專利名稱：兩種治療陽痿的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩種治療陽痿的新化合物，具體而言，本發(fā)明涉及兩種治療陽痿的新化合物及其制備方法和用途。
西地那非(Sildenafil)是一種選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，其化學(xué)名稱為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的化合物，專利公開說明書CN1057464A中公開了該化合物及其制備方法和該化合物用于治療心血管疾病的用途；CN1124926A中公開了將該化合物用于制備治療雄性動(dòng)物勃起機(jī)能障礙藥物的用途；CN168376A中公開了一種制備西地那非的新方法；CN1246478A中公開了另一種制備西地那非的新方法。盡管西地那非對男性勃起障礙的治療具有良好的效果，但是該化合物具有較大的毒副作用。
本發(fā)明人曾提供了一種治療陽痿的新化合物(中國專利申請?zhí)?2100198.7)，本發(fā)明是在前專利基礎(chǔ)上繼續(xù)提供治療陽痿的兩種新化合物。
本發(fā)明的目的是提供了兩種新的選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，即下面的通式(I)化合物及其可藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體，該類化合物具有下面通式(I)的結(jié)構(gòu)式 其中R1和R2可以相同或不同，分別可以是C1-6烷基，優(yōu)選甲基，最優(yōu)選的是R1和R1均處于哌嗪環(huán)的順式位，并且都是甲基；R3是脂肪酰基，優(yōu)選乙?；?；R3的另一種選擇是2×烷基，優(yōu)選2×甲基；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備式(I)化合物的方法；本發(fā)明化合物的合成路線中涉及到新的中間體化合物，因此，本發(fā)明的另一目的是提供了制備式(I)化合物的中間體化合物；本發(fā)明的另一目的是提供了一種含有式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物；本發(fā)明的另一目的是提供了一種式(I)化合物用于制備治療陽痿疾病的藥物的用途。
本發(fā)明式(I)化合物的哌嗪環(huán)上有三個(gè)取代基R1、R2和R3，有兩個(gè)不對成碳原子，并且R1和R2可以處于哌嗪環(huán)的順式或反式，因此，式(I)化合物存在各種構(gòu)型異構(gòu)體，這些異構(gòu)體及其可藥用鹽都屬于本發(fā)明化合物的范圍。一個(gè)化合物R3為脂肪酰基，優(yōu)選乙酰基；另一個(gè)化合物R3為2×烷基，優(yōu)選2×甲基。R3為脂肪?；?×烷基都屬于本發(fā)明化合物的范圍。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是R1和R2處于順式的式(I)化合物，本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是R1和R2均為甲基并且處于順式，R3優(yōu)選乙?；?×甲基的化合物，其化學(xué)名稱是5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-乙?；?4-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，既下面的式(I′)化合物；另一個(gè)化合物化學(xué)名稱是5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1，1-二甲基-4-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，即下式(I″)化合物。
本發(fā)明的式(I)的化合物不僅對陽痿疾病的治療，如對男性勃起障礙的治療具有良好的效果，而且還具有藥效持續(xù)時(shí)間長和毒性低的特點(diǎn)。
下面以式(I′)化合物為例說明式(I)化合物的制備方法。
本發(fā)明的式(I′)化合物的合成路線如下
(I′)化合物的制備是以2-乙氧基苯甲酸為原料，在二氯亞砜存在下與氯磺酸反應(yīng)得到5-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸(化合物II)；將化合物(II)與順式-2，6-二甲基哌嗪(其制備方法參見《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》，1997年，28(11)，第524-525頁)反應(yīng)得到2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯甲酸(化合物III)；將化合物(III)的酸酰氯化得到2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯甲酰氯(化合物IV)，該化合物是新化合物；將化合物(IV)與化合物(V)(該化合物的制備參見CN1246478A中的式(IX)化合物的合成)在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下反應(yīng)制備得到4-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(化合物VI)，該化合物是新化合物；化合物(VI)在叔丁醇鉀作用下合環(huán)得到5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(化合物VII)。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明式(I′)化合物及其可藥用鹽的制備。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例15-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸(II)的制備在250ml的三頸瓶中，攪拌下，將2-乙氧基苯甲酸50g(0.30mol)滴入冰浴冷卻的22ml(0.30mo l)二氯亞砜和82.6ml(1.24mol)氯磺酸的混合物中，同時(shí)保持反應(yīng)混合物的溫度低于25℃，將得到的混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，倒入攪拌下的冰水中，出現(xiàn)白色沉淀。繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，過濾，水洗，真空干燥得白色固體化合物(II)粗品64.4g(收率81％)，熔點(diǎn)108-110℃。粗產(chǎn)物不需純化，直接投入下步反應(yīng)。
實(shí)施例22-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺酰基)苯甲酸(III)的制備在250ml三頸瓶中，攪拌下，將52.6g(0.23mol)順式-2，6-二甲基哌嗪在約10℃下，加到53.0g(0.2mol)化合物(II)的水(170ml)懸浮液中，同時(shí)保持反應(yīng)混合物溫度低于20℃。加畢，于10℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，析出沉淀，過濾，冰水洗滌，干燥，丙酮回流1小時(shí)，純化，得到白色結(jié)晶化合物(III)48.0g(收率70％)，熔點(diǎn)260.5-273.0℃(分解)。HNMR(DMSO)δ7.72-7.75(2 H，苯環(huán)上4-H，6-H)，7.26(1H，苯環(huán)上3-H)，4.12-4.17(2H，-OCH2-)，3.5-3.53(2H，哌嗪環(huán)-CH2-)，2.89-2.92(2H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)-CH-)，1.80-1.86(2H，哌嗪環(huán)上-CH2-)，1.31-1.34(3H，乙氧基上-CH3)，1.0-1.04(6H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)甲基取代基-CH3)。
實(shí)施例32-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯甲酰氯(IV)的制備將34.2g(0.1mol)化合物(III)與二氯亞砜73.0ml(0.5mol)的混合物置于250ml三頸瓶內(nèi)，加熱回流3小時(shí)，減壓蒸除氯化亞砜至盡，剩余物加入乙酸乙酯攪拌，析出沉淀過濾，乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得黃色固體化合物(IV)29.4g，收率74％。熔點(diǎn)206.0-209.5℃。HNMR(D2O)δ8.0(1H，苯環(huán)6-H)，7.74-7.76(1H，苯環(huán)4-H)，7.14-7.16(1H，苯環(huán)上3-H)，4.08-4.11(2H，-OCH2-)，3.74-3.77(2H，哌嗪環(huán)上-CH2-)，3.32(2H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)-CH-)，2.19-2.25(2H，哌嗪環(huán)上的另一個(gè)-CH2-)，1.24-1.27(3H，乙氧基上-CH3)，1.09-1.10(6H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)甲基取代基-CH3)。
實(shí)施例44-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(VI)的制備在500ml三頸瓶中，依次加入二氯甲烷125ml，1-甲基-4-氨基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺化合物(V)9.1g(0.05mol)，4-二甲氨基吡啶0.06g(0.0005mol)和三乙胺(10.1g，0.1mol)，用冰浴冷卻到10℃以下，向該溶液中滴加25.80g(0.065mol)化合物(IV)的二氯甲烷溶液(125ml)，加畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，蒸干溶劑，殘余物加水?dāng)嚢栉龀龉腆w，過濾，乙酸乙酯洗滌，干燥得灰白色固體化合物(VI)19.2g，收率76％。熔點(diǎn)197-198.5℃。HNMR(CDCL3)δ8.62(1H，苯環(huán)上的6-H)，7.90-7.92(1H，苯環(huán)上的4-H)，7.90(1H，-CO-NH-)，7.17-7.27(1H，苯環(huán)上3-H)，5.73(1H，哌嗪環(huán)上的-NH-)，4.37-4.41(2H，-OCH2-)，4.06(3H，吡唑環(huán)上N-CH3)，3.63-3.66(2H，哌嗪環(huán)上-CH2-)，3.0(2H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)-CH-)，2.52-2.56(2H，吡唑環(huán)上的取代丙基1′位的-CH2-，1.84-1.90(2H，哌嗪環(huán)上的另一個(gè)-CH2-)，1.65-1.69(2H，吡唑環(huán)上的取代丙基2′位的-CH2-)，1.58-1.63(3H，苯環(huán)取代乙氧基上-CH3)，1.03-1.05(6H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)甲基取代基-CH3)，0.94-0.97(3H，吡唑環(huán)上的取代丙基上的-CH3)。
實(shí)施例55-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(VII)的制備在250ml三頸瓶中，加入金屬鉀1.8g(0.046mol)，干燥的叔丁醇96ml，再向該溶液中加入19g(0.038mol)化合物(VI)，混合物被攪拌，加熱回流8小時(shí)。冷卻至室溫后，加水96ml稀釋，用0.5mol/L鹽酸調(diào)節(jié)PH＝7，析出沉淀，10℃以下放置1小時(shí)。過濾，冰水洗滌，干燥，得到白色結(jié)晶化合物(I′)17.0g(93％)。熔點(diǎn)202.2-203.2℃。HNMR(MeOD)δ8.15(1H，苯環(huán)上的6-H)，7.90-7.93(1H，苯環(huán)上的4-H)，7.36-7.38(1H，苯環(huán)上的3-H)，4.32(2H，-OCH2-)，4.23(3H，吡唑環(huán)上N-CH3)，3.75-3.78(2H，哌嗪環(huán)上-CH2-)，3.10(2H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)-CH-)，2.86-2.89(2H，吡唑環(huán)上的取代丙基1′位的-CH2-)，2.04-2.10(2H，哌嗪環(huán)上的另一個(gè)-CH2-)，1.80-1.84(2H，吡唑環(huán)上的取代丙基2′位的-CH2-)，1.45-1.48(3H，乙氧基上-CH3)，1.14-1.17(6H，哌嗪環(huán)上的兩個(gè)取代甲基-CH3)，0.97-1.01(3H，吡唑環(huán)上的取代丙基上的-CH3)。
實(shí)施例65-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-乙酰基-4-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I′)的制備在100ml燒瓶中，加入6g(0.0123mol)的VII，加50ml二氯甲烷微熱使VII溶解，加2ml(0.021mol)的乙酸酐(98.5％)，再滴加1.5ml吡啶。水浴40℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)。揮去約一半二氯甲烷，有固體析出，冷卻，抽濾出乙?；铮状枷礈?。常法從母液中回收產(chǎn)物。合并得白色結(jié)晶產(chǎn)物(I′)4.3g。HNMR(CDCL 3)δ1.03(3H，正丙基中甲基)，1.84(2H，正丙基中-CH2-)，2.94(2H，正丙基中-CH2-)，1.42(6H，哌嗪環(huán)上順式2×CH3)，1.65和4.38(3H和2H，乙氧基中的乙基)，2.08(3H，乙?；?，2.51和3.65(各2H，哌嗪環(huán)上的-CH2-)，4.28(3H，N-甲基)，4.04和4.70(各1H，哌嗪環(huán)-CH-)，7.17，7.85和8.82(各1H，苯環(huán)上的三個(gè)氫)，10.83(1H，嘧啶酮環(huán)上的-NH-)。
實(shí)施例75-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1，1-二甲基-4-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I″)的制備在50ml燒瓶中，加入0.5g(0.001ml)的VII，0.21g(0.0025mol)的碳酸鈉和4g水，在18-22℃滴加0.315g(0.0025mol)的硫酸二甲酯，在20-25℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，迅速升溫至60-65℃反應(yīng)1小時(shí)，加水10ml，再加二氯甲烷10ml，有固體析出，抽濾，水洗，干燥得白色固體0.2g。HNMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，正丙基中-CH3)，1.75(2H，正丙基中-CH2-)，2.79(2H，正丙基中-CH2-)，1.35(9H，哌嗪環(huán)上順式二甲基和乙氧基中的-CH3)，2.65(3H，N-甲基)，3.09(3H，N-甲基)，4.17(3H，吡唑環(huán)N-甲基)，4.23(2H，乙氧基中的-CH2-)，2.81和3.81(2H和4H，哌嗪環(huán)氫)，7.40，7.91和7.96(各1H，苯環(huán)氫)，12.0(嘧啶酮環(huán)上-NH-)。
本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對男性勃起障礙的治療具有良好的效果，并且毒副作用很小，具體藥效學(xué)和毒性試驗(yàn)結(jié)果歸納如下一.藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)1.式(I′)化合物對摘除睪丸大鼠的壯陽試驗(yàn)
試驗(yàn)結(jié)果表明，式(I′)化合物在給藥量為24mg/Kg和12mg/Kg時(shí)，可以明顯地縮短電刺激(10伏特)大鼠陰莖勃起的潛伏期(P＜0.05和P＜0.01)，對照化合物西地那非化合物具有相同的作用(P＜0.01)。
試驗(yàn)2.式(I′)化合物對摘除睪丸小鼠性功能的影響結(jié)果a試驗(yàn)結(jié)果表明，式(I′)化合物在給藥量為24mg/Kg和12mg/Kg時(shí)，可以明顯地縮短雄鼠撲捉雌鼠的潛伏期(P＜0.05和P＜0.01)。
結(jié)果b試驗(yàn)結(jié)果表明，式(I′)化合物在給藥量為24mg/Kg和12mg/Kg時(shí)，可以明顯增加雄性小鼠對雌性小鼠的爬背次數(shù)(性交次數(shù))(P＜0.05和P＜0.01)。
二.毒性試驗(yàn)應(yīng)用Bliss法，測得式(I′)化合物小白鼠灌胃給藥的半數(shù)致死量LD50是901.5mg/Kg，95％可信限是772.5-1052.1mg/Kg。
據(jù)《中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志》，1999，4(3)，237-240中報(bào)道，雄性小鼠一次口服西地那非的半數(shù)致死量LD50是625mg/Kg，95％可信限是50-672mg/Kg。
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽或其構(gòu)型異構(gòu)體 其中R1和R2可以相同或不同，分別可以是C1-6烷基，R3是C1-C4脂肪?；?，或R3是2×甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-脂肪酰基-4-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，具有下面式(I’)和(II’)結(jié)構(gòu)
3.一種式(I’)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟a.以2-乙氧基苯甲酸為原料，在二氯亞砜存在下與氯磺酸反應(yīng)得到5-氯磺?；?2-乙氧基苯甲酸(II)； b.將化合物(II)與順式-2，6-二甲基哌嗪反應(yīng)得到2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯甲酸(III)； IIIc.將化合物(III)酰氯化得到2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺酰基)苯甲酰氯(IV)； d.將化合物(IV)與化合物(V)在4-二甲氨基吡啶和三乙胺存在下反應(yīng)制備得到4-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺?；?苯甲酰胺基]-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(VI)； e.化合物(VI)在叔丁醇鉀作用下合環(huán)得到5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-4-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(VII) f.化合物(VII)在乙酰化試劑作用下選擇性?；玫?-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-乙酰基-4-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I’)。 g.化合物(VII)在甲基化試劑作用下得到5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1，1-二甲基-4-磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I”)。
4.一種治療陽痿的藥物組合物，其含有有效量的作為活性成分的式(I)化合物或其可藥用鹽或其構(gòu)性異構(gòu)體和可藥用載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中式(I)化合物是5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1-乙?；?4-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(式I’)。根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中式(1)化合物還可以是5-[2-乙氧基-5-(順式-2，6-二甲基哌嗪-1，1-二甲基-4-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-7，6-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(I”)。
6.式(I)化合物的用途是用于制備治療陽痿疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及兩種治療陽痿的新化合物(I’、II’)。是本發(fā)明人前專利(中國專利申請?zhí)?2100198.7)的基礎(chǔ)上，又開發(fā)的兩種結(jié)構(gòu)不同的對多種性功能障礙都有見效快、持效長、毒性低特點(diǎn)的新化合物。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1517349SQ03100488
公開日2004年8月4日 申請日期2003年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月16日
發(fā)明者劉寶順, 汪茂田 申請人:劉寶順