專(zhuān)利名稱(chēng)：：孕酮口服藥物傳輸系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及激素的口服劑型，以及，將它們傳輸給需要激素治療的患者的方法。發(fā)明概述在一個(gè)第一實(shí)施方案中，提供了一個(gè)口服劑型(dosageform)，它適合于傳輸孕酮(progesterone)的聯(lián)合劑量(combineddosage)，而且，通過(guò)傳輸過(guò)胃腸道，此口服劑型提供從大約0.1納克/毫升(ng/ml)到大約400ng/ml孕酮的血液濃度；所述劑型包括一個(gè)組合(combination)，此組合包括(a)第一固態(tài)型體(firstsolidform)，包括，于固態(tài)聚乙二醇載體(solidpolyethyleneglycolcarrier)中的、從大約25毫克(mg)到大約500mg的微粉化孕酮(micronizedprogesterone)，其中，此固態(tài)聚乙二醇載體具有從大約1000到10,000的平均分子量，構(gòu)成所述第一固態(tài)型體的至少大約30％；和(b)第二固態(tài)型體(secondsolidform)，其中包括雌激素(estrogen)。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙二醇載體構(gòu)成第一固態(tài)型體重量的大約45％到大約65％。在一個(gè)更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，第二固態(tài)型體(b)含有從大約0.25mg到大約5mg的雌二醇(estradiol)。在一個(gè)更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，固態(tài)聚乙二醇載體包括由聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000組成的混合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供了口服劑型，它適合傳輸孕酮和雌激素的聯(lián)合劑量經(jīng)過(guò)胃腸道，而且，通過(guò)口服此口服劑型，提供從大約0.1ng/ml到大約400ng/ml的孕酮血液濃度；所述劑型包括一個(gè)組合，此組合包含(a)第一固態(tài)型體，它包含從大約25mg到大約500mg的微粉化孕酮，所述囊片(caplet)來(lái)源于聚合物基質(zhì)(polymermatrix)的擠壓加工(extrusion)，此聚合物基質(zhì)是從混合物中擠出(extruded)的，所述混合物包括，在固態(tài)聚乙二醇載體中的微粉化孕酮，此固態(tài)聚乙二醇載體是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，微粉化孕酮首先被分散在熔化的聚乙二醇中，然后，在冷卻到固態(tài)形式之后，被擠壓，所述混合物構(gòu)成所述第一固態(tài)型體的重量的大約45％到大約65％；和(b)第二固態(tài)型體，其包含大約0.25mg到大約5mg的雌二醇。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，口服劑型是以下述方式提供的作為囊片的所述第一固態(tài)型體，和作為片劑(tablet)的所述第二固態(tài)型體。在本發(fā)明的第二方面，提供了一個(gè)提供用于孕酮和雌二醇的聯(lián)合治療(combinationtherapy)的口服劑量(oraldosage)的方法，它包括，對(duì)病人施用(administering)適合傳輸孕酮和雌激素的聯(lián)合劑量經(jīng)過(guò)胃腸道的口服劑型，此口服型劑型，通過(guò)口服，提供從大約0.1ng/ml到大約400ng/ml的孕酮血液濃度；所述劑型包含一個(gè)組合，此組合包括(a)第一固態(tài)型體，此第一固態(tài)型體包含從大約25mg到大約500mg的微粉化孕酮，所述囊片來(lái)源于聚合物基質(zhì)的擠壓加工，所述聚合物基質(zhì)擠壓自混合物，此混合物包括，在固態(tài)聚乙二醇載體中的微粉化孕酮，所述固態(tài)聚乙二醇載體是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，微粉化孕酮首先被分散到熔化的聚乙二醇中，然后，在冷卻到固態(tài)形式之后，被擠壓，所述混合物構(gòu)成所述第一固態(tài)型體的大約45％到大約65％重量；和(b)第二固態(tài)型體，其含有從大約0.25mg到大約5mg的雌二醇。本發(fā)明描寫(xiě)了孕酮的固態(tài)口服劑型的特征，此固態(tài)口服劑型包括，治療有效量(therapeuticallyeffectiveamount)的微粉化孕酮，和固態(tài)聚合物載體(solidpolymericcarrier)，其中，此劑型，通過(guò)口服，對(duì)患者提供治療有效量的孕酮。一個(gè)優(yōu)選的固態(tài)聚合物載體是分子量在大約1,000到大約10,000范圍內(nèi)的聚乙二醇的混合物。優(yōu)選地，通過(guò)注射成型工藝(injectionmoldingtechniques)，可以制備本發(fā)明的孕酮?jiǎng)┬?。進(jìn)一步地，此劑型能被制備成速釋(immediaterelease)或者控釋(controlledrelease)的。劑型可以是，片劑(tablet)、膠囊(capsule)、囊片(caplet)、包入膠囊的丸劑(encapsulatedpellets)、包入膠囊的顆粒劑(encapsulatedgranules)、散劑(powder)、或者包入膠囊的散劑(encapsulatedpowder)。這些劑型可以以單位劑型(unitdosageforms)予以提供。在一些優(yōu)選的方面，聚乙二醇是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000，或者它們的混合物。在一些方面，纖維素醚(celluloseether)是羥烷基纖維素(hydroxyalkylcellulose)、羧基烷基纖維素(carboxyalkylcellulose)、或者它們的混合物。在一些優(yōu)選的方面，纖維素醚是羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)、羧基甲基纖維素(carboxymethylcellulose)、羧基乙基纖維素(carboxyethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose)、偏苯三酸乙酸纖維素(celluloseacetatetrimellitate)、或者它們的混合物。在一個(gè)特殊的方面，提供了口服孕酮單位劑型(oralprogesteroneunitdosageform)，它包含微粉化孕酮和固態(tài)聚合物載體，其中，此劑型，通過(guò)口服，對(duì)患者提供治療有效量的孕酮，其中，每劑量的該劑型包含從大約25mg到大約500mg的微粉化孕酮；固態(tài)聚合物載體構(gòu)成該劑型的重量的大約45％到大約65％，而且，含有聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物。在另外一個(gè)特殊方面，提供了聯(lián)合劑型(conbinationdosageform)，其包含口服孕酮?jiǎng)┬秃痛萍に貏┬?，其中，?lián)合劑型是膠囊，它封裝孕酮?jiǎng)┬秃痛萍に貏┬?；口服孕酮?jiǎng)┬褪悄移?，它包含微粉化孕酮和固態(tài)聚合物載體，其中，孕酮?jiǎng)┬?，通過(guò)口服，對(duì)患者提供治療有效量的孕酮，而且每劑量的孕酮?jiǎng)┬桶瑥拇蠹s25mg到大約500mg的微粉化孕酮，而且固態(tài)聚合物載體構(gòu)成此孕酮?jiǎng)┬椭亓康拇蠹s45％到大約65％，包含聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，治療有效量的孕酮表示血液濃度從大約0.1ng/ml到大約400ng/ml，口服雌激素劑型是包括雌二醇的雌二醇片劑，其包括從大約0.25mg到大約5mg的雌二醇。通過(guò)施用上面描述的劑型，本發(fā)明進(jìn)一步對(duì)需要孕酮或者孕酮和雌激素聯(lián)合應(yīng)用的患者提供了激素替代療法(hormonereplacementtherapy)。本發(fā)明的方法可以被用來(lái)治療和預(yù)防多種情況，包括，但不限于，涉及非接受態(tài)子宮(non-receptiveuterus)、經(jīng)前期緊張癥(premenstrualtension)、排卵(ovulation)、原發(fā)性經(jīng)痛和子宮內(nèi)膜組織異位(primarydysmenorrheaandendometriosis)的不育癥(infertility)，習(xí)慣性流產(chǎn)(habitualabortion)，皮克威克綜合征(Pickwickiansyndrome)中的呼吸抑制(respiratorydepression)，繼發(fā)性經(jīng)閉(secondaryamenorrhea)，功能性子宮出血(dysfunctionaluterinebleeding)，妊娠(pregnancy)的先兆子癇(preeclampsia)和毒血癥(toxemia)，性幼稚癥(sexualinfantilism)，以及絕經(jīng)后癥狀(post-menopausalsymptoms)。發(fā)明祥述A.普通技術(shù)本領(lǐng)域中的一個(gè)普通技術(shù)人員將很容易地理解，通過(guò)使用已知的藥品(pharmaceutical)制造程序，能夠制備這里所描述的藥品制劑(pharmaceuticalformulations)。采用藥品領(lǐng)域中眾所周知的方法，這種制劑能被給藥給患者(subject)。因此，除非特別指出，本發(fā)明的實(shí)施將使用藥品科學(xué)的常規(guī)工藝，包括藥品劑型設(shè)計(jì)、藥物(drug)開(kāi)發(fā)、和藥理學(xué)，以及有機(jī)化學(xué)的工藝，包括高分子化學(xué)。因而，這些技術(shù)是在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，而且在文獻(xiàn)中被充分解釋(一般請(qǐng)看，例如，RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，NineteenthEdition.AlfonsoR.Gennaro(ED.)MackPublishingCo.，Easton，PA，(1995)，以下稱(chēng)作REMINGTON，被完整引用在此作為參考)。B.定義如這里所使用的，特定術(shù)語(yǔ)可以有下面限定的含義如在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所使用的，除非上下文清楚地指出，否則，單數(shù)形式，一個(gè)(a，an)和此(the)包括復(fù)數(shù)涵義。例如，對(duì)于應(yīng)用在目前公開(kāi)的制劑和方法中，術(shù)語(yǔ)一個(gè)藥品(apharmaceutical)可以指一個(gè)或者多個(gè)藥品。術(shù)語(yǔ)藥品(pharmaceutial)一般指，任何已知的藥理學(xué)活性試劑(pharmacologicallyactiveagent)，及其藥理學(xué)可接受的鹽，藥物前體(prodrug)，例如酯和醚，或者藥物前體的鹽，或者溶劑化物(solvate)，例如，乙醇鹽(ethanolate)，或者這種藥理學(xué)活性試劑的其它衍生物。這些鹽、藥物前體、藥物前體的鹽、溶劑化物以及衍生物，在本領(lǐng)域中是公知的。另外，本發(fā)明設(shè)計(jì)使用這里所述藥品的多晶態(tài)的(polymorphic)、同分異構(gòu)的(isomeric)(包括立體異構(gòu)的、幾何異構(gòu)的和旋光異構(gòu)的)和異端的(anomeric)形式。如這里所使用的，術(shù)語(yǔ)藥品(pharmaceutical)和藥物(drug)在含意上是相同的，因此可被互換地使用。如這里所使用的，術(shù)語(yǔ)藥品載體(pharmaceuticalcarrier)或者單是載體(carrier)，指的是包含和/或傳輸藥理學(xué)活性試劑的組合物，通常被認(rèn)為在其他情況下是藥理學(xué)非活性的。對(duì)于固態(tài)聚合物載體(solidpolymericcarrier)，其含義是，包含聚合物或者聚合物的混合物的載體，其中所述聚合物和聚合物混合物是大體上不含油類(lèi)的。當(dāng)制劑不含有主要是用來(lái)溶解或者分散制劑中給定的藥物的油類(lèi)或者油類(lèi)混合物的時(shí)候，該制劑被稱(chēng)為是大體上不含油類(lèi)的(substantiallyfreeofoil)。聚合物或者油類(lèi)的任何結(jié)合的包含物，都被從本發(fā)明的范圍排除，其中，所述的聚合物或者油類(lèi)的組合的包含物能破壞所述第一型體(firstform)的固態(tài)性質(zhì)(solidnature)。制劑(Formulation)是本領(lǐng)域的藥品術(shù)語(yǔ)，它包括載體和藥品。制劑是一個(gè)廣義術(shù)語(yǔ)，包括組合物，此組合物可能已經(jīng)或者可能尚未被加工成最終被給藥給患者的劑型。例如，制劑包括，在制造劑型的準(zhǔn)備過(guò)程中被混合的組合物。劑型(dosageform)，如這里所使用的，是指已經(jīng)準(zhǔn)備好給患者施用的制劑。如這里所使用的，它特別指固態(tài)劑型，包括，但是不限于，片劑、膠囊、囊片、散劑、丸劑和顆粒劑。此術(shù)語(yǔ)還包括多層片劑(multilayeredtablets)，其中特定的層可以代表不同的藥物。此術(shù)語(yǔ)也包括被包入膠囊的(encapsulated)散劑、丸劑和顆粒劑。散劑、丸劑和顆粒可以被包覆上合適的聚合物層，或者傳統(tǒng)的包衣材料(coatingmaterial)，以便達(dá)到，例如，在胃腸道內(nèi)更好的穩(wěn)定性，或者取得需要的釋放速度(rateofrelease)。另外，包含散劑、丸劑或者顆粒劑的膠囊，可以被進(jìn)一步包覆。片劑或者囊片也可以被刻痕(scored)，以方便劑量分配。可選擇地，本發(fā)明的劑型可以是單位劑型，其中，此劑型是想要在每次給藥中傳輸一個(gè)治療劑量(therapeuticdose)。術(shù)語(yǔ)藥學(xué)可接受的(pharmaceuticallyacceptable)之意思是，被考察的組成成分(ingredient)是與該制劑中的其他組成部分相容的，而且是對(duì)病人無(wú)害的。一些藥學(xué)可接受的組成部分在本領(lǐng)域中是公知的，而且在官方出版物中是已知的。例如，美國(guó)藥典(THEUNITEDSTATESPHARMACOEPIA)描述了用于評(píng)估很多所關(guān)心的組成部分的藥學(xué)可接受性的分析標(biāo)準(zhǔn)。除非另外指出，本發(fā)明中所采用的組成部分是藥學(xué)可接受的。注射成型(injectionmolding)是指一種用于制造口服固態(tài)劑型的方法，其中，在一定的溫度和壓力下，將預(yù)定量的包括載體和藥品的制劑(帶有可選擇性的佐劑)注入到模里，模被冷卻，收集口服型固態(tài)劑型?？蛇x擇地，在冷卻周期中，可以使用另外量的制劑材料填塞模。在一些情況下，劑型是片劑或者囊片。治療有效的血液水平(therapeuticallyeffectivebloodlevel)是指給患者提供治療益處(therapeuticbenefit)所必須的患者體內(nèi)的藥物血液水平。治療有效的血液水平是可以變化的，其根據(jù)需要的治療益處，以及下列其他的變量，例如患者的年齡、體重、新陳代謝、生理狀態(tài)，例如胃腸運(yùn)動(dòng)性(gastrointestinalmotility)、腎清除率(renalclearance)、等等。治療有效的血液水平可以在一次或者多次給藥、應(yīng)用或者劑量中達(dá)到。對(duì)于給定的療法(therapy)或者治療(treatment)，對(duì)為了取得治療有效的血液水平而確定所需要?jiǎng)┝慷?，完全在藥品領(lǐng)域中的普通技術(shù)范圍內(nèi)。在激素替代療法(hormonereplacementtherapy)的情況中，孕酮的治療有效量是指對(duì)下述一個(gè)或者多個(gè)情況有效的孕酮的量，在經(jīng)絕后(postmenopausal)的婦女體內(nèi)阻止雌激素誘發(fā)(estrogen-induced)的子宮內(nèi)膜增生(endometrialhyperplasia)，在繼發(fā)性經(jīng)閉中誘導(dǎo)出血(inducingbleeding)，以及，在遭受出血紊亂(bleedingdisorders)的婦女中減少子宮內(nèi)膜增生和功能失調(diào)出血(dysfunctionalbleeding)。對(duì)于不同治療的不同治療有效的血液水平，在本領(lǐng)域中是公知的。例如，參看，deLignieres，B.，OralMicronizedProgesterone，Clin.Ther.，21(1)；41-60(1999)，其被引用在此作為參考。根據(jù)正被處理的情況，以及個(gè)體病人相關(guān)(individualpatient-related)的變量，例如年齡、體重、代謝活動(dòng)、等等，治療有效的血液水平的范圍可以在大約0.1ng/ml到大約100ng/ml或者更大。再例如，參看，美國(guó)專(zhuān)利U.S.No.5,543,150，其被引用在此作為參考，此公開(kāi)描述了一些治療血清水平(therapeuticserumlevels)。術(shù)語(yǔ)血液水平(bloodlevel)可以和以下術(shù)語(yǔ)互換地使用，例如血液濃度(bloodconcentration)、血漿水平(plasmalevel)、血漿濃度、血清水平、血清濃度、血清血液水平(serumbloodlevel)和血清血液濃度。峰值(Cmax)是指，在病人口服使用該固態(tài)口服劑型之后，孕酮的最大血清濃度。標(biāo)準(zhǔn)化峰值(normalizedCmax)是指通過(guò)將峰值除成孕酮的固態(tài)口服劑型的劑量強(qiáng)度(dosagestrength)所得的數(shù)值。例如，在口服含有200毫克(mg)微粉化孕酮的固態(tài)口服劑型之后，如果孕酮的最大血清濃度是14ng/ml，則最大濃度是14ng/ml，而標(biāo)準(zhǔn)化峰值是0.07ng/ml/mg。AUC是指曲線(xiàn)下面積，所述曲線(xiàn)是，在病人口服使用固態(tài)口服劑型之后，描跡給定時(shí)間中的孕酮血清濃度(ng/ml)。在給藥后，AUC可以從0到12小時(shí)或者從0到24小時(shí)(hr)進(jìn)行測(cè)量，在這些情況下，它們分別被稱(chēng)為AUC(0-12)或者AUC(0-24)。標(biāo)準(zhǔn)化AUC(normalizedAUC)是通過(guò)將AUC除成孕酮的固態(tài)口服劑型的劑量強(qiáng)度而獲得。例如，在口服含有200mg的微粉化孕酮的固態(tài)口服劑型之后，如果AUC(0-12)是160hr.ng/ml，則標(biāo)準(zhǔn)化AUC(0-12)是0.8hr.ng/ml/mg。術(shù)語(yǔ)施用(administration)是指用于將制劑傳輸?shù)筋A(yù)想部位的方法。特別地，口服(oraladministration)是指通過(guò)吞咽(swallowing)或者咀嚼(chewing)而攝取藥物。如這里所使用的，患者(subject)是指人，包括男人和女人，或者動(dòng)物(優(yōu)選的是哺乳動(dòng)物)，他們能從施用本發(fā)明的孕酮制劑中受益。本發(fā)明的不同組分的濃度，量和其他參數(shù)，在本申請(qǐng)中經(jīng)常以范圍格式(rangeformat)出現(xiàn)。以范圍格式描述僅僅是為了方便和簡(jiǎn)明，而不應(yīng)該被理解為是在本發(fā)明的范圍上的硬性限制。因此，范圍的描述應(yīng)該被認(rèn)為，明確地公開(kāi)了，此范圍內(nèi)的所有可能的子范圍以及此范圍內(nèi)單獨(dú)的數(shù)值。舉例來(lái)說(shuō)，范圍描述，例如0.1到100，應(yīng)該被認(rèn)為已經(jīng)明確地公開(kāi)了其子范圍，例如0.1到1、0.4到10、1-25、10-50、25-60、40-65、60-80、70-100，等等，還有這個(gè)范圍內(nèi)單獨(dú)的數(shù)字，例如，0.1、0.4、1、5、7、11、15、19、22、28、35、39、44、60、65、78、84、95，等等。不管考慮中的范圍的幅度(breadth)，并且也不管考慮中的單位，這一點(diǎn)是適用的。C.劑型本發(fā)明涉及口服型孕酮?jiǎng)┬?，它包括微粉化孕酮和固態(tài)聚合物載體，其中，通過(guò)口服，該劑型對(duì)患者提供孕酮的治療有效的血液水平。目前可以得到的包含微粉化孕酮的口服型孕酮?jiǎng)┬?，是油?oil-based)的，而因此不包括固態(tài)聚合物載體。本發(fā)明的口服劑型，能被加工成速釋劑型(immediatereleasedosageform)或者緩釋劑型(sustainedreleasedosageform)。速釋劑型可以在相當(dāng)短的時(shí)間內(nèi)釋放孕酮，例如，在幾分鐘內(nèi)到幾個(gè)小時(shí)內(nèi)。緩釋劑型可以在若干小時(shí)的期間內(nèi)釋放孕酮，例如，如果需要，長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)或者更長(zhǎng)。在這兩種情況下，在傳輸期間，傳輸都可以被控制成大體上在特定的預(yù)定速度下。本發(fā)明的口服型劑型能被加工成下列劑型，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、散劑、裝在膠囊中的丸劑、裝在膠囊中的顆粒劑、或者裝在膠囊中的散劑。這些劑型可以被包覆上聚合的或者其他本領(lǐng)域中已知的包衣材料，以便達(dá)到，例如，在存放期間或者在胃腸道內(nèi)更好的穩(wěn)定性，或者在藥物釋放方面取得控制。其中使用的這種包衣工藝和材料，是本領(lǐng)域中已知的。例如，除了別的以外，鄰苯二甲酸乙酸纖維素(celluloseacetatephthalate)、聚乙酸乙烯(酯)鄰苯二甲酸酯(polyvinylacetatephthalate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulosephthalate)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物(methacrylicacid-methacrylicacidestercopolymers)、偏苯三酸乙酸纖維素(celluloseacetatetrimellitate)、羧甲基乙基纖維素(carboxymethylethylcellulose)、以及琥珀酸羥丙基甲基乙酸纖維素(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate)，可以被用來(lái)達(dá)成腸溶包衣(entericcoating)。蠟(waxes)、蟲(chóng)膠(shellac)、玉米蛋白(zein)、乙基纖維素(ethylcellulose)、丙烯酸樹(shù)脂、乙酸纖維素、硅酮彈性體(siliconeelastomers)的混合物，能被用來(lái)實(shí)現(xiàn)緩釋包衣(coating)。例如對(duì)于其他類(lèi)型的包衣，工藝和設(shè)備，參看，Remington，見(jiàn)上文(supra)，第93章。另外，片劑劑型或者囊片劑型能被刻痕，以便利于輕松斷開(kāi)，從而可以根據(jù)需要調(diào)節(jié)劑量。片劑也可以是多層的，每層代表一種不同的藥物或者同種藥物的不同濃度?？蛇x擇地，本發(fā)明的劑型能被制成為單位劑型，單位劑型是著眼于在每次給藥的時(shí)候提供一個(gè)治療有效劑量(therapeuticallyeffectivedose)。制備片劑、膠囊、丸劑和散劑的一般方法和儀器，在本領(lǐng)域中是公知的。參看，Remington，supra，第91章和第92章。本孕酮?jiǎng)┬筒捎?constitute)通常使用的藥品賦形劑(pharmaceuticalexcipients)來(lái)形成穩(wěn)定的天然孕酮產(chǎn)品(naturalprogesteroneproduct)，而沒(méi)有使用過(guò)敏性成分(allergenicingredients)，例如，花生油。進(jìn)一步地，由于本發(fā)明的劑型傳輸天然孕酮，與合成孕酮(syntheticprogestins)相反，可以避免合成孕酮在肝功能和碳水化合物代謝方面的不良效應(yīng)。這些劑型的附加優(yōu)點(diǎn)包括，劑量上的靈活性(dosingflexibility)、方便、在臨床環(huán)境(clinicalsetting)中的更好的患者依從性(patientcompliance)、以及提高臨床效果的伴隨益處。本發(fā)明的多個(gè)方面在下面被更具體地予以描述。a)孕酮孕酮是類(lèi)固醇激素(steroidhormone)，在月經(jīng)周期(menstrualcycle)的后半部分，主要從卵巢(ovary)的黃體(corpusluteum)中分泌。在化學(xué)性質(zhì)上，孕酮是孕(甾)-4-烯-3，20-二酮(pregn-4-ene-3，20-dione)。孕酮可以以?xún)煞N同等生理活性的結(jié)晶形式存在，這兩種結(jié)晶形式是容易相互轉(zhuǎn)化的。□形是正交晶系(從稀釋的醇中得到的菱晶(prisms))，其中a∶b∶c＝0.750∶1.0∶0.905。這些晶體被報(bào)道具有127-131℃的熔點(diǎn)?！跣问钦痪?針狀)，其中a∶b∶c＝0.563∶1.0∶0.275。這些□形的晶體被報(bào)道具有121℃的熔點(diǎn)。MerckIndex，12thEdition，第1335-1336頁(yè)，Merck&Co.，Inc.，WhiteHouseStattion，NJ(1996)。本發(fā)明想要使用□形或者□形的孕酮，或者它們的混合。因此，術(shù)語(yǔ)孕酮，用在這里，是指，□形或者□形，或者它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明的藥品劑型使用了微粉化孕酮。微粉化孕酮是指白色或者乳白色的結(jié)晶微粒粉末，其在水中是幾乎不溶解的，其中，實(shí)質(zhì)上粉末中所有(即，大于90％)的個(gè)體孕酮微粒，在尺寸上已經(jīng)被縮小到直徑小于大約25微米，或者是在非圓形的微粒的情況下，被縮小到其最長(zhǎng)維數(shù)小于大約25微米。在一些情況下，實(shí)質(zhì)上所有(大于90％)微粉化孕酮微粒具有小于10微米的顆粒大小(particlesizes)，而且這些微粒的大多數(shù)(例如，78％)的顆粒大小小于5微米。微粉化孕酮可以從商業(yè)來(lái)源獲得，例如，Berlichem，它是ScheringAG的一個(gè)部門(mén)，以及從UpjohnCompany獲得?？蛇x擇地，使用本領(lǐng)域中公知的技術(shù)，在散熱磨粉機(jī)(radiatormill)(噴射微粉磨機(jī)(jetairmicronizer))中，能從散裝孕酮(bulkprogesterone)制備微粉化孕酮。關(guān)于微粉化技術(shù)和機(jī)械的描述，參看，例如，美國(guó)專(zhuān)利U.S.Nos.2,032,827和4,018,388。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該劑型的每劑量包含從大約50mg到大約500mg的孕酮。在另外一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，按重量計(jì)算，該劑型含有從大約10％到大約70％(更優(yōu)選的是從大約15％到大約60％)的微粉化孕酮。b)載體本劑型包含固態(tài)聚合物載體，來(lái)傳輸微粉化孕酮。按重量計(jì)算，固態(tài)聚合物載體可以構(gòu)成第一固態(tài)型體的至少30％，其中，此第一固態(tài)型體由微粉化孕酮和固態(tài)聚合物載體組成，按重量計(jì)算，固態(tài)聚合物載體占劑型的大約1％到大約80％。在優(yōu)選實(shí)施方案中，按重量計(jì)算，聚合物載體構(gòu)成該劑型的大約20％到大約70％。在更加優(yōu)選的情況下，按重量計(jì)算，聚合載體構(gòu)成第一固態(tài)型體的大約30％到大約65％。聚乙二醇，可以按若干的商標(biāo)，以各種等級(jí)獲得，包括Carbowax_PEG200、300、400、540混合型(540Blend)、900、1000、1450、3350、4000、4600、8000以及來(lái)自UnionCarbideCo.，USA的化合物20M，來(lái)自DowchemicalCo.，USA的PolyGlycols_E系列。以特定商標(biāo)供應(yīng)的各種等級(jí)表示出在分子量和粘度上的區(qū)別。在一方面，載體是分子量大約100到大約20,000的聚乙二醇的混合物。在另外一個(gè)方面，載體是分子量從大約1000到大約10,000的乙二醇的混合物。在一些情況下，聚乙二醇是聚乙二醇1450，聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000，或者它們的混合物。應(yīng)該被理解的是，對(duì)聚合物加入附加組分(additionalcomponents)是可以被想到的，它是在本發(fā)明的范圍內(nèi)所預(yù)見(jiàn)的，只要在藥物(medication)的總體組成(overallcomposition)和有效治療規(guī)定(effectivetherapeuticprovision)上沒(méi)有有害效果即可。這樣，在另外一個(gè)情況下，載體可以包括聚乙烯吡咯烷酮的混合物，其中，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量的范圍從2,500到3,000,000或者更多。有很多商業(yè)途徑可得到的聚乙烯吡咯烷酮聚合物適合本發(fā)明的目的。在另外一個(gè)情況中，載體是纖維素醚。一些示范性的纖維素醚可以包括羥烷基纖維素(例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、偏苯三酸乙酸纖維素等)，以及羧基烷基纖維素(例如羧基甲基纖維素、羧基乙基纖維素，等等)，或者它們的混合物。在一些情況下，載體可以包括佐劑，例如遮光劑(opacifiers)、填充劑(bulkingagents)，增甜劑(sweeteners)、穩(wěn)定劑(stabilizingagents)等等。遮光劑的例子包括二氧化鈦、滑石(粉)(Talc)、碳酸鈣、正二十二烷酸、以及十六(烷)醇。填充劑的例子包括淀粉、微晶(型)纖維素、硫酸鈣、磷酸鈣和乳糖。增甜劑的例子包括天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、環(huán)己(烷)氨基磺酸鈉和木糖醇(xylitol)。穩(wěn)定劑的例子包括褐藻酸單硬脂酸甘油酯(alginicacidglycerylmonostearate)、羥丙基纖維素、鎂、硅酸鋁和丙二醇。上述載體能被用來(lái)制備本發(fā)明的下列劑型可以速釋孕酮的，即，在幾分鐘內(nèi)到幾小時(shí)內(nèi)，或者以持續(xù)方式(sustainedmanner)的，即，在為期24小時(shí)的期間中，或者，如果需要的話(huà)，更長(zhǎng)的時(shí)間釋放孕酮。通過(guò)把佐劑包含到劑型中，例如，表面活性劑(surfactants)，孕酮?jiǎng)┬偷娜芙馑俾誓鼙桓淖?。這種表面活性劑可以包括硫酸月桂酯鈉、單硬脂酸甘油酯、山梨糖酸酐酯(sorbitanester)、多庫(kù)酯鈉(docusatesodium)、和溴化十六烷基三甲銨(cetrimide)。按重量計(jì)算，表面活性劑可以構(gòu)成劑型的大約0.1％到大約5％。在一個(gè)情況下，例如，如這里所描述的，本發(fā)明的聚乙二醇劑型，按重量計(jì)算，可以包括大約2.5％的硫酸月桂酯鈉，來(lái)提供速釋劑型。對(duì)于緩釋劑型的情況，可以使用附加的固態(tài)載體，包括，但是不限于，樹(shù)膠(gums)、丙烯酸(類(lèi))樹(shù)脂或者它們的混合物。c)包括孕酮和雌激素的聯(lián)合劑型在更進(jìn)一步的情況，本發(fā)明提供聯(lián)合劑型，它包括，如上面所描述的口服型孕酮?jiǎng)┬?，和口服型雌激素劑型。這種聯(lián)合劑型可以是片劑、膠囊、囊片、散劑、用膠囊包的丸劑、用膠囊包的顆粒劑，或者用膠囊包的散劑。例如，聯(lián)合劑型可以是膠囊，它封裝孕酮?jiǎng)┬秃痛萍に貏┬?。孕酮?jiǎng)┬秃痛萍に貏┬涂梢砸来问仟?dú)立的片劑、膠囊、囊片、散劑、用膠囊包的丸劑、用膠囊包的顆粒劑，或者用膠囊包的散劑?？蛇x擇地，孕酮和雌激素可以被一起配制進(jìn)一個(gè)劑型中，例如散劑或者片劑，它們可以進(jìn)一步被包入膠囊或者被包衣。這樣，在一個(gè)情況中，聯(lián)合劑型是膠囊，它把孕酮片劑和雌激素片劑包入膠囊。在另一個(gè)情況中，聯(lián)合劑型是膠囊，它把孕酮片劑和雌激素散劑包入膠囊。根據(jù)現(xiàn)有的治療，以及所需要的孕酮和雌激素的釋放順序，可以選擇預(yù)期的劑型。例如，通過(guò)選擇孕酮囊片和雌激素散劑來(lái)制備聯(lián)合膠囊(combinationcapsule)，能夠取得雌激素的較快釋放(因?yàn)榇萍に厥巧?和孕酮的較慢釋放(因?yàn)樵型移枰紫热芙?。對(duì)于給定治療，適當(dāng)?shù)膭┝亢蛣┬偷倪x擇，是完全在本領(lǐng)域的普通技術(shù)范圍內(nèi)的。由于本發(fā)明的口服型孕酮?jiǎng)┬偷拈_(kāi)發(fā)，這種聯(lián)合口服型劑型是切實(shí)可行的，其中，本發(fā)明的口服型劑型包含固態(tài)聚合物載體。固態(tài)聚合物載體，與現(xiàn)有劑型的油基不同，允許下面描述的口服型孕酮?jiǎng)┬偷纳a(chǎn)，此口服型孕酮?jiǎng)┬陀凶銐蛐〉某叽?，?lái)幫助它和雌激素口服型劑型一起被包含到一個(gè)劑型中，例如膠囊，而制造用于聯(lián)合激素治療(combinationhormonetherapy)的劑型。因此，通過(guò)布置，雌二醇和孕酮的聯(lián)合，現(xiàn)在能在一個(gè)口服型劑型中達(dá)到，例如，一個(gè)孕酮囊片和一個(gè)雌二醇片劑被布置到一個(gè)膠囊中，例如一個(gè)#1尺寸的明膠膠囊(gelatincapsule)中。能用于上面所描述的聯(lián)合劑型的雌激素可以是，任何一個(gè)或者多個(gè)本領(lǐng)域中已知的雌激素。例如，雌激素可以是天然雌激素(naturalestrogens)或者它們的同源(化合)物(congeners)，例如，雌二醇、雌酮(estrone)、哌嗪雌酮硫酯(estropipate)、乙炔基雌二醇(ethinylestradiol)、炔雌醚(quinestrol)、或者結(jié)合雌激素(conjugatedestrogens)。可以采用的合成雌激素(syntheticestrogens)，包括己二烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbesterol)、和炔雌醇甲醚(mestranol)。優(yōu)選地，雌激素是雌二醇。雌激素劑量可以是，每單位劑型從大約0.1mg到大約10mg。對(duì)于給定治療，適當(dāng)劑量的確定，是在本領(lǐng)域普通技術(shù)范圍內(nèi)的。對(duì)于其他細(xì)節(jié)，可以參考Remington，supra，第64章。D.生產(chǎn)方法a)注射成型-一種用于制造孕酮口服劑型的方法，其中，孕酮口服劑型包含微粉化孕酮和固態(tài)聚合物載體。孕酮的口服固態(tài)劑型是采用一種被稱(chēng)為注射成型的技術(shù)制備的。對(duì)于此技術(shù)的概要描述，參看，例如，美國(guó)專(zhuān)利U.S.Nos.3,432,592、4,801,460、4,806,337、5,004,601和5,082,655，以及Cuff，G.和Raouf，F(xiàn).，PharmaceuticalTechnology，96-106(1998)，所有文獻(xiàn)被完整引用在此作為參考。簡(jiǎn)要地說(shuō)，聚乙二醇被熔化，然后微粉化孕酮被分散到熔化的聚乙二醇載體中。微粉化孕酮構(gòu)成該混合物的至少30％。在孕酮分散之后，少量的佐劑，例如，二氧化鈦(作為遮光劑)或者預(yù)凝膠淀粉(pregelatinizedstarch)(作為填充劑)可以被加入到該混合物中。通過(guò)晶狀體形成機(jī)(lentillingmachine)，冷卻熔化的混合物，從而形成晶狀體的薄片(flakes)。通過(guò)熔化成粒(meltgranulation)、晶狀體化和/或碾磨(milling)能制備晶狀體或者更大尺寸的中間薄片(intermediateflakes)。讓晶狀體和中間薄片通過(guò)具有適合篩眼孔徑的篩子，以便形成更小片的晶狀體(lentils)。使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
中技術(shù)人員已知的工藝，例如注射成型，這些晶狀體被制成口服型固態(tài)劑型，例如片劑和囊片。在注射成型期間，模被封閉而且?jiàn)A緊，以防止其打開(kāi)。將包括藥品及其載體的配方，通過(guò)注口(nozzle)注入模的型腔(cavities)內(nèi)。通過(guò)在模內(nèi)移動(dòng)螺絲到一個(gè)預(yù)定距離，以便控制被注入進(jìn)模中的材料的用量。螺絲可以被移位，從而幫助把額外材料填塞到模的型腔內(nèi)，用于填充孔穴，這些孔穴是在第一次注入之后、在模冷卻的時(shí)候產(chǎn)生的。注入和填塞步驟的多個(gè)參數(shù)，例如，填塞時(shí)間(packingtime)、填塞壓力、注入速度、和注入壓力，可以被調(diào)節(jié)。模被冷卻，螺絲回到其注入前位置(pre-injectionposition)。模被打開(kāi)，然后成型部分(在此例中，是固態(tài)單位劑型)被彈出。參看，Cuff和Raouf，見(jiàn)上文(supra)。使用傳統(tǒng)工藝，能把模制劑型刻痕?？蛇x擇地，?？梢匀绱吮辉O(shè)置，使得刻痕在模制過(guò)程中被完成。本領(lǐng)域中已知的其他工藝也能被用來(lái)制備固態(tài)劑型，包括，但是不限于，壓制成型(compressionmolding)、壓片(tableting)、和擠壓成型(extrusion)。參看，例如，Remington，見(jiàn)上文(supra)，第91-94章。b)組合孕酮和雌激素到一個(gè)劑型中通過(guò)首先分別地制備孕酮和雌激素制劑或者劑型，并隨后組合它們，能制備出包含孕酮?jiǎng)┬秃痛萍に貏┬偷穆?lián)合劑型。在一個(gè)情況中，孕酮制劑和雌激素制劑能被壓擠在一起，來(lái)形成一個(gè)劑型，例如，一個(gè)多層片劑，其中，每一層代表孕酮或者雌激素制劑?？蛇x擇地，孕酮?jiǎng)┬秃痛萍に貏┬?，能被封裝到一個(gè)膠囊中。例如，使用裝配有定制的組合部件(custombuiltparts)的MG封裝機(jī)(encapsulationmachine)，可以將一個(gè)孕酮囊片和一個(gè)雌二醇片劑放進(jìn)一個(gè)#1尺寸的硬明膠膠囊(hardshellgelatincapsule)中。制造雌激素制劑的方法是在本領(lǐng)域中公知的。參看，Remington，見(jiàn)上文(supra)，第91-93章。例如，通過(guò)直接壓片法(directcompressionmethod)，可以制備雌激素制劑。在這個(gè)方法中，在攪拌機(jī)中，所需量的雌激素和無(wú)水乳糖的一部分被混合在一起。通過(guò)尺寸20的篩子，將其余無(wú)水乳糖，以及，可選擇地，不同類(lèi)型的有色鋁色淀(coloraluminumlake)預(yù)混合。其他組成成分，例如，微晶(型)纖維素和鉀的合成離子交換樹(shù)脂(polacrilinepotassium)可以被加入到此混合物中。使用硬脂酸鎂潤(rùn)滑顆粒。然后，在配置有適合的沖頭(punches)和模具(dies)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(rotarytablettingmachine)上，顆粒被制成片劑，獲得了需要的片劑尺寸、厚度和硬度。對(duì)于特定治療，根據(jù)所需的雌激素的種類(lèi)和治療有效的雌激素血液水平，按重量計(jì)算，雌激素可以構(gòu)成片劑的大約0.5％到大約5％。在一個(gè)例子中，雌二醇構(gòu)成混合物重量的大約1.29％，使得含有l(wèi)mg雌二醇的片劑重大約80mg，其直徑大約7/32英寸。重80mg的片劑厚度是大約0.107英寸。在一個(gè)例子中，孕酮制劑是囊片，而雌激素制劑是雌二醇片劑，并且聯(lián)合劑型是膠囊。這樣，使用配置有定制組合部件的MG封裝機(jī)，一個(gè)孕酮囊片和一個(gè)雌二醇片劑，可以被填充到一個(gè)#1尺寸的膠囊中。如上面所描述的，孕酮和雌激素的個(gè)體制劑可以被改變，包括，但是不限于片劑、散劑、顆粒和丸劑。這樣，在其他例子中，聯(lián)合劑型可以是包括一個(gè)孕酮片劑和一個(gè)雌二醇散劑的一個(gè)膠囊。通過(guò)使用包含固態(tài)聚合物載體的孕酮制劑，不同的孕酮和雌激素聯(lián)合制劑(combinationformulations)的制備是可能。例如，現(xiàn)在采用標(biāo)準(zhǔn)尺寸1(standardsize1)的膠囊制備聯(lián)合劑型是可行的。當(dāng)完全封閉的時(shí)候，尺寸1膠囊的內(nèi)直徑為大約0.253英寸，其內(nèi)部長(zhǎng)度是大約0.748英寸。采用本發(fā)明，一個(gè)長(zhǎng)達(dá)大約0.545英寸的孕酮囊片，和一個(gè)厚達(dá)大約0.115英寸的雌二醇片劑，可以被頭尾相連地放置在一個(gè)尺寸1膠囊內(nèi)。E.給藥本發(fā)明的藥品劑型可以被施用給需要激素治療的病人，該病人需要孕酮作為替代物或者補(bǔ)充物。根據(jù)病人的需要，每個(gè)劑型的有效量孕酮可以有很大的變化，每個(gè)劑型的劑量從大約50到大約500毫克。施用的方法一般涉及吞咽、吸入(sucking)、或者咀嚼本發(fā)明的劑型?？蛇x擇地，該劑型可以被保持在嘴里，在舌頭下面，或者靠近面頰，達(dá)到足夠長(zhǎng)的時(shí)間，使得，有效量的孕酮從劑型中釋放出來(lái)。施用口服型劑型的其他方法在本領(lǐng)域中是已知的。本發(fā)明的劑型，可以被施用來(lái)治療或者預(yù)防多種狀況。這些狀況包括涉及非接受態(tài)子宮、經(jīng)前期緊張癥、排卵、原發(fā)性經(jīng)痛和子宮內(nèi)膜組織異位的不育癥，習(xí)慣性流產(chǎn)，皮克威克綜合征中的呼吸抑制，繼發(fā)性經(jīng)閉，功能性子宮出血，妊娠的先兆子癇和毒血癥，性幼稚癥，以及絕經(jīng)后癥狀。用下面的非限定性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明此處所述的發(fā)明。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1孕酮口服型囊片，200mg下面的表1中提供了用于制備孕酮口服型囊片的組分，其中每個(gè)囊片含有200mg孕酮。表1成分毫克/囊片％(按重量計(jì)算)微粉化孕酮200.043.10聚乙二醇145056.612.20聚乙二醇3350163.335.20聚乙二醇800041.89.00二氧化鈦2.30.50總量464.0毫克100.0％所需數(shù)量的聚乙二醇1450、聚乙二醇3350和聚乙二醇8000，被熔化到合適尺寸的加熱的釜(kettle)中。熔化的混合物被混合5-10分鐘。二氧化鈦經(jīng)尺寸20的篩眼(mesh)進(jìn)入到熔化的混合物中，然后再攪動(dòng)該混合物10分鐘。在攪拌的同時(shí)，微粉化孕酮被分散進(jìn)釜內(nèi)。當(dāng)所有微粉化孕酮被加入之后，伴隨著渦輪加速，混合物被連續(xù)地?cái)噭?dòng)大約50分鐘。該材料被傳輸進(jìn)入晶狀體形成機(jī)，從而形成薄片或者晶狀體。使薄片或者晶狀體通過(guò)粉碎機(jī)(comminutingmachine)(Fitzpatrick)得到更小片的晶狀體。運(yùn)用注射成型工藝模制囊片。注射成型的方法，必要的設(shè)備，以及操作條件，在本領(lǐng)域中是已知的。參看，例如，美國(guó)專(zhuān)利U.S.Nos.462962l，4744976，4774074，4806337和5082655，上述文件被引用在此作為參考。使用全電動(dòng)的、50-噸型號(hào)的ACT-50注射成型機(jī)(allelectric，50-tonmodelACT-50injectionmoldingmachine)實(shí)施了此方法。晶狀體被給料進(jìn)注射成型機(jī)器(ACT50-DCincinnatiMilacom)的加料斗(hopper)中。采用0.68″×0.23″膠囊成形冷流道模(coldrunnermold)和型腔嵌入塊(cavityinserts)制備囊片。滾筒溫度(barreltemperatures)設(shè)定在溫度范圍130-150°F之間。成粒尺寸(shotsize)被設(shè)置在從0.8到0.9英寸。模冷卻器(moldchillers)溫度被設(shè)定在8-10℃。然后，使用半自動(dòng)模式閉合模，用材料填充所選定的模腔(moldcavities)，材料以每秒0.1到0.4英寸的速度流動(dòng)，注入壓力是每平方英寸為1000到1200磅。在8到12秒的注入時(shí)間和在每平方英寸的填塞壓力為100-500磅之1到3秒的結(jié)尾，10到14秒的模冷卻時(shí)間允許擠壓機(jī)(extruder)回復(fù)到開(kāi)始的0.8到0.9英寸的成粒尺寸位置。冷卻定時(shí)器(coolingtimer)停止，允許模打開(kāi)8英寸，注入循環(huán)以每秒5到12英寸的速度，脈沖2到4次。同時(shí)，彈出循環(huán)運(yùn)行，將40到80psi的鼓風(fēng)(airblast)對(duì)準(zhǔn)在噴嘴(spray)上，以確保在下一個(gè)循環(huán)開(kāi)始之前，模里是干凈的。在以半自動(dòng)模式運(yùn)轉(zhuǎn)若干周期之后，在所有囊片部分被注入進(jìn)收集箱(collectionbin)后，自動(dòng)循環(huán)可以被啟動(dòng)。當(dāng)運(yùn)轉(zhuǎn)大約5分鐘之后，可以達(dá)到循環(huán)穩(wěn)定性。實(shí)施例2孕酮口服型囊片，200mg下面的表2中，提供了用于制備孕酮口服型囊片的組分，其中每個(gè)囊片含有200mg孕酮。表2成分毫克/囊片％(按重量計(jì)算)微粉化孕酮200.051.55聚乙二醇145038.8010.00聚乙二醇3350131.7433.95聚乙二醇800015.524.00二氧化鈦1.940.50總量388.00毫克100.0％根據(jù)實(shí)施例1中所闡述的方法，制備口服型囊片，其中每個(gè)囊片含有200毫克孕酮，除了在注射成型過(guò)程期間是使用0.545″×0.240″的模腔以外。實(shí)施例3孕酮口服型囊片200mg下面的表3中，提供了用于制備孕酮口服型囊片的組分，其中每個(gè)囊片含有200mg孕酮。表3成分毫克/囊片％(按重量計(jì)算)微粉化孕酮200.051.55聚乙二醇145040.1610.35聚乙二醇3350116.4030.00聚乙二醇800029.487.60二氧化鈦1.940.50總量388.00毫克100.0％用于制備200mg孕酮口服型囊片的規(guī)程描述在上面的實(shí)施例2中。實(shí)施例4孕酮口服型囊片，150mg下面的表4中，提供了用于制備孕酮口服型囊片的組分，每個(gè)囊片含有150mg孕酮。表4成分毫克/囊片％(按重量計(jì)算)微粉化孕酮150.0038.66聚乙二醇145054.3214.00聚乙二醇3350146.8237.84聚乙二醇800034.929.00二氧化鈦1.940.50總量388.00毫克100.0％用于制備150mg孕酮口服型囊片的方法被闡明在實(shí)施例2中。實(shí)施例5孕酮口服型囊片，150mg下面的表5中，提供了用于制備孕酮口服型囊片的組分，其中每個(gè)囊片含有150mg孕酮。表5成分毫克/囊片％(按重量計(jì)算)微粉化孕酮150.0038.66聚乙二醇145051.0713.16聚乙二醇3350147.3237.97聚乙二醇800037.679.71二氧化鈦1.940.50總量388.00毫克100.0％用于制備150mg孕酮口服型囊片的程序，被闡明在實(shí)施例2中。實(shí)施例6孕酮口服型囊片，75mg下面的表6中，提供了用于配制孕酮口服型囊片的組分，每個(gè)囊片中含有75mg孕酮。表6成分毫克/囊片％(按重量計(jì)算)微粉化孕酮75.0018.75聚乙二醇145067.0016.75聚乙二醇3350152.0038.00聚乙二醇800024.006.00預(yù)凝膠淀粉(淀粉1500)80.0020.00二氧化鈦2.000.50總量400.00毫克100.0％用于制備75mg孕酮口服型囊片的過(guò)程，被陳述在實(shí)施例2中，除了實(shí)施例6使用預(yù)凝膠淀粉作為附加成分。實(shí)施例7孕酮口服型囊片，200mg下面的表7中，提供了用于配制孕酮口服型囊片的組分，每個(gè)囊片含有200mg孕酮。表7成分毫克/囊片％(按重量計(jì)算)微粉化孕酮200.0043.10聚乙二醇145056.6012.20聚乙二醇3350163.3035.20聚乙二醇800041.809.00二氧化鈦2.300.50總量464.00毫克100.0％上面列出數(shù)量的聚乙二醇1450、聚乙二醇3350和聚乙二醇8000，被熔化進(jìn)適合尺寸的加熱的釜中。此熔化態(tài)載體(moltencarrier)被混合5-10分鐘。通過(guò)尺寸20的網(wǎng)眼，二氧化鈦被加入進(jìn)熔化態(tài)混合物中，然后混合物被再攪動(dòng)10分鐘。在攪拌的同時(shí)，微粉化孕酮被分散進(jìn)釜中。在所有微粉化孕酮被加入之后，攪動(dòng)再繼續(xù)30分鐘。然后，物料被傾倒(poured)到鋁箔片上，而且被允許冷卻及硬化。然后，此硬片經(jīng)過(guò)#20篩子。使用尺寸0膠囊將碾磨過(guò)的材料裝入膠囊中。實(shí)施例8孕酮口服型囊片，100mg下面的表8中，提供了用于配制孕酮口服型囊片的組分，其中每個(gè)囊片含有100mg孕酮。表8成分毫克/囊片％(按重量計(jì)算)微粉化孕酮100.0052.63乳糖一水合物(FastFlo#316)，NF57.7030.37微晶(型)纖維素(AvicelPH102)，NF17.109.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，(Ac-Di-Sol)，NF5.703.00硫酸月桂酯鈉，NF3.802.00聚烯吡酮，NF3.802.00膠體二氧化硅，NF0.600.30硬脂酸鎂，NF1.300.70*無(wú)水乙醇(SD3A)21.00總量190.00毫克100.0％*加工過(guò)程中，無(wú)水乙醇被蒸發(fā)。所需量的微粉化孕酮、乳糖一水合物(lactosemonohydrate)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellosesodium)、硫酸月桂酯鈉和微晶(型)纖維素，被轉(zhuǎn)移進(jìn)適合大小的攪拌器，攪拌10分鐘。當(dāng)粉末正被攪拌的同時(shí)，聚烯吡酮(Povidone)被溶解在乙醇中。用聚烯吡酮溶液將粉末成粒，持續(xù)攪拌直到形成潮濕粒團(tuán)(moistgranularmass)。為了形成顆粒和點(diǎn)(point)，如果需要，加入額外的乙醇。顆粒被轉(zhuǎn)移到盤(pán)式烘干烘箱(traydryoven)中，在55℃干燥10-15個(gè)小時(shí)，或者直到干燥造成的損失不多于2.0％。將干燥的顆粒，和膠體二氧化硅(colloidalsilicondioxide)一起通過(guò)尺寸20的篩子。接下來(lái)，在適合的摻混機(jī)中，通過(guò)和需要量的硬脂酸鎂(magnesiumstearate)混合，碾磨的顆粒被潤(rùn)滑。然后，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上，采用1/4英寸平面斜緣工具(flatfacedbevelededgetoolings)，顆粒被壓縮成每片劑190mg。為了生產(chǎn)一個(gè)200mg孕酮膠囊，每個(gè)尺寸0的硬殼明膠膠囊被填充進(jìn)2個(gè)100mg孕酮片劑。實(shí)施例9制備雌二醇片劑，USP，1mg下面表9中，提供了用于制備雌二醇片劑的組分，其中，每個(gè)片劑含有1mg雌二醇。表9成分毫克/片劑％(按重量計(jì)算)雌二醇，微粉化，USP1.031.290無(wú)水乳糖，NF60.0075.000微晶(型)纖維素(AvicelPH102)16.0020.000鉀的合成離子交換樹(shù)脂，NF2.403.000硬脂酸鎂，NF0.400.5000D&C紅#30(27％)鋁色淀0.060.075FD&C藍(lán)#1(13％)鋁色淀0.060.075D&C黃#10(18％)鋁色淀0.040.050總量80.00毫克100.0％部分?jǐn)?shù)量的無(wú)水乳糖(例如，大約17％)，需要量的D&C紅#30(27％)鋁色淀、FD&C藍(lán)#1(13％)鋁色淀、D&C黃#10(18％)鋁色淀，通過(guò)尺寸20目的篩子。需要量的雌二醇和剩余量的無(wú)水乳糖被轉(zhuǎn)移進(jìn)適合尺寸的攪拌器，攪拌10分鐘。需要量的微晶(型)纖維素、鉀的合成離子交換樹(shù)脂(polacrilinepotassium)和碾磨的有色混合物，被加入到乳糖/雌二醇混合物中，此組成物被攪拌10分鐘。然后，在同一個(gè)攪拌器中，通過(guò)和需要量的硬脂酸鎂混合，顆粒被潤(rùn)滑。然后，在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上，使用7/32″圓形(round)平面斜緣工具，顆粒被壓成每片劑80mg。片劑的厚度范圍是0.104″到0.122″，片劑的硬度范圍是2-6Kp。實(shí)施例10孕酮囊片的生物利用率(bioavailability)在禁食情況下，在健康的經(jīng)絕后婦女中，進(jìn)行探索性的、單次劑量(single-dose)、兩周期(twoperiod)、隨機(jī)交叉研究，以便確定兩種孕酮產(chǎn)品的相對(duì)口服生物利用率。進(jìn)行隨機(jī)交叉研究的方法學(xué)，是在醫(yī)學(xué)和藥品學(xué)領(lǐng)域中公知的。圖1顯示的是實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在圖1中，“A”代表的數(shù)據(jù)是關(guān)于本發(fā)明的孕酮200mg膠囊制劑(在下文被稱(chēng)為Watson孕酮)，“B”代表的數(shù)據(jù)是關(guān)于商業(yè)上可以得到制劑，Prometrium_100mg(×2)。其中，該制劑和實(shí)施例1的相同，除了，晶狀體經(jīng)過(guò)尺寸20的篩目，并被封裝在尺寸0的膠囊中。圖1顯示，通過(guò)分別施用Watson孕酮和Prometrium_，所達(dá)到的平均峰值孕酮濃度(Cmax)是20.04±14.09和19.60±17.89ng/ml。當(dāng)被ANOVA(變量分析)評(píng)估的時(shí)候，平均值沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)上的差別。達(dá)到峰值孕酮濃度的時(shí)間(Tmax)是，對(duì)于Watson孕酮2.31±1.71小時(shí)，對(duì)于Prometrium_1.44±0.32小時(shí)。在p值為0.05或者更小的情況下，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)平均值有統(tǒng)計(jì)上的差異。如被ANOVA(變量分析)所評(píng)估的，通過(guò)施用Watson孕酮和Prometrium_，在曲線(xiàn)下面積(AUC)(0-t)上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)上的差異。(AUC)(0-t)或者藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線(xiàn)下面積，從時(shí)間零點(diǎn)到最后測(cè)量濃度(12小時(shí))，是用直線(xiàn)梯形法(lineartrapezoidalmethod)進(jìn)行計(jì)算的。此研究顯示，通過(guò)對(duì)健康的絕經(jīng)后婦女的單次給藥，在Watson固態(tài)口服型孕酮制劑和FDA批準(zhǔn)的油基口服型孕酮制劑，Prometrium_之間，在平均最大孕酮濃度(Cmax)、達(dá)到最大孕酮濃度的平均時(shí)間(Tmax)、以及在曲線(xiàn)下面積(AUC)之中，不存在統(tǒng)計(jì)上地顯著差異。實(shí)施例11當(dāng)與雌二醇一起施用的時(shí)候，孕酮囊片的生物利用率在禁食情況下，在12個(gè)健康的絕經(jīng)后婦女中，進(jìn)行試驗(yàn)性的、單次劑量、三周期的、隨機(jī)的交叉研究，來(lái)確定，兩種孕酮產(chǎn)品的相對(duì)口服生物利用率。研究涉及施用單獨(dú)的孕酮囊片(300mg)、單獨(dú)的雌二醇片劑(1mg)或者雌二醇片劑和孕酮囊片的聯(lián)合。孕酮囊片引起的Cmax為75.78±5.3ng/ml的血漿孕酮，Tmax為2.62±1.5小時(shí)的，以及AUC(0-24)為211.1±127ng.hr/ml。標(biāo)準(zhǔn)化Cmax是0.25ng/ml，而標(biāo)準(zhǔn)化AUC是0.7ng.hr/ml/mg。通過(guò)用相應(yīng)的數(shù)據(jù)除以劑量，得到標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)。聯(lián)合膠囊(combinationcapsule)導(dǎo)致血漿孕酮的Cmax為122.98+/-157.9ng/ml，而Tmax是1.88+/-0.98小時(shí)，AUC(0-24)為276.6+/-251.4ng.hr/ml。標(biāo)準(zhǔn)化Cmax是0.41ng/ml，而標(biāo)準(zhǔn)化AUC(0-24)是0.9ng.hr/ml/mg。上述數(shù)據(jù)顯示，來(lái)源于聯(lián)合膠囊的孕酮的標(biāo)準(zhǔn)化Cmax(0.41ng/ml)，比只含有孕酮的囊片的標(biāo)準(zhǔn)化Cmax(0.25ng/ml)，高出大約60％。相似地，來(lái)源于聯(lián)合膠囊的孕酮的標(biāo)準(zhǔn)化AUC(0.9ng.hr/ml/mg)，比來(lái)源于只含有孕酮的囊片的孕酮的AUC(0.7ng.hr/ml/mg)，高出大約30％。這些是令人意外的結(jié)果，并暗示，通過(guò)把孕酮供應(yīng)在固態(tài)口服型劑型中并和雌激素聯(lián)合，能取得更高的孕酮Cmax和AUC水平，其中所述的固態(tài)口服型劑型含有固態(tài)聚合物載體。權(quán)利要求1.一個(gè)口服劑型，適合傳輸孕酮和雌二醇的聯(lián)合劑量，此口服劑型，通過(guò)傳輸經(jīng)過(guò)胃腸道，提供從大約0.1ng/ml到大約400ng/ml的孕酮血液濃度，所述劑型包括一個(gè)組合，此組合包括(a)第一固態(tài)型體，其包括處于固態(tài)聚乙二醇載體中的、從大約25mg到大約500mg的微粉化孕酮，此聚乙二醇載體具有從大約1000到10,000的平均分子量，構(gòu)成所述第一固態(tài)型體的至少大約30％；和(b)第二固態(tài)型體，其包括雌激素。2.權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述聚乙二醇載體構(gòu)成所述組分(a)的重量的大約45％到大約65％。3.權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述第二固態(tài)型體(b)包括從大約0.25mg到大約5mg的雌二醇。4.權(quán)利要求1所述的口服劑型，其中所述固態(tài)聚乙二醇載體包括聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物。5.一個(gè)口服劑型，適合傳輸孕酮和雌激素的聯(lián)合劑量經(jīng)過(guò)胃腸道，所述口服劑型，通過(guò)口服，提供從大約0.1ng/ml到大約400ng/ml孕酮的血液濃度；所述劑型包括一個(gè)組合，所述組合包括(a)第一固態(tài)型體，其包括從大約25mg到大約500mg的微粉化孕酮，所述第一固態(tài)型體來(lái)源于聚合物基質(zhì)的擠壓加工，所述聚合物基質(zhì)從混合物中擠壓出，所述混合物包括在固態(tài)聚乙二醇載體中的微粉化孕酮，所述固態(tài)聚乙二醇載體是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，所述微粉化孕酮首先被分散到熔化的聚乙二醇中，而且，在冷卻到固態(tài)形式之后，已經(jīng)被擠壓，所述混合物構(gòu)成所述第一固態(tài)型體重量的大約45％到大約65％；和(b)第二固態(tài)型體，其包括從大約0.25mg到大約5mg的雌二醇。6.權(quán)利要求5所述的口服劑型，其中所述第一固態(tài)型體是囊片，所述第二固態(tài)型體是片劑。7.一個(gè)用來(lái)提供用于孕酮和雌二醇的聯(lián)合治療的口服劑型的方法，其中，包括對(duì)病人施用適合傳輸孕酮和雌激素的聯(lián)合劑量經(jīng)過(guò)胃腸道的口服劑型，所述口服劑型通過(guò)口服，提供從大約0.1ng/ml到大約400ng/ml孕酮的血液濃度；所述劑型包括一個(gè)組合，所述組合包括(a)第一固態(tài)型體，其包含從大約25mg到大約500mg的微粉化孕酮，所述第一固型體來(lái)源于聚合物基質(zhì)的擠壓加工，所述聚合物基質(zhì)從混合物中擠壓出，所述混合物包含于固態(tài)聚乙二醇載體中的微粉化孕酮，此固態(tài)聚乙二醇載體是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，所述微粉化孕酮首先被分散到熔化的聚乙二醇中，而且，在冷卻到固態(tài)形式之后，已經(jīng)被擠壓，所述混合物構(gòu)成所述第一固態(tài)型體的重量的大約45％到大約65％；和(b)第二固態(tài)型體，其包含從大約0.25mg到大約5mg的雌二醇。全文摘要本發(fā)明提供了一個(gè)口服劑型，它適合傳輸孕酮的聯(lián)合劑量，一旦通過(guò)傳輸經(jīng)過(guò)胃腸道，其提供大約0.1ng/ml到大約400ng/ml孕酮的血液濃度；所述劑型包括一個(gè)組合，此組合包括(a)第一固態(tài)型體，它包括處于固態(tài)聚乙二醇載體中的、從大約25mg到大約500mg的微粉化孕酮，此固態(tài)聚乙二醇載體的平均分子量是從大約1000到10,000，構(gòu)成所述第一固態(tài)型體的至少大約30％；和(b)第二固態(tài)型體，它包括雌激素。文檔編號(hào)A61K31/57GK1622810SQ0282861公開(kāi)日2005年6月1日申請(qǐng)日期2002年3月14日優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日發(fā)明者D·Y·丹申請(qǐng)人:華生制藥公司