專利名稱：一種具有1，6－亞甲基－[10]－輪烯基本骨架的化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本專利涉及一種具有1，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的化合物及其用途。使用氟代磺酰氟誘發(fā)的碳正離子重排反應(yīng)高效的合成了這類化合物。這類化合物顯示出具有抗癌活性，是一種抗腫瘤的化合物。
根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的一些基本原理，化學(xué)合成并考察一些結(jié)構(gòu)獨(dú)特新穎的分子的研究是尋找新藥的重要途經(jīng)之一。已知在許多生物活性分子含有萘的基本骨架，通過MDLComprehensive Medicinal Chemistry數(shù)據(jù)庫檢索，具有萘骨架的藥物就有142種。用途涉及酶抑制劑，抗腫瘤，抗真菌等等。 ALRESTATIN(酶抑制劑) AMONAFIDE(抗腫瘤)ALRESTATIN(抗真菌)根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)性質(zhì)上的相似性，1，6-亞甲基-[10]-輪烯可以視為萘類化合物的對(duì)等體。但是通過文獻(xiàn)檢索獲知自1964年美國教授Vogel合成了這類分子后僅僅考察了它們的理化性質(zhì)，對(duì)其生物學(xué)性質(zhì)研究近乎空白，對(duì)其類似物的研究工作更是微乎其微。在眾多的天然產(chǎn)物中，目前已發(fā)現(xiàn)的具有l(wèi)，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的天然分子僅有Spiniferin-1(參見Tetra.Lett.1975(45)，3727；J.Amer.Chem.Soc.1980(102)，4274)。為了了解具有1，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的化合物的生物性質(zhì)，我們已經(jīng)合成了Spiniferin-1的二氫產(chǎn)物(CN 02145067.6，Chem.Commun.2003(7)838)，生物活性考察發(fā)現(xiàn)其具有一定的抗腫瘤活性(CN 03115527.8)。鑒于天然的Spiniferin-1和其二氫產(chǎn)物化學(xué)性質(zhì)的不穩(wěn)定性，我們也設(shè)計(jì)合成了具有呋喃并1，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的甾體分子(CN 02145067.6)，后者同樣顯示出期望的抗腫瘤活性(CN 03115525.1)。
為了進(jìn)一步探索具有1，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的化合物的生物性質(zhì)，我們?cè)O(shè)計(jì)了更易于合成的具有1，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的分子，生物測(cè)試表明它們比我們已經(jīng)合成的呋喃并1，6-亞甲基-[10]-輪烯化合物具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。本發(fā)明專利涉及到這些新分子的設(shè)計(jì)合成、生物活性及潛在用途。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述抗腫瘤化合物的用途。
本發(fā)明的一類具有多氫1，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中 表示為單鍵或雙鍵、R1＝H、-OR’、-CHO、-COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-P(O)(O CH2CH3)2、-OCOCH(OH)CH3或-OCOCH2CH2COOH等羥基?；?、 -OCOCH(NH2)R3、-OCOC(OH)CH(NHCOR4)C6H5等氨基酰基；R2＝OR’-OCH2OCH3＝O、-CHO，-COCH3、-COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-OCOCH3、-OCOCH2CH3，、 或 n＝0-2，R’＝C1-10的烷基或環(huán)烷基、C1-C10飽和的或不飽和的?；?、以及C2-C10的烯基；R3＝-H，-CH3，-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH2C6H5，-CH2C6H5OH，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)2，CHCH3(CH2CH3)2，-CH2-CONH2或-CH2CH2CONH2；R4＝-C6H5，C1-C5的烷基，-C(CH3)＝CHCH3或-CH＝CHC6H5。
本發(fā)明的這類化合物的合成方法，使用氟代磺酰氟誘導(dǎo)的碳正離子重排反應(yīng)高效地合成了這類化合物(參見CN 97106576.4)。
本發(fā)明的化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制活性，有可能被發(fā)展成為一類新抗腫瘤的藥物。
具體實(shí)施例方式
通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1化合物2的合成 取320mg(1mmol)化合物1，溶于15mL無水THF中，冰水浴冷卻下加入0.22mL(1.5mmol)1，5-二氮二環(huán)[5.4.0]十一-5-烯(1，5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene)，30min后，加入0.22mL(1.5mmol)HCF2CF2OCF2CF2SO2F，繼續(xù)0℃攪拌反應(yīng)。30min后，TLC(P/E＝1∶1)顯示原料點(diǎn)消失。將反應(yīng)液過一粗硅膠柱，THF(15mL)洗滌，合并洗脫液，加入0.74mL(5mmol)三乙胺，油浴回流反應(yīng)。2小時(shí)后停止反應(yīng)。旋干，柱層析得化合物2 254mg，收率80％?；衔?C20H28O2(300.44)IR(KBr)ν2927，2872，1669，cm-11H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.32(1H，d，J＝5Hz，9-H)，2.48(1H，d，J＝18Hz，cp-H)，
2.85(1H，d，J＝18Hz，cp-H)，3.27(1H，t，J＝8Hz，17-H)，3.36(3H，s，17-OMe)，5.76(1H，d，J＝10Hz，1-H)，7.32(1H，d，J＝10Hz，2-H)。EIMSm/e300(M).元素分析計(jì)算值C79.96％，H9.39％實(shí)測(cè)值C79.42％，H9.16％實(shí)施例2化合物3的合成 取100mg(0.33mmol)化合物2溶于2.1mL乙酸中，加入0.42mL乙酐，加入125mg(0.66mmol)對(duì)甲苯磺酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)。1小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入5mL冰水，攪拌，有淺黃色固體析出，抽濾，水洗濾餅，濾液二氯甲烷提取，提取液分別用水，飽和NaHCO3，水洗滌；濾餅用二氯甲烷溶解，水洗2次。合并提取液和溶解液，無水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析得化合物396mg，收率85％?；衔?C22H30O2(342.48)IR(KBr)ν2933，1747，1601cm-11H-NMR(CDCl3，300MHz)δ0.40(1H，m，9-H)，0.91(3H，s，18-Me)，2.20(3H，s，MeCO-)，2.28～2.31(2H，m，cp-H)，3.26(1H，t，J＝8Hz，17-H)，3.35(3H，s，17-OMe)，5.78(1H，s，4-H)，5.96(1H，d，J＝6Hz，1-H)，6.38(1H，d，J＝6Hz，2-H)。EIMSm/e342(M)，300(M-Ac)元素分析計(jì)算值C77.16％，H8.83％實(shí)測(cè)值C76.69％，H9.05％實(shí)施例3化合物5的合成 將0.5mmol底物4溶于10ml無水四氫呋喃。冰水浴下滴加1.5eq.的1，5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene及1.5eq.的HCF2CF2OCF2CF2SO2F。加畢，反應(yīng)30分鐘。將反應(yīng)液經(jīng)一短粗硅膠柱濾過，等體積的溶劑淋洗。合并洗液濾液。
向其中加入5eq.的三乙胺，加熱至回流，反應(yīng)至TLC檢測(cè)原料點(diǎn)消失為止。減壓蒸去溶劑及三乙胺。殘留物經(jīng)柱層析分離得中間體。
加入4.0eq.的1，5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-ene及4.0eq.的HCF2CF2OCF2CF2SO2F，將反應(yīng)液經(jīng)一短粗硅膠柱濾過。溶劑淋洗。合并洗液濾液。減壓蒸去溶劑。殘留物經(jīng)柱層析分離得產(chǎn)物5。化合物5 C21H26O3(326.44)1H-NMR(CDCl3)δ6.70(1H，d，J＝6.0Hz，1-H)，6.07(1H，d，J＝6.1Hz，2-H)，6.07(1H，s，4-H)，5.87(1H，tt，J＝52.6Hz and 3.0Hz，HCF2CF2)，3.41(1H，d，J＝10.4Hz，19-Ha)，1.03(3H，s，18-CH3)，0.88(1H，d，J＝10.2 Hz，19-Hb)實(shí)施例4化合物6的合成 在干燥的25ml蛋形瓶中加入200mg(0.35mmol)化合物5，2ml無水二甲基甲酰胺使之溶解。再加入16mg(0.04eq.)四三苯基膦鈀、140μl三乙胺及33μl無水甲酸。攪拌，加熱升溫至60℃，反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入水中，加入1ml 2N稀鹽酸，乙醚提取。合并有機(jī)相，水洗，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離，得86mg(91％)白色固體6。化合物6 C19H24O(268.40)m.p.124-125℃[α]D20＝+159(c0.83，CHCl3)IR(KBr)ν1737(C＝O)，1589cm-1(C＝C)1H-NMR(CDCl3)δ6.72-6.59(2H，m，2-H and 3-H)，5.95(2H，m，1-H and 4-H)，3.28(1H，d，J＝10.1 Hz，19-Ha)，1.03(3H，s，18-CH3)，0.67(1H，d，J＝10.0 Hz，19-Hb)，0.49(1H，m，6-H)EIMSm/e 268(M)，104(100％)元素分析計(jì)算值(％)C85.03，H9.01實(shí)測(cè)值(％)C85.20，H9.11實(shí)施例5化合物7的合成 在干燥的25ml蛋形瓶中加入200mg(0.35mmol)化合物5，2ml無水二甲基甲酰胺使之溶解。再加入20mg(0.05eq.)四三苯基膦鈀、2ml無水甲醇及140μl(3eq.)三乙胺。向反應(yīng)液中通入一氧化碳，升溫至80℃，反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，乙醚提取。合并有機(jī)相，水洗，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離，得90mg(79％)白色固體7?；衔? C21H26O3(326.44)m.p.172-173℃[α]D20＝+294(c0.30，CHCl3)IR(KBr)ν1737(酮C＝O)，1703cm-1(酯C＝O)1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，d，J＝5.9 Hz，2-H)，6.57(1H，s，4-H)，6.14(1H，d，J＝5.8Hz，1-H)，3.84(3H，s，OCH3)，3.37(1H，d，J＝9.9Hz，19-Ha)，1.03(3H，s，18-CH3)，0.65(1H，d，J＝9.9Hz，19-Hb)，0.52(1H，m，6-H)EIMSm/e 326(M)，311(M-CH3)，295(M-OCH3)，267(100％，M-CO2CH3)元素分析計(jì)算值(％)C77.27，H8.03實(shí)測(cè)值(％)C77.24，H8.11
實(shí)施例6化合物8的合成 在干燥的25ml三頸瓶中加入290mg(0.51mmol)化合物5，2ml無水二甲基甲酰胺使之溶解。再加入23mg(0.04eq.)四三苯基膦鈀，340μl三乙胺及90μl(1.5eq.)亞磷酸二乙酯。氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至60℃，反應(yīng)30小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入2N的稀鹽酸中，乙醚提取。合并有機(jī)相，水洗，飽和氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析分離，得173mg(89％，扣除未反應(yīng)的原料)化合物8?；衔? C23H33O4P(404.48)IR(film)ν1739(酮C＝O)，1583(C＝C)，1242cm-1(P＝O)1H-NMR(CDCl3)δ7.42(1H，dd，JHH＝5.9Hz and JHP＝20.4Hz，2-H)，6.28(1H，d，JHP＝7.4Hz，4-H)，6.09(1H，d，JHH＝5.1Hz，1-H)，4.19-4.01(4H，m，2xOCH2)，3.34(1H，d，J＝9.9Hz，19-Ha)，1.33(6H，m，2xOCH2CH3)，1.03(3H，s，18-CH3)，0.63(1H，d，J＝9.9Hz，19-Hb)，0.50(1H，m，6-H).EIMSm/e 404(M)，277(100％)實(shí)施例7化合物3的生理活性生理活性的測(cè)試結(jié)果如表1所示表1 與專利化合物(CN 03115527.8)活性對(duì)照如表二所示表2

測(cè)試方法如表2所示表2

權(quán)利要求
1，一種具有1，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的化合物，具有如下的結(jié)構(gòu)式 其中 表示為單鍵或雙鍵、R1＝H、-OR’、-CHO、-COOH、-CO2Me、-CO2CH2CH3、-P(O)(OCH2CH3)2、-OCOCH(OH)CH3、-OCOCH2CH2COOH、 -OCOCH(NH2)R3或OCOC(OH)CH(NHCOR4)C6H5；R2＝OR’、-OCH2OCH3、＝O、-CHO，-COCH3、-COOH、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-OCOCH3、-OCOCH2CH3，、 或 n＝0-2，R’＝C1-10的烷基或環(huán)烷基、C1-C10飽和的或不飽和的酰基、以及C2-C10的烯基；R3＝-H，-CH3，-CH2OH，-CH(OH)CH3，-CH2C6H5，-CH2C6H5OH，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)2，CHCH3(CH2CH3)2，-CH2-CONH2或-CH2CH2CONH2；R4＝-C6H5，C1-C5的烷基，-C(CH3)＝CHCH3，或-CH＝CHC6H5。
2，如權(quán)利要求1所述的一種具有1，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的化合物，其特征具有如下的結(jié)構(gòu)式
3，如權(quán)利要求1所述的一種具有1，6-亞甲基-[10]-輪烯基本骨架的化合物的用途，其特征是用于治療肺癌、乳腺、癌肝或白血病的抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有1，6－亞甲基－[10]－輪烯基本骨架的化合物。該化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式其中表示為單鍵或雙鍵、R
文檔編號(hào)A61K31/16GK1450032SQ0311657
公開日2003年10月22日 申請(qǐng)日期2003年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月23日
發(fā)明者田偉生, 丁凱, 吳秀靜, 陳玲 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所