專利名稱：溶出度得到提高的甲芬那酸分散片及其制備方法—鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非甾體鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎藥的配制品，具體地說(shuō)，是一種能提高溶出度的甲芬那酸分散片配方及其制備方法。
背景技術(shù)：
甲芬那酸為非甾體鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎藥。具有鎮(zhèn)痛、解熱和抗炎作用，其抗炎作用較強(qiáng)。
急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，甲芬那酸大鼠和小鼠口服灌胃給藥LD50分別為780mg/kg和630mg/kg。
藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，甲芬那酸口服1g后血藥濃度2-4小時(shí)達(dá)高峰，峰值為10μg/ml。一日口服4次，2日可達(dá)穩(wěn)態(tài)(血漿濃度為20μg/ml)。由肝臟生物轉(zhuǎn)化，T1/2為2小時(shí)。67％由腎排出，25％由膽汁、糞便排出。
甲芬那酸臨床用于輕度及中等度疼痛，如牙科、產(chǎn)科或矯形科手術(shù)后的疼痛，以及軟組織損傷性疼痛及骨骼、關(guān)節(jié)疼痛。
此外，還用于痛經(jīng)、血管性頭痛及癌性疼痛等。中國(guó)藥典2000年版二部收載了甲芬那酸及其普通片劑和膠囊劑。
甲芬那酸不溶于水，普通片劑和膠囊劑的溶出度低，療效差，使甲芬那酸的臨床應(yīng)用受到極大限制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是通過制成甲芬那酸分散片的方法，使甲芬那酸的溶出度得到提高，從而提高甲芬那酸的生物利用度，充分發(fā)揮其治療作用，同時(shí)也使老年患者、吞咽困難患者及在缺水情況下的服藥變得更為方便。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案以甲芬那酸為活性成分，以填充劑、粘合劑、崩解劑和/或助崩劑、吸附劑、助流劑、混懸劑和/或助懸劑、矯味劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑為制劑配方制成的分散片。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的填充劑包括但不限于低取代羥丙基纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的濕潤(rùn)劑包括但不限于水、乙醇等。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、各種粘度甲基纖維素、微晶纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羥丙基甲基纖維素等。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的崩解劑和/或助崩劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的助流劑包括但不限于微粉硅膠。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的吸附劑包括但不限于微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、高嶺土、堿或碳酸鎂、輕質(zhì)氧化鎂、氫氧化鋁干燥凝膠等。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級(jí)脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
本發(fā)明甲芬那酸分散片配方所用的混懸劑和/或助懸劑包括但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇單油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐溫80、聚烷基苯磺酸鈉、月桂基硫酸酯鈉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、果膠、明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓜耳樹膠、微粉硅膠、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、高嶺土、海藻酸鈉、硅藻土、氫氧化鋁等。
所述的溶出度得到提高的甲芬那酸分散片的制備方法為將甲芬那酸與填充劑充分混合均勻后進(jìn)行高速研磨微粉化處理后，將2/3量的崩解劑和/或助崩劑、粘合劑、吸附劑、助流劑、混懸劑和/或助懸劑配入所述的經(jīng)微粉化處理的細(xì)粉中混勻，將表面活性劑溶于濕潤(rùn)劑中，攪拌均勻，用于制軟材、制粒，干燥后再加入另1/3量崩解劑和/或助崩劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑混勻，整粒，壓片，即得。
下面經(jīng)過檢測(cè)對(duì)照說(shuō)明本發(fā)明的有益效果一、檢測(cè)指標(biāo)及方法1.崩解時(shí)限取樣品6片，照中國(guó)藥典2000年版二部附錄XA崩解時(shí)限檢查法檢測(cè)。
2.分散均勻性取樣品2片，置100ml水中(20±1℃)振搖，照中國(guó)藥典2000年版二部附錄IA分散均勻性檢查法檢測(cè)。
3.溶出度照中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第二法溶出度測(cè)定法檢測(cè)。
取樣品，用乙醇40ml，加磷酸鹽緩沖液(pH8.0)至800ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時(shí)，取溶液濾過，精密量取續(xù)濾液3ml，置100ml量瓶中，加磷酸鹽酸沖液(pH8.0)稀釋至刻度，搖勻；另精密稱取甲芬那酸對(duì)照品20mg，置100ml量瓶中，加乙醇5ml使溶解，加磷酸鹽緩沖液(pH8.0)稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用磷酸鹽緩沖液(pH8.0)稀釋成每1ml中含甲芬那酸10μg的溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA)，在286nm的波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度，計(jì)算出每片的溶出量。二、甲芬那酸片(市售普通片劑)相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果1.崩解時(shí)間26分鐘2.分散均勻性在100ml 20±1℃水中振搖后不能均勻分散，不能全部通過2號(hào)篩。
3.溶出度67.4％。三、實(shí)例1樣品檢測(cè)結(jié)果①崩解時(shí)間10秒鐘②分散均勻性在100ml 20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出度98.3％。四、實(shí)例2樣品檢測(cè)結(jié)果①崩解時(shí)間26秒鐘②分散均勻性在100ml 20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出度98.6％。五、實(shí)例3樣品檢測(cè)結(jié)果①崩解時(shí)間35秒鐘②分散均勻性在100ml 20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出度95.2％。六、實(shí)例4樣品檢測(cè)結(jié)果①崩解時(shí)間44秒鐘②分散均勻性在100ml 20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出度97.3％。七、實(shí)例5樣品檢測(cè)結(jié)果①崩解時(shí)間53秒鐘②分散均勻性在100ml 20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出度96.2。
以上檢測(cè)對(duì)照說(shuō)明，本發(fā)明甲芬那酸分散片與市售普通甲芬那酸片劑比較，本品具有快速崩解、溶出、分散均勻，提高藥物的溶出度和生物利用度的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
(一)實(shí)例1格列齊特250g低取代羥丙基纖維素 30g微粉硅膠35g微晶纖維素(PH101) 116g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 30g泊洛沙姆12g甜菊素 適量香精適量硬脂酸鎂2g20％乙醇適量制成1000片(二)實(shí)例2甲芬那酸 250g乳糖 30g低取代羥丙基纖維素 20g微粉硅膠 20g微晶纖維素 80g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g羧甲基淀粉鈉 30g吐溫-80 5g泊洛沙姆 5g矯味劑 適量硬脂酸鎂 1.5g60％乙醇 適量制成 1000片(三)實(shí)例3甲芬那酸250g乳糖80g微粉硅膠30g微晶纖維素 100g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g吐溫-80 4g泊洛沙姆5g聚乙烯吡咯烷酮K30 1g50％乙醇適量矯味劑 適量硬脂酸鎂2g制成1000片(四)實(shí)例4甲芬那酸250g乳糖100g微粉硅膠30g微晶纖維素 60g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 35g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15g吐溫-80 5g泊洛沙姆5g30％乙醇適量矯味劑 適量硬脂酸鎂2g制成1000片(五)實(shí)例5甲芬那酸 250g乳糖 100g微粉硅膠 20g微晶纖維素 80g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g泊洛沙姆 5g30％乙醇 適量矯味劑 適量硬脂酸鎂 1g制成 1000片上述實(shí)例中制劑制備方法1.將活性成分與填充劑充分混合均勻后置高速磨粉機(jī)中研磨，進(jìn)行微粉化處理，得極細(xì)粉(200目-500目)。
2.將以上極細(xì)粉與粘合劑、吸附劑、助流劑、混懸劑和/或助懸劑及2/3量崩解劑和/或助崩劑充分混合均勻。
3.將表面活性劑溶于濕潤(rùn)劑中，攪拌均勻，用于②的混合粉制軟材，18目篩制粒。
4.制成的顆粒于80℃以下干燥4小時(shí)后加入另1/3量的崩解劑和/或助崩劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑，16目篩整粒，混合均勻。
5.壓片，壓力為3～4kg/cm2。
權(quán)利要求
1.溶出度得到提高的甲芬那酸分散片配方及其制備方法其特征在于它是以非甾體鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎藥甲芬那酸為活性成分，以填充劑、粘合劑、崩解劑和/或助崩劑、吸附劑、助流劑、混懸劑和/或助懸劑、矯味劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑為制劑配方制成的分散片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的填充劑包括但不限于低取代羥丙基纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、各種粘度甲基纖維素、微晶纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羥丙基甲基纖維素等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的崩解劑和/或助崩劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的吸附劑包括但不限于微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、高嶺土、堿或碳酸鎂、輕質(zhì)氧化鎂、氫氧化鋁干燥凝膠等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的助流劑包括但不限于微粉硅膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的混懸劑及助懸劑包括但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇單油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐溫80、聚烷基苯磺酸鈉、月桂基硫酸酯鈉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠、果膠、明膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓜耳樹膠、微粉硅膠、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、高嶺土、海藻酸鈉、硅藻土、氫氧化鋁等。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級(jí)脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的濕潤(rùn)劑包括但不限于水、乙醇等。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制劑配方中的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲芬那酸分散片制備方法，其特征在于將甲芬那酸與填充劑充分混合均勻后進(jìn)行高速研磨微粉化處理后，將2/3量的崩解劑和/或助崩劑、粘合劑、吸附劑、助流劑、混懸劑和/或助懸劑配入所述的經(jīng)微粉化處理的細(xì)粉中混勻，將表面活性劑溶于濕潤(rùn)劑中，攪拌均勻，用于制軟材、制粒，干燥后再加入另1/3量崩解劑和/或助崩劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑混勻，整粒，壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種溶出度得到提高的甲芬那酸分散片配方及其制備方法，它是以非甾體鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎藥物甲芬那酸為活性成分，以填充劑、粘合劑、崩解劑和/或助崩劑、吸附劑、助流劑、混懸劑和/或助懸劑、矯味劑、表面活性劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑為制劑配方制成的分散片，與甲芬那酸普通片比較，本發(fā)明甲芬那酸分散片的溶出度顯著提高。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1444940SQ03110059
公開日2003年10月1日 申請(qǐng)日期2003年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月15日
發(fā)明者劉智, 許軍, 彭紅, 錢進(jìn), 劉孝樂 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司