等中萃取式(II)化合物。可根據(jù)流程4中所述的方法，由適當(dāng)取代的式(II)化合物制備其中R3為烷基的式(I)化合物。流程4因此，在室溫下，使適當(dāng)取代的式(II)化合物與其中X-為三氟甲磺酸根、Br-和I-的適當(dāng)取代的式(VIII)化合物(一種已知的化合物或經(jīng)已知方法制備的化合物)反應(yīng)，生成相應(yīng)的式(I)化合物?？筛鶕?jù)流程5中所述的方法，由適當(dāng)取代的式(II)化合物制備其中R3為氫的式(I)化合物。流程5因此，在室溫下，使適當(dāng)取代的式(II)化合物與藥學(xué)上可接受的酸例如HCl、HBr、HNO3等(優(yōu)選HCl)反應(yīng)，生成其中X-為Cl-、Br-、NO3-等的相應(yīng)的式(Ia)化合物。由于本發(fā)明的化合物的制備方法產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物，因此可經(jīng)常規(guī)技術(shù)例如制備層析法分離這些異構(gòu)體。通過(guò)對(duì)映專一性(enantiospecific)合成或通過(guò)拆分，可將所述化合物制成外消旋形式，或者可制成單一對(duì)映體。例如，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過(guò)與光學(xué)活性的酸例如(-)-二-對(duì)甲苯基-d-酒石酸和/或(+)-二-對(duì)甲苯基-1-酒石酸成鹽而形成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，接著進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶和游離堿的再生，可將所述化合物拆分為其各種組成的對(duì)映體。所述化合物也可通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體的酯或酰胺，然后通過(guò)層析分離并除去手性助劑拆分。另外，可用手性高效液體層析(HPLC)柱拆分所述化合物。在制備本發(fā)明化合物的任何過(guò)程中，可按需要和/或要求對(duì)涉及的任何分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)加以保護(hù)。這可通過(guò)常用保護(hù)基團(tuán)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如在J.F.W.McOmie1973年P(guān)lenumPress出版編輯的ProtectiveGroupsinOrganicChemistry和JohnWliey和Sons1991年出版，T.W.Greene&amp;P.G.M.Wuts編輯的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis中的那些方法?？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法在常規(guī)后繼步驟中除去這些保護(hù)基?？筛鶕?jù)本文的實(shí)施例4-11中所述的方法確定本發(fā)明化合物對(duì)由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病的治療用途。因此，本發(fā)明提供了一種治療這些疾病的方法，它包括給予有效治療所述疾病的量(即以治療有效量)的本文所定義的任何化合物。所述化合物可經(jīng)任何常規(guī)給藥途徑，包括但不限于，靜脈內(nèi)、口服、皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、胃腸外和透皮途徑給予患有這樣的疾病的患者。本發(fā)明也提供含有與藥學(xué)上可接受的載體混合的一種或多種本發(fā)明化合物的藥用組合物。為制備本發(fā)明的藥用組合物，可根據(jù)常規(guī)制藥化合技術(shù)，將一種或多種式(I)化合物和/或(II)化合物或其鹽(活性成分)與藥用載體緊密混合，所述載體可采取各種取決于給藥所需的制劑的形式，例如，口服或胃腸外(例如肌內(nèi))給藥?？捎萌魏纬Ｓ盟幬锝橘|(zhì)制備口服劑型組合物。因此，對(duì)液體口服制劑，例如混懸液、酏劑和溶液劑，適用的載體和添加劑包括水、二醇類、油類、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；對(duì)固體口服制劑，例如散劑、膠囊劑、膠囊形片劑、軟膠囊和片劑，適用的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥方便，片劑和膠囊是最有優(yōu)勢(shì)的口服劑量單位形式，因此，固體藥物載體最為常用。如需要，可用常規(guī)技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行糖包衣或腸溶包衣。對(duì)胃腸外的制劑，所述載體通常包括滅菌水，但例如為了諸如提高溶解性或?yàn)榱朔栏赡馨ㄆ渌煞?。采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等，也可制備注射用混懸液。本發(fā)明包括局部用制劑，包括但不限于霜?jiǎng)⑾磩?、?fù)合性乳劑、微乳液、脂質(zhì)霜?jiǎng)┗蚰z劑、凝膠劑、溶液、混懸液、軟膏劑、泡沫氣霧劑、硬或軟明膠膠囊、面罩、粘著劑、擦滾式制劑、散劑、噴霧劑等。除所述活性成分外，局部用制劑可含一種或多種非活性組分，包括但不限于，螯合劑、緩沖劑、著色劑、防腐劑、芳香劑、乳化劑、表面活性劑、不透明劑、軟化劑、溶劑、防曬劑、粘度調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、增濕劑、滲透促進(jìn)劑、成膜劑等。包括在本發(fā)明內(nèi)的治療痤瘡的局部用制劑還可含一種或多種下列組分，包括除粉刺制劑(comedolytic)/角質(zhì)離解劑、抗菌劑和類固醇類或非類固醇類抗炎藥。(除粉刺制劑指能破裂粉刺的任何化合物。角質(zhì)離解劑指能裂解導(dǎo)致表皮脫落角質(zhì)的任何化合物。)適用的除粉刺制劑/角質(zhì)離解劑包括但不限于視黃醛衍生物(retinoids)、水楊酸、乙醇酸、十六烷基甜菜堿等。適用的抗菌劑包括但不限于苯甲酰過(guò)氧化物、紅霉素、四環(huán)素、氯林可霉素、壬二酸等。局部用制劑一般含0.01-1％活性成分。本文所述的藥用組合物每劑量單位例如片劑、膠囊、散劑、注射劑、茶匙劑等含有必須在需要時(shí)能傳送有效劑量的活性成分的量。本發(fā)明的非局部用的藥用組合物每劑量單位例如片劑、膠囊、散劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等含有約0.03-100mg/kg(優(yōu)選0.1-30mg/kg)，并且可以以約0.1-300mg/kg/天(優(yōu)選1-50mg/kg/天)的劑量給藥。然而，所述劑量可隨患者的需要、所治療疾病的嚴(yán)重性和所用的化合物而改變。可采用每日給藥或周期性給藥。對(duì)口服、胃腸外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或?qū)?jīng)吸入或吹入給藥，這些組合物優(yōu)選為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滅菌腸胃外溶液劑或混懸液、定量氣霧劑或流體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑。另外，所述組合物可以為適用于每周一次或每月一次給藥的形式；例如，可采用所述活性化合物的不溶性鹽(例如癸酸鹽)，以提供用于肌內(nèi)注射的長(zhǎng)效貯庫(kù)(depot)制劑。為制備固體組合物例如片劑，可將所述主要活性成分與藥物載體例如常用制片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣或樹(shù)膠和其它藥用稀釋劑例如水相混合，形成含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)提及這些均勻的預(yù)配制組合物時(shí)，其意是指將所述活性成分均勻徹底地分散到所述組合物中，以使所述組合物便于細(xì)分成等效的劑量形式，例如片劑、丸劑和膠囊。然后將這種固體預(yù)配制組合物細(xì)分為含0.1-約500mg本發(fā)明的活性成分的上述類型的單位劑型中。可將所述新組合物的片劑或丸劑包衣，或制成提供具有延長(zhǎng)作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，所述片劑或丸劑可含內(nèi)層劑量和外層劑量組分，后者為包蓋在前者上的形式。兩種組分可通過(guò)腸溶層隔開(kāi)，腸溶層的作用是避免在胃里崩解，使內(nèi)層組分完整地通過(guò)十二脂腸或延緩釋放。許多原料可用作這類腸溶層或包衣，這類原料包括聚合酸(polymericacid)與例如紫膠、十六醇和醋酸纖維素等原料形成的許多種物質(zhì)。本發(fā)明新組合物供口服或注射給藥的液體劑型包括水溶液劑、適當(dāng)矯味過(guò)的糖漿劑、水性或油性混懸液以及含食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)矯味過(guò)的乳液以及酏劑和類似的藥物溶媒。水性混懸液的適用分散劑或懸浮劑包括合成和天然樹(shù)膠類，例如黃芪膠、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。也可用包括任一種本文所定義的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的治療由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病的方法。非局部用的藥用組合物可含約0.01-100mg，優(yōu)選約5-50mg所述化合物，且可制成適于所選給藥方式的任何形式。載體包括必要的和惰性的藥用賦形劑，其包括但不限于粘合劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、芳香劑、甜味劑、防腐劑、染料和包衣物。適于口服給藥的組合物包括固體劑型，例如丸劑、片劑、膠囊形片劑、膠囊劑(各自包括即時(shí)釋放、定時(shí)釋放和緩釋制劑)、顆粒劑和散劑以及液態(tài)形式，例如溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳液和混懸液。用于胃腸外給藥的形式包括滅菌溶液、乳液和混懸液。本發(fā)明化合物可以有利地以單一日劑量給藥，或?qū)⑷談┝糠殖擅咳諆纱?、三次或四次的分劑量給藥。另外，本發(fā)明化合物可以經(jīng)局部使用適用鼻內(nèi)介質(zhì)的鼻內(nèi)形式或經(jīng)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的透皮貼劑給藥。為了以透皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，所述劑量的給予在整個(gè)給藥劑量方案中當(dāng)然將是連續(xù)的而不是間歇的。例如，為進(jìn)行片劑或膠囊劑形式的口服給藥，可將所述活性藥物組分與口服的無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等相結(jié)合。另外，當(dāng)要求或需要時(shí)，還可將適用的粘合劑；潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑也可加入所述混合物中。適用的粘合劑包括但不限于淀粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然和合成樹(shù)膠例如阿拉伯膠、黃耆膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬酯酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。所述液體劑型可加入適當(dāng)調(diào)過(guò)味的懸浮劑或分散劑，例如合成或天然樹(shù)膠例如黃耆膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。對(duì)胃腸外給藥，需要滅菌混懸液和溶液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，采用一般含適當(dāng)防腐劑的等滲制劑。本發(fā)明化合物還可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)例如小單室囊泡、大單室囊泡和多室囊泡的形式給藥。脂質(zhì)體可由各種磷酯例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿形成。還可通過(guò)采用作為與所述化合物分子偶合的獨(dú)特載體的單克隆抗體來(lái)傳遞本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶合。這些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明化合物可與一類用于實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放的可生物降解的聚合物偶合，例如聚乙酸、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)的或兩親的嵌段共聚物。當(dāng)需要治療由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病時(shí)，可以以任何前述的組合物并根據(jù)本領(lǐng)域所確立的劑量方案，給予本發(fā)明化合物。所述產(chǎn)物的日劑量可在每個(gè)成人每天0.01-1,000mg的寬范圍內(nèi)變化。對(duì)口服給藥，優(yōu)選以含有隨癥狀調(diào)整的下述劑量的活性成分的片劑形式向待治療的患者提供所述組合物0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克。所述藥物的有效量一般為約0.01-約100mg/kg體重/每天的劑量水平提供。所述范圍優(yōu)選為約0.03-10mg/kg體重/每天。所述化合物可以以每天1-4次的劑量方案給藥。給藥的最適劑量易于被本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定，該劑量隨所用的具體化合物、給藥方式、制劑的劑量、給藥方式和病情的發(fā)展?fàn)顩r而變化。另外，與被治療的具體患者相關(guān)的各因素，包括患者的年齡、體重、飲食和給藥次數(shù)，會(huì)產(chǎn)生調(diào)整劑量的需要。在此給出下列實(shí)施例以幫助理解本發(fā)明，但并不意味也不能解釋為以任何方式限定在此后權(quán)利要求書(shū)中所說(shuō)明的本發(fā)明的范圍。實(shí)施例12-(2-甲氧基苯基)-3-苯基-5-對(duì)甲苯基氨基-[1，2，4]噻二唑-2-鎓化合物#31步驟A在室溫下，將鄰茴香胺(15.0g，121.8mmol)和氨化鈉(50％重量百分比懸浮于甲苯中)(11.40g，146.2mmol)在無(wú)水甲苯(200ml)中的混合物攪拌1小時(shí)。向所述混合物中加入芐腈(9.86ml，96.6mmol)然后回流加熱16小時(shí)。冷卻所述反應(yīng)混合物，加入1.0NHCl(150ml)猝滅所述反應(yīng)物。加入活性碳，經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物。加入1.0NNaOH(200ml)調(diào)節(jié)所述混合物pH至約14。用氯仿(3×150ml)萃取含水層。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，蒸發(fā)。用己烷洗滌所生成的固體，經(jīng)真空干燥，得到淺白色固體的產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)TM3.83(s，3H)，4.79(s，2H)，6.96(m，3H)，7.04(m，1H)，7.43(m，3H)，7.93(d，2H)MS(APCl，MH+)227步驟B將按步驟A制備的N-芳基苯甲脒(3.0g，13.27mmol)和4-甲苯基異硫氰酸酯(2.18g，14.60)在無(wú)水氯仿(30ml)中的混合液回流加熱16小時(shí)。冷卻所述反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。得到的殘留物經(jīng)快速柱層析純化，用25％己烷的二氯甲烷液作為流動(dòng)相。蒸發(fā)合并的部分，真空干燥所得到的固體，得到黃色固體產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)TM2.36(s，3H)，3.66(s，3H)，6.76(m，1H)，6.97(t，1H)，7.17-7.39(m，7H)，7.47(d，2H)，7.60(d，2H)，8.20(s，1H)，14.18(s，1H)MS(ES，MH+)376.29步驟C向步驟B中制備的硫脲(2.90g，7.73mmol)的無(wú)水氯仿(15ml)溶液中緩慢加入溴(438μl，8.51mmol)。攪拌16小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑。用無(wú)水乙醚洗滌所生成的固體。將粗產(chǎn)物從含20％水的乙醇溶液中重結(jié)晶，得到黃色固體產(chǎn)物。1HNMR(300MHz，CDCl3)TM2.39(s，3H)，3.68(s，3H)，6.96(d，1H)，7.06(t，1H)，7.20-8.07(m，7H)，7.61(d，2H)，7.80(d，2H)，12.40(s，1H)MS(ES，MH+)374.25實(shí)施例22-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基-[1，2，4]噻二唑-2-鎓化合物#74步驟A在室溫下，將鄰茴香胺(13.5g，110.0mmol)和氨化鈉(50％重量百分比懸浮于甲苯中)(9.40g，120.0mmol)在無(wú)水甲苯(200ml)中的混合物攪拌1小時(shí)。向所述混合物中加入2-甲氧基芐腈(16ml，131.0mmol)，然后回流加熱所述反應(yīng)混合物16小時(shí)。冷卻所述反應(yīng)混合物，加入1.0NHCl(150ml)猝滅所述反應(yīng)物。加入活性碳，經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物。加入1.0NNaOH(200ml)調(diào)節(jié)所述混合物的pH至約14。用氯仿(3×150ml)萃取含水層。合并的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，蒸發(fā)。用己烷洗滌所得到的固體，經(jīng)真空干燥，得到淺白色固體的產(chǎn)物。MS(APCI，MH+)257步驟B將步驟A制備的N-芳基苯甲脒(15.5g，60.6mmol)和苯基異硫氰酸酯(8.70mL，72.7mmol)在無(wú)水氯仿(30ml)中的混合物加熱至45℃16小時(shí)。冷卻所述反應(yīng)混合物，蒸發(fā)溶劑。得到的殘留物經(jīng)快速柱層析純化，用25％己烷的二氯甲烷液作為流動(dòng)相，蒸發(fā)合并的部分，真空干燥所得到的固體，得到黃色固體產(chǎn)物。MS(ES，MH+)391.50步驟C向步驟B中制備的硫脲(12.95g，33.1mmol)的無(wú)水氯仿(15ml)溶液中緩慢加入溴(1.78ml，34.75mmol)。攪拌16小時(shí)后，蒸發(fā)其溶劑。用無(wú)水乙醚洗滌所生成的固體。將所述粗產(chǎn)物從含20％水的乙醇溶液中重結(jié)晶，生成黃色固體產(chǎn)物。MS(ES，MH+)390.1按本文所公開(kāi)的方法，制備本發(fā)明的代表性的式(I)化合物，如表1中所示。表1<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="726">752-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H4-甲氧基苯基762-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H2-甲氧基苯基772-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H4-甲基苯基782-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H2-甲基苯基792-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H4-氯代苯基802-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H2-氯代苯基812-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H3-吡啶基84苯基苯基H芐基852-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H4-溴代苯基862-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H2，6-二氟苯基872-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H2-氯代-6-甲基苯基882-甲氧基苯基2-甲氧基苯基H3，5-二氟苯基</table></tables>實(shí)施例32-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-5-苯基氨基-[1，2，4]-噻二唑化合物#89向?qū)嵤├?步驟B制備的化合物(0.921g，2.36mmol)的無(wú)水氯仿(10mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亞胺(326mg，2.71mmol)。然后攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)，之后停止攪拌，用NaHCO3水溶液洗滌兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，經(jīng)真空除去殘余溶劑，得到為固體的標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES，MH+)390.1按本文所述的方法，制備列于表2中的本發(fā)明的代表性的式(II)化合物。表2除非另有說(shuō)明，采用BrukerAvance300MHzNMR光度計(jì)測(cè)定NMR光譜。除非另有說(shuō)明，采用MicromassLC平板電子噴霧化質(zhì)譜儀測(cè)定分子量，結(jié)果列于表3中。表3實(shí)施例4黑素皮質(zhì)素MC-4受體結(jié)合試驗(yàn)于25℃下，使黑素皮質(zhì)素[MC-4]-膜[購(gòu)自ReceptorBiologyInc.]與用聚乙烯甲苯包衣的小麥胚凝集素-閃爍近似測(cè)定珠(ScintillationProximityAssaybeads)[購(gòu)自AmershamPharmaciaInc.]偶合30分鐘。在96孔Opti培養(yǎng)板[購(gòu)自Packard，CA]的每一孔中，使2.5μg膜和0.25mg珠在100μL培養(yǎng)基中混合。所述培養(yǎng)基為含0.1％牛血清白蛋白、2mMCaCl2、2mMMgCl2和蛋白酶抑制劑的50mMHEPES，pH7.4。將1mM濃度的待測(cè)試合物(1.5μl)在30％DMSO-50mMHEPES、pH7.4的緩沖液中的溶液加入到所述培養(yǎng)板的各個(gè)孔中。將放射性配體125I-NDP-促黑素細(xì)胞激素[NEN，2000Ci/mmol]加入到各孔(每孔48.5μL，最終濃度40pM)中。然后密封所述培養(yǎng)板并于25℃下放置16小時(shí)。采用NDP-促黑素細(xì)胞激素肽和α-促黑素細(xì)胞激素肽[購(gòu)于PalomarResearchInc，1μm]作為參照抑制劑化合物以確定非特異性結(jié)合(N)。用30％DMSO-50mMHEPES、pH7.4的緩沖液確定總結(jié)合(T)。用TopCount[Packard，CA]按每分鐘測(cè)定的數(shù)量(cpm)測(cè)定每孔結(jié)合的放射性(Y)。抑制百分率計(jì)算如下[(T-Y)/(T-N)]*100％實(shí)施例5環(huán)腺苷酸[cAMP]刺激試驗(yàn)使表達(dá)人黑素皮質(zhì)素MC-4受體的人Bowes黑素瘤細(xì)胞于24-孔培養(yǎng)板中生長(zhǎng)至匯合。棄去生長(zhǎng)培養(yǎng)基，向各孔中加入0.5mL的Hank’s溶液。將待測(cè)化合物加入到96孔培養(yǎng)板的各孔中。向陽(yáng)性對(duì)照孔中加入NDP-促黑素細(xì)胞激素肽(1μM)，同時(shí)向陰性對(duì)照孔中加入30％DMSO-50mMHEPES、pH7.4緩沖液的介質(zhì)。在37℃和5％CO2下孵育所述培養(yǎng)板30分鐘。棄去上清液，將細(xì)胞用Hank’s溶液洗滌2次。向各孔中加入乙醇(80％，0.5mL)，在4℃下，將培養(yǎng)板孵育30min。用NENFlashplate試劑盆[NEN]測(cè)量環(huán)AMP含量。能導(dǎo)致本試驗(yàn)中cAMP產(chǎn)量增加的待測(cè)化合物即被定義為黑素皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑。實(shí)施例6G-蛋白激活試驗(yàn)對(duì)每一試驗(yàn)，在25℃下，在100μL25mMHEPESpH7.5的緩沖液(該緩沖液含100mMNaCl、蛋白酶抑制劑、0.5μmGDP、5mM2-巰基乙醇、1mMMgCl2以及待測(cè)化合物、1μMNDP-促黑素細(xì)胞激素或NDP-促黑素細(xì)胞激素和待測(cè)化合物的混合物)中，使表達(dá)黑素皮質(zhì)素MC-4受體的膜(5μg)與0.5nM35S-GTPγS一起培養(yǎng)5分鐘。通過(guò)含30％DMSO的10mMHEPES、pH7.4的緩沖液確定基礎(chǔ)35S-GTPγS結(jié)合。加入含25mMHEPES(pH7.5)、20mMMgCl2、蛋白酶抑制劑、100μMGDP、100μMGTP、5mM2-巰基乙醇及去垢劑(0.5％洋地黃皂苷、0.2％去氧膽酸鈉和0.5％NP-40)的50μL終止緩沖溶液終止所述反應(yīng)。在25℃下溶解所述膜30分鐘。用連接于結(jié)合SPA的抗-兔IgG蛋白A的抗-Gαs(0.5μg)使35S-GTPγS結(jié)合的Gαs蛋白免疫沉淀。用Topcount[Packard]測(cè)定結(jié)合的放射性活性。通過(guò)正常的兔IgG(0.5μg)由35S-GTPγS免疫沉淀確定非特異性的35S-GTPγS結(jié)合?；A(chǔ)結(jié)合(B)＝被抗-Gαs免疫沉淀的平均數(shù)/分鐘(cpm)非特異性結(jié)合(NSB)＝被正常兔IgG免疫沉淀的平均cpm特異性基礎(chǔ)結(jié)合(SB)＝B-NSB各孔中的Cpm＝C各孔(N)中的凈cpm＝C-NSB％刺激＝[(N-SB)/SB]×100％對(duì)黑素皮質(zhì)素MC-3受體重復(fù)上述用于黑素皮質(zhì)素MC-4受體的方法。按所述方法，在MC-4和/或MC-3試驗(yàn)中測(cè)試本發(fā)明的代表性化合物的結(jié)合，結(jié)果列于表4中。表4實(shí)施例7嚙齒動(dòng)物喂養(yǎng)食物剝脫的大鼠(MC-4)的食物攝取在規(guī)定時(shí)間期限內(nèi)，單獨(dú)關(guān)養(yǎng)雄性Long-Evans大鼠(180-200克)，維持一天一次的喂養(yǎng)計(jì)劃(即上午10點(diǎn)-下午4點(diǎn))五天，隨后隔離以使所述動(dòng)物適應(yīng)進(jìn)食磨成粉狀的固型食物(#5002PMI認(rèn)證過(guò)的嚙齒動(dòng)物食料)。將所述食物放于開(kāi)口瓶中，該瓶用線固定在籠內(nèi)，并用金屬蓋蓋住食物以減少泄漏?？勺杂娠嬎?。在試驗(yàn)前將動(dòng)物禁食18小時(shí)。在禁食期結(jié)束后，給動(dòng)物服用待測(cè)化合物或溶媒。將溶媒和待測(cè)化合物在實(shí)驗(yàn)前60分鐘口服給予(5mL/kg)、或?qū)嶒?yàn)前30分鐘皮下給予(1mL/kg)，或者實(shí)驗(yàn)前30分鐘腹膜內(nèi)給予(1mL/kg)。待測(cè)化合物以0.5％甲基纖維素-0.4％Tween80的水性懸浮液口服給予，或者以在PEG200中的溶液或懸液腹膜內(nèi)給藥；化合物濃度一般介于1-100mg/kg，優(yōu)選10-30mg/kg范圍內(nèi)。在實(shí)驗(yàn)前和在特定的時(shí)間點(diǎn)，通過(guò)對(duì)裝有食物的專用瓶的稱重，確定給藥后2、4和6小時(shí)的食物攝取量。實(shí)驗(yàn)完成后，再次測(cè)試前，給所有動(dòng)物一周的清除(washout)期。按上述方法，測(cè)試本發(fā)明的選擇化合物，以測(cè)定對(duì)禁食大鼠的食物攝取的影響，結(jié)果列于表5和表6。表5表6實(shí)施例8神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)試驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)按Mattson，M.P.，Barger，S.W.，Begley，J，和Mark，R.j.，MethodsCellBiol.，1994，46087-216所述，從18天胚胎期的大鼠胎兒中建立分離的海馬趾細(xì)胞和皮層細(xì)胞培養(yǎng)物。簡(jiǎn)要地說(shuō)，經(jīng)剖宮產(chǎn)術(shù)從懷孕母體內(nèi)取出胚胎(Sprague-Dawley)，然后根據(jù)AVMA板安死術(shù)用氟烷麻醉。切下小鼠仔的頭，取出其腦，放在HEPES緩沖的Hank’s平衡鹽溶液(HBSS；Gibco)中。解剖所述海馬趾和皮層，然后根據(jù)組織類型匯集。將組織經(jīng)胰酶消化15分鐘(1mg/ml胰蛋白酶-HBSS；Worthington)，用新鮮HBSS漂洗，在胰酶蛋白抑制劑(1mg/ml；Sigma)中培養(yǎng)5分鐘，再用新鮮HBSS漂洗，然后在1ml新鮮HBSS中用火琢過(guò)的玻璃移液管搗碎。以30,000細(xì)胞/孔的量將分離的細(xì)胞接種于覆蓋聚-D-賴氨酸的96孔培養(yǎng)板(CollaborativeBioScience)中。各孔含有添加有26mMNaHCO3(Sigma)、56mM葡萄糖(Sigma)、15mMKCl(Sigma)、1mM丙酮酸鈉(Sigma)、1.1mML-谷氨酰胺(Sigma)、10％(v/v)熱滅活胎牛血清(Hyclone)和0.001％硫酸慶他霉素(Sigma)的100μlEagle’s極限必須培養(yǎng)基(MEM；Gibco)(pH7.4)。實(shí)驗(yàn)處理前，將細(xì)胞放置于增濕的37℃5％CO2孵化器中。每3日抽出培養(yǎng)基并用新鮮培養(yǎng)基替換。試驗(yàn)平板接種24小時(shí)后，將培養(yǎng)物用介質(zhì)(PBS+0.1％BSA)、α-促黑素細(xì)胞激素(α-MSH)或待測(cè)化合物(用DPBS稀釋)處理。各處理?xiàng)l件按一式四份進(jìn)行。在培養(yǎng)的第三天，吸出培養(yǎng)基并用新鮮培養(yǎng)基和待測(cè)化合物替換。在培養(yǎng)1周時(shí)，用10％磷酸緩沖過(guò)的福爾馬林固定細(xì)胞15分鐘，然后用DPBS(Sigma)漂洗，之后置于阻斷血清中30分鐘(馬血清；1∶50DPBS稀釋液；VectorLabs)。再用DPBS漂洗所述培養(yǎng)物，然后在初次抗體中培養(yǎng)2小時(shí)(微管相關(guān)蛋白-2(MAP-2)是樹(shù)狀突的一種選擇標(biāo)記；抗-小鼠單克隆的(Chemicon)；MAP-2在抗體稀釋劑(Zymed)中的1∶1000稀釋液)。陰性對(duì)照各孔僅在抗體稀釋液中培養(yǎng)。通過(guò)有或無(wú)抗體培養(yǎng)的空白孔(無(wú)細(xì)胞)確定背景信號(hào)。再用DPBS漂洗培養(yǎng)物，然后置于熒光素中1小時(shí)(FITC；抗-小鼠IgG；大鼠吸附的；1∶50DPBS稀釋液；VectorLabs)。用DPBS將培養(yǎng)基漂洗最后一次，然后用Cytofluor4000熒光板讀取儀讀取各培養(yǎng)板。以與對(duì)照組(介質(zhì))的百分變化率表示軸突分枝。在上述試驗(yàn)中對(duì)本發(fā)明的選擇化合物進(jìn)行了測(cè)試，其結(jié)果列于表7中。所述數(shù)據(jù)表示為超出所述介質(zhì)響應(yīng)的變化百分率。所有化合物在50nM濃度下篩選。縮略語(yǔ)NA表示無(wú)改變/無(wú)活性；縮略語(yǔ)ND表示化合物未測(cè)試/響應(yīng)未測(cè)定。表7軸突分枝上述數(shù)據(jù)表明，用本發(fā)明的選擇化合物處理培養(yǎng)物導(dǎo)致軸突分枝的明顯增加，如通過(guò)MAP2-FITC免疫熒光測(cè)定的。待測(cè)化合物與α-MSH之間的比較說(shuō)明在測(cè)試濃度下，在促進(jìn)軸突分枝方面待測(cè)化合物優(yōu)于α-MSH。另外，幾種待測(cè)化合物對(duì)海馬細(xì)胞或皮層細(xì)胞中的軸突分枝表現(xiàn)出選擇性作用。實(shí)施例9體內(nèi)面神經(jīng)壓迫模型采用面神經(jīng)壓迫模型研究待測(cè)化合物提供神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)再生作用的能力。面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)軸索廣泛產(chǎn)生于完全確定的軸索中的腦橋內(nèi)神經(jīng)中。面神經(jīng)壓迫導(dǎo)致接近損害部位的退行性反應(yīng)和它的遠(yuǎn)側(cè)部位的華勒氏變性，這在損害部位引起胡須運(yùn)動(dòng)的減少。在手術(shù)過(guò)程中，將雄性Long-Evans大鼠(150-180g)用3-5％異氟烷進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，然后用2％異氟烷維持麻醉。暴露右臉神經(jīng)，然后用鉗在其莖突乳突孔出口處壓迫30秒鐘。左臉神經(jīng)做假手術(shù)并作為內(nèi)部對(duì)照。神經(jīng)壓迫導(dǎo)致胡須肌肉麻痹，因此，從麻醉中恢復(fù)后立即可觀察到損害部位的胡須運(yùn)動(dòng)減少。觀察到的與功能缺陷有關(guān)的下列形態(tài)學(xué)異常(1)損害部位面部神經(jīng)核中的外周神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量增加，并觀察到在D3-6附近峰值增加；(2)在損害約一周后，在壓迫面神經(jīng)中出現(xiàn)較薄的髓鞘和較少的髓基質(zhì)蛋白染色；(3)N-M結(jié)合和胡須卵泡區(qū)域附近的形態(tài)學(xué)變化，并且面神經(jīng)核內(nèi)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元逐步變性。從麻醉中恢復(fù)后，將所述大鼠隨機(jī)分組，每組6只，給予介質(zhì)、α-MSH或待測(cè)化合物。用αMSH(s.c.，70μg/每48小時(shí))作為陽(yáng)性對(duì)照。以20mg/kg的量口服(bid)給予待測(cè)化合物14天。術(shù)后用兩種標(biāo)準(zhǔn)每日監(jiān)測(cè)胡須運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)(1)相對(duì)于用作基線對(duì)照的另一側(cè)(假手術(shù))的受損一側(cè)的胡須運(yùn)動(dòng)的頻率(2)對(duì)胡須肌肉強(qiáng)度的半定量測(cè)定(0-4+)，特征基于對(duì)運(yùn)動(dòng)胡須的百分率、胡須肌肉的肌肉緊張度和鼻子的位置的觀察上。對(duì)于所有的觀察，行為觀察者并不知道實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。行為評(píng)價(jià)結(jié)果表明，與介質(zhì)對(duì)照相比，兩種待測(cè)化合物，化合物#31和#84加速了受損傷大鼠胡須肌肉運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)的時(shí)間(p＜0.05)。用其本身內(nèi)部對(duì)照(假手術(shù))的百分比表示胡須運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)速度，結(jié)果列于表8中。表8面神經(jīng)壓迫模型中口服化合物#31和#84后的胡須運(yùn)動(dòng)的功能恢復(fù)實(shí)施例10體外試驗(yàn)皮脂合成的調(diào)節(jié)的測(cè)定步驟A飼養(yǎng)層(feederlayer)的制備將3T3小鼠結(jié)締組織細(xì)胞的半融合培養(yǎng)物(SwissAlbino小鼠，ATCCCCL-92)用絲裂霉素C(4μg/ml)處理3小時(shí)，胰蛋白酶消化然后在含10％Colorado小牛血清、PNC(100U/ml)、STM(100μg/ml)、L谷氨酰胺(0.3mg/ml)、丙酮酸鈉(1mM)和非必需氨基酸(100μM)的Dulbeccos極限必需培養(yǎng)基(DMEM)中以2.5×105/9.5cm2組織培養(yǎng)板的密度接種。在用作皮脂細(xì)胞的飼養(yǎng)層之前，將所述細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)24小時(shí)。步驟B人體皮脂細(xì)胞的分離在0.4-0.8mm深度的術(shù)后人體皮膚片(這部分皮膚先前曾富含皮脂腺)的皮區(qū)刮片中分離出人皮脂細(xì)胞。將這樣得到的刮片用含10％血清的1％分散酶(Dispase)的Iscoves培養(yǎng)基在37℃下處理20分鐘。再于37℃下，將所述組織置于0.3％胰蛋白酶/1％EDTA的磷酸緩沖鹽水(PBS)中10分鐘。這樣培養(yǎng)后，在含有DMEM/F12培養(yǎng)基混合物(3∶1)并補(bǔ)充有8％熱滅活FBS、2％熱滅活人血清(HS)、1mM丙酮酸鈉、表皮生長(zhǎng)因子(10ng/ml)、胰島素(10μg/ml)、氫化可的松(0.4μg/ml)和+/-霍亂毒素(100μg/ml)、L-谷氨酰胺和抗生素的生長(zhǎng)培養(yǎng)基(GM)中，從組織中緩緩刮出所述細(xì)胞。經(jīng)尼龍網(wǎng)(100μ孔徑)過(guò)濾這樣得到的細(xì)胞，以750RPM離心，再懸浮于GM中，然后計(jì)數(shù)。步驟C人皮脂細(xì)胞的培養(yǎng)將上述分離步驟中得到的細(xì)胞以2×105個(gè)/9.5cm2的密度置于在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的3T3飼養(yǎng)層上，于37℃和5％CO2下保持3天(I期)。最初生長(zhǎng)期后，將其轉(zhuǎn)移到過(guò)渡培養(yǎng)基(TM)中，該培養(yǎng)基由加有1mM丙酮酸鈉、胰島素(10μg/ml)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(6.7ng/ml)和硒(5.5μg/ml)(ITS)、2％熱滅活FBS和2％熱滅活人血清和+/-霍亂毒素(ch.t.)(100μg/ml)、L-谷氨酰胺和抗生素的DMEM/F12培養(yǎng)基組成(II期)。三天后，將所述細(xì)胞轉(zhuǎn)移至分化培養(yǎng)基(DM)中，該培養(yǎng)基由加有ITS、3，3’，5-三碘-L-甲狀腺原氨酸鈉(3nM)、1％(v/v)示蹤元素混合物和選擇出的區(qū)分試劑(即牛垂體抽取物)(10μg/ml)的DMEM/F12組成。所述培養(yǎng)基每3天換一次(III期)。步驟D皮脂細(xì)胞分化和脂生成的刺激劑或抑制劑的測(cè)試在III期的開(kāi)始，向培養(yǎng)物中加入激素、激素混合物(即牛垂體提取物)或待測(cè)化合物。用兩種標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估這些物質(zhì)對(duì)皮脂培養(yǎng)物的影響1)視覺(jué)觀察和2)皮脂積累和合成的評(píng)估。用Nilered方法進(jìn)行脂積聚的評(píng)估。這種方法取決于通過(guò)Nilered方法觀察中性脂并通過(guò)用平板讀出儀在535nm激發(fā)波長(zhǎng)、580nm發(fā)射波長(zhǎng)處讀取熒光定量。用14C乙酸鹽放射活性標(biāo)記評(píng)估脂合成，通過(guò)采用4.1軟件的BioRadPhosphoimager(MolecularImager(分子成像儀)，F(xiàn)X)定量所述脂合成。步驟E脂積聚的視覺(jué)觀察和NileRed評(píng)估由于細(xì)胞放大和顯示出的脂顆粒在透明區(qū)光顯微鏡下顯示為細(xì)胞中的微黃環(huán)，所以易于識(shí)別脂積聚的形態(tài)學(xué)評(píng)估。皮脂細(xì)胞中的中性脂的積聚/抑制的定量可經(jīng)Nilered結(jié)合試驗(yàn)完成。簡(jiǎn)單地講，在皮脂細(xì)胞暴露于待測(cè)化合物后，使所述細(xì)胞與1μMNilered在含DMSO和PluronicF127的Hanks緩沖鹽水溶液中相互作用。培養(yǎng)4小時(shí)后，洗滌并培養(yǎng)過(guò)夜，用熒光板式讀出儀在535激發(fā)和580發(fā)射波長(zhǎng)處讀出所述熒光。為確定所述化合物對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)是否有抑制作用，進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。按上述方法，測(cè)試本發(fā)明的選擇化合物對(duì)脂積聚的視覺(jué)觀察和Nilered評(píng)估，結(jié)果列于表9中。表9*+符號(hào)的增加數(shù)表示抑制程度，其中++++＝100％、+++＝75％、++＝50％和+＝25％的脂顆粒形成被抑制。步驟F通過(guò)皮脂細(xì)胞評(píng)估皮脂合成在培養(yǎng)的第11天，在無(wú)血清的培養(yǎng)基中，用最終濃度2μCi/ml的14C乙酸鹽標(biāo)記皮脂細(xì)胞24小時(shí)。然后從平板中刮下所述細(xì)胞，并于-80℃下將其冷凍于玻璃小瓶中。用如本文詳述的稍作修改的Bligh-Dyer方法(Bligh，E.G.和Dyer，W.J.，Can.j.Biochem.Physiol.，1959，37，第911-916頁(yè))完成對(duì)脂的提取。簡(jiǎn)要地說(shuō)，在KCl的存在下，在2∶1氯仿-甲醇混合物中，勻化所述細(xì)胞。從所述混合物中移出有機(jī)相，在氬氣下干燥分離出的脂，然后點(diǎn)樣于高效薄層層析(HPTLC)板上。通過(guò)三種獨(dú)立的流動(dòng)相展開(kāi)平板。首先是己烷(至所述板的頂部)，接著是甲苯(至頂部)，最后是己烷∶乙醚∶乙酸(70∶30∶1)的混合物(所述板的中間距頂端10cm處)。為觀察放射活性脂類，再將所述板暴露于射線照相膠卷上。為觀察未標(biāo)記的脂，用8％銅酸向所述板上噴霧，然后在一加熱板上炭化。通過(guò)ImageProPlus3.0(MediaCybernetics，SilverSprings，MD)對(duì)所述結(jié)果進(jìn)行定量。按上述方法，測(cè)試本發(fā)明的選擇化合物對(duì)人皮脂細(xì)胞分化的抑制作用。目測(cè)觀察，在七天處理后，在皮脂細(xì)胞培養(yǎng)物中，用#74化合物處理過(guò)的染色細(xì)胞培養(yǎng)物顯示脂顆粒完全消失。通過(guò)由HPTLC分離的放射性標(biāo)記的脂質(zhì)測(cè)定可見(jiàn)，檢測(cè)過(guò)脂合成的相同細(xì)胞顯示出對(duì)角鯊烯、膽固醇酯和蠟酯的抑制作用。通過(guò)采用ImageProPlus(5.0版)測(cè)量譜帶密度而對(duì)所述細(xì)胞底板定量。根據(jù)處理過(guò)的樣本和介質(zhì)處理過(guò)的對(duì)照品的差別計(jì)算出％抑制率，結(jié)果列于表10中。表10實(shí)施例11待測(cè)化合物對(duì)皮脂產(chǎn)生的影響的體內(nèi)評(píng)估人體皮膚-SCID小鼠嵌合體模型嚴(yán)重復(fù)合免疫缺陷小鼠(SCID)提供了一種非常寶貴的皮膚異種移植模型。這些動(dòng)物無(wú)T和B細(xì)胞的免疫性。SCID小鼠中的人體皮膚移植保留了人體細(xì)胞組織組分及部分移入的內(nèi)皮，這些組織組分包括皮膚免疫細(xì)胞(即朗格漢細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(KaufmanR.，等，Exp.Dermatol.19932209-216，1993)?？衫眠@些性質(zhì)對(duì)待測(cè)化合物進(jìn)行人體皮膚細(xì)胞的生理學(xué)和/或病理學(xué)響應(yīng)的研究。步驟A移植方法用5-6周齡的C.B-17scid/scid小鼠(Taconic，Germantown，N.Y.)進(jìn)行移植。用Forman植皮刀將完整厚度的人體面部皮膚切成約0.4mm。將所述皮膚切片在含抗生素和抗真菌劑(青霉素、鏈霉素、兩性霉素)(Lifetechnologies)的Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM，LifeTechnologies)中洗滌3次。將約2.0-2.5×1.0-1.5的橢圓形皮膚移植至制備好的移植基上，然后用4.0絲縫合。手術(shù)過(guò)程中用Ketaset(0.16mg/g體重)和Rompun(8.0μg/g體重)的混合物麻醉所述小鼠。SCID小鼠的移植皮膚的創(chuàng)傷愈合過(guò)程需要一個(gè)月是完全可以接受的，期間所述人體皮膚可用于實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹Ｎ覀冞€發(fā)現(xiàn)在移植的人體皮膚中皮脂腺逐漸再生，且7周內(nèi)這些腺完全再生并分泌皮脂，這可通過(guò)Sebutape和組織形態(tài)學(xué)證實(shí)。移植術(shù)后3個(gè)月可觀察到這些腺體的最大體積。所述腺體恢復(fù)了其產(chǎn)生人體特有皮脂的能力，這些腺體組織表達(dá)人體特異性的標(biāo)志，包括MC5-R。由于術(shù)后2-3個(gè)月腺體達(dá)到其最大體積，即在這個(gè)點(diǎn)上測(cè)試皮脂分泌的抑制劑的作用。步驟B處理方法用移植了人體臉部皮膚2-3個(gè)月后的小鼠進(jìn)行研究。用溶解于聚乙二醇-乙醇(20μl/2cm2)中的所需濃度的待測(cè)化合物處理移植區(qū)域。對(duì)照組單用溶媒處理。每日(不包括周末)都用這些待測(cè)化合物處理。處理后15天和30天用Sebutape測(cè)定皮脂分泌。步驟C實(shí)驗(yàn)的終止用SEBUTAPE通過(guò)對(duì)皮脂產(chǎn)生的初步臨床評(píng)估確定所述實(shí)驗(yàn)的終止。這時(shí)，切開(kāi)人體皮膚移植物，收集有代表性的樣品進(jìn)行組織評(píng)估。更具體地，制備2mm打孔的活組織檢查，將此用于評(píng)估在所處理的組織內(nèi)的脂合成和總脂積聚。步驟D檢測(cè)組織中的脂合成和總脂積聚的評(píng)估將收集到的2mm打孔的活組織檢查分別放入Krebs緩沖液中的96孔培養(yǎng)板中，然后用10μCi的14C乙酸鹽標(biāo)記3小時(shí)。標(biāo)記期后，用介質(zhì)洗滌所述標(biāo)本，采集5片活組織，稱重，然后用于脂提取。脂提取和HPTLC分析對(duì)組織培養(yǎng)衍生的細(xì)胞所述的方法相同。進(jìn)行上述處理后，將人體皮膚移植至所述SCID小鼠的11天處理后，測(cè)試本發(fā)明的化合物#74對(duì)皮脂腺活性的抑制作用。用0.1％的化合物#74溶液局部處理后，皮脂腺的視覺(jué)評(píng)估的結(jié)果是皮脂腺可見(jiàn)性皺縮和皮脂下調(diào)。用0.05％和0.005％溶液局部處理15天并不足以調(diào)低所述脂。采用HPTCL分析對(duì)這些細(xì)胞的人體皮脂的抑制作用的多種評(píng)估，結(jié)果列于表11、12和13中。列出相對(duì)于對(duì)照實(shí)驗(yàn)的％抑制率值。表11化合物#74對(duì)人體皮脂的作用(處理11天)表12化合物#74對(duì)脂積聚的作用(處理30天)表13化合物#74對(duì)皮脂合成的作用(處理30天)如上表12和13所示，用0.05％和0.01％的化合物#74溶液局部處理30天后，總皮脂積聚和皮脂的重新合成明顯下降。實(shí)施例12口服制劑作為口服組合物的一個(gè)具體實(shí)施方案，將100mg的實(shí)施例2的化合物#74與充分細(xì)化過(guò)的乳糖一起配制，得到580-590mg總量，然后裝入O號(hào)硬明膠膠囊中。實(shí)施例13局部用制劑A微乳劑作為微乳劑組合物的一個(gè)具體實(shí)施方案，將下列組分按需要邊加熱邊混合然后按需要邊混合邊向混合過(guò)的混合物中緩慢加入水(42.9重量份)，生成所述乳液。B氫醇化凝膠作為氫醇化凝膠組合物的一個(gè)具體實(shí)施方案，將水(74.85份，按總重量計(jì))與聚丙二醇(10重量份)、丁二醇(10重量份)、苯甲醇(2重量份)、EDTA(0.05重量份)和BHT(0.05重量份)混合。將所述混合物混合直到所有組分溶解。然后在固定轉(zhuǎn)向下，緩慢加入卡波姆(例如Goodrich的卡波普934P)(3重量份)，得到一種凝膠。隨后攪拌下，使化合物#74(0.05重量份)分散到所述凝膠中。將所述凝膠的pH調(diào)節(jié)至約pH3-4。C無(wú)水凝膠作為無(wú)水凝膠的一個(gè)具體實(shí)施方案，將異丙醇(20重量份)加入到丁二醇(20重量份)中。隨后將BHT(0.05重量份)和苯甲醇(1.0重量份)加入到異丙醇/丁二醇混合物中。然后在連續(xù)攪拌下，向所生成的混合物中加入環(huán)四硅氧烷(D4)和有機(jī)聚硅氧烷-11(如GrantIndustries的GransilGSMGel)(58.85重量份)。將化合物#74(0.1重量份)微粉化，然后在連續(xù)攪拌下，分散至所述凝膠中，直至均勻分布。D霜?jiǎng)┳鳛閛/w(油/水)霜?jiǎng)┑囊粋€(gè)具體實(shí)施方案，按所示量(重量份)混合下列組分。用鹽酸將最終混合物調(diào)節(jié)至約pH2。盡管前述說(shuō)明書(shū)采用以解釋為目的而提供的實(shí)施例講述本發(fā)明的原理，但要明白本發(fā)明的準(zhǔn)則包括在下列權(quán)利要求書(shū)及其等價(jià)物范圍內(nèi)的所有常規(guī)變化、修改和/或修飾。權(quán)利要求1.一種式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；其中所述雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基或芳烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R2選自雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；其中所述雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基或芳烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R4選自芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；前提是當(dāng)R1為被一個(gè)鹵素取代的芳基和R4為被一個(gè)鹵素取代的芳基時(shí)，則R2不為嗎啉基。2.一種權(quán)利要求1的的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自取代芳基和取代芳烷基；其中的芳基或芳烷基被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；R2選自取代芳基和取代芳烷基；其中的芳基或芳烷基被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；R4選自芳基、芳烷基或雜芳基；其中的芳基、芳烷基或雜芳基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代。3.一種權(quán)利要求2的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為取代芳基；其中的芳基任選被一或兩個(gè)選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基所取代；R2為取代芳基；其中的芳基被一或兩個(gè)選自烷基和烷氧基的取代基所取代；R4選自芳基和取代芳基；其中的芳基上的取代基是1-2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基和烷氧基的基團(tuán)。4.一種權(quán)利要求3的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為2-甲氧基苯基；R2為2-甲氧基苯基；R4選自苯基、4-甲氧基苯基、2，6-二氟代苯基、3，5-二氟代苯基和2-氯-6-甲基苯基。5.一種選自[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亞基]-苯胺的權(quán)利要求4的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。6.一種式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；其中所述雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基或芳烷基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R2選自芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R4選自雜芳基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、取代芳基和取代芳烷基；其中所述雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基或芳烷基被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；前提是當(dāng)R1為被一個(gè)鹵素取代的芳基和R4為被一個(gè)鹵素取代的芳基時(shí)，則R2不為嗎啉基；另外的前提是，當(dāng)R1為甲基苯基和R4為甲氧基苯基時(shí)，則R2選自芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基和取代的芳基；其中所述芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；其中所述芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。7.一種權(quán)利要求6的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自取代芳基和取代芳烷基；其中的芳基或芳烷基被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；R2選自芳基和芳烷基；其中的芳基或芳烷基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；R4選自取代芳基和取代芳烷基；其中的芳基或芳烷基被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；前提是當(dāng)R1是甲基苯基且R4是甲氧基苯基時(shí)，則R2選自芳烷基和取代芳基；其中的芳烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二-(烷基)氨基的取代基所取代；其中的芳基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二-(烷基)氨基的取代基所取代。8.一種藥用組合物，它包括權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。9.一種制備藥用組合物的方法，它包括使權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。10.一種通過(guò)使權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的藥用組合物。11.一種藥用組合物，它包括權(quán)利要求6的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。12.一種制備藥用組合物的方法，它包括使權(quán)利要求6的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。13.一種通過(guò)使權(quán)利要求6的化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的藥用組合物。14.一種治療由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病的方法，它包括給予有此需要的患者治療有效量的式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1選自烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基-烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代；R2選自烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基；其中的芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；R4選自氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基-烷基；其中所述芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基取代。15.一種權(quán)利要求14的方法，其中R1選自取代芳基和取代芳烷基；其中的芳基或芳烷基被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；R2選自取代芳基和取代芳烷基；其中的芳基或芳烷基被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；R4選自芳基、芳烷基和雜芳基；其中的芳基、芳烷基或雜芳基任任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基；三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氨基、烷基氨基或二(烷基)氨基的取代基所取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽。16.一種權(quán)利要求15的方法，其中R1為取代芳基；其中的芳基任選被一個(gè)選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基所取代；R2為取代芳基；其中的芳基被一個(gè)選自烷基和烷氧基的取代基所取代；R4選自芳基和取代芳基；其中的芳基上的取代基是1-2個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、烷基和烷氧基的基團(tuán)；及其藥學(xué)上可接受的鹽。17.一種權(quán)利要求16的方法，其中R1為2-甲氧基苯基；R2為2-甲氧基苯基；R4選自苯基、2，6-二氟代苯基、3，5-二氟代苯基和2-氯-6-甲基苯基；及其藥學(xué)上可接受的鹽。18.一種權(quán)利要求17的方法，其中的式(II)化合物選自[2-(2-甲氧基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]-噻二唑-5-亞基]-苯胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。19.一種權(quán)利要求14的方法，其中由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病選自代謝性疾病、CNS病和皮膚病。20.權(quán)利要求14的方法，其中由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病選自肥胖癥、口服葡萄糖耐受性受損、血糖水平升高、II型糖尿病、X綜合征、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、急性神經(jīng)變性性疾病、慢性神經(jīng)變性性疾病、神經(jīng)叢病、男性勃起功能障礙、干眼病、痤瘡、皮膚干燥、皮膚老化、脂溢性皮炎、酒渣鼻、耳垢過(guò)量、瞼板腺炎、假毛囊炎、酵母菌感染、頭皮脂溢性皮炎、化膿性汗腺炎、眼部紅斑痤瘡和汗腺炎。21.權(quán)利要求20的方法，其中由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病選自肥胖癥、口服葡萄糖耐受性受損、血糖水平升高、II型糖尿病和X綜合征。22.權(quán)利要求20的方法，其中由黑素皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病選自痤瘡、皮膚干燥和脂溢性皮炎。23.權(quán)利要求14的方法，其中所述黑素皮質(zhì)素受體選自黑素皮質(zhì)素-3受體、黑素皮質(zhì)素-4受體和黑素皮質(zhì)素-5受體。全文摘要本發(fā)明涉及用作黑皮質(zhì)素受體的激動(dòng)劑或拮抗劑的新的式(II)1，2，4－噻二唑衍生物，其中R文檔編號(hào)A61K31/454GK1617862SQ02826854公開(kāi)日2005年5月18日申請(qǐng)日期2002年11月4日優(yōu)先權(quán)日2001年11月8日發(fā)明者M(jìn)·埃辛格,L·J·費(fèi)茨帕特里克,D·H·李,K·潘,C·普拉塔-薩拉曼,A·B·雷茨,V·L·史密斯-斯溫托斯基,B·趙申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司