專(zhuān)利名稱(chēng)：一種五味子軟膠囊劑新劑型及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種植物藥五味子的軟膠囊劑新劑型及其制備方法。
背景技術(shù)：
華中五味子(Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils)為木蘭科植物，主產(chǎn)于我國(guó)河南、陜西、甘肅、四川及云南等地，種子中含揮發(fā)油、木脂素、有機(jī)酸及甙類(lèi)等化學(xué)成分。華中五味子所含木脂素主要為五味子甲素和五味子酯甲，木脂素類(lèi)為五味子治療肝炎的有效成分。
五味子，藥用系指木蘭科植物北五味子的果實(shí)。同科屬植物華中五味子也可入藥，與北五味子植物外形相近，但華中五味子雄蕊十至十五枚，而北五味子雄蕊五枚。南五味子為同科不同屬植物。中國(guó)歷代自南北朝·陶弘景，唐·蘇頌，明·李時(shí)珍都已指出藥用五味子，以北五味子為佳。其根、莖、葉均可藥用。五味子性味甘、酸，溫、無(wú)毒；其果實(shí)、種子含揮發(fā)油、五味子素、去羥基五味子素、y-五味子素、五味子醇、蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸、糖類(lèi)、樹(shù)脂、脂肪油和維生素A、C等。五味子種子的功用補(bǔ)虛勞，強(qiáng)陰益精，治肺虛喘咳，泄痢盜汗。五味子根皮行氣活血，強(qiáng)筋壯骨，散瘀止痛。
血清谷丙，谷草轉(zhuǎn)氨酶升高是肝細(xì)胞損傷的重要指標(biāo)之一，由于肝損傷或其它原因(如過(guò)量飲酒，外傷、化學(xué)刺激等)引起的轉(zhuǎn)氨酶升高全球發(fā)病率相當(dāng)高，嚴(yán)重地影響著人們的健康，各國(guó)醫(yī)藥工作都在不懈努力開(kāi)發(fā)安全，有效、質(zhì)量易于控制的藥物以控制病情的發(fā)展。我國(guó)傳統(tǒng)中藥五味子經(jīng)過(guò)人民長(zhǎng)期應(yīng)用以及醫(yī)藥科技人員的長(zhǎng)期研究，發(fā)現(xiàn)其在降低多病因血清谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶以及抗急、慢性肝損傷，改善肝病患者飲食和睡眠方面有確切療效，且安全性好。
現(xiàn)在市場(chǎng)上銷(xiāo)售的，如五酯膠囊，五仁醇膠囊等，這些制劑在治療轉(zhuǎn)氨酶升高確有一定作用，但存在制備工藝不盡合理，質(zhì)量控制方法欠佳。而且同類(lèi)品種為數(shù)很少，臨床選擇余地很小。因此有必要進(jìn)一步的研究，研制出更為先進(jìn)的制劑以供臨床醫(yī)生和患者選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人的目的是提供一種克服現(xiàn)有技術(shù)中五酯膠囊的缺點(diǎn)的五酯軟膠囊新劑型和新制備工藝發(fā)明人是通過(guò)如下方法實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的的，首先在參考現(xiàn)有技術(shù)五酯硬膠囊基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究后而制成的五酯軟膠囊新劑型。發(fā)明人查閱了大量古今中醫(yī)書(shū)籍，并沒(méi)有找到單獨(dú)使用五味子治療肝損傷的記載，現(xiàn)代藥理學(xué)試驗(yàn)證明五味子果仁醇提物主要成分為木脂素，其有明顯的降低多病因肝谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，從而具有保護(hù)肝功的作用，且毒副作用很小。發(fā)明人經(jīng)工藝研究，質(zhì)量研究，制成軟膠囊，減少了服用量，加速了藥物吸收，更重要的是使該產(chǎn)品質(zhì)量更易控制，質(zhì)量更加穩(wěn)定和提高。
首先，我們對(duì)華中五味子進(jìn)行了提取，精制實(shí)驗(yàn)，大大提高了五味子中有效成分的含量，經(jīng)HPLC和分光光度法測(cè)定，其浸膏中木質(zhì)素含量為30％。我們研制開(kāi)發(fā)了五味子軟膠囊，根據(jù)本浸膏的理化性質(zhì)，對(duì)其配方進(jìn)行篩選，通過(guò)對(duì)稀釋劑、表面活性劑、助懸劑和防腐劑的篩選，初步確定了合理的配方。稀釋劑以橄欖油為最佳；表面活性劑以吐溫-85為佳；助懸劑以蔗糖酯S-11為最佳；防腐劑以山梨酸鉀為最佳；1，2-丙二醇作為山梨酸鉀的溶劑。按照五味子軟膠囊臨床用藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢查各項(xiàng)指標(biāo)均符合規(guī)定。
圖面說(shuō)明

圖1五味子軟膠囊的制備工藝圖
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更進(jìn)一步的說(shuō)明試驗(yàn)例1 軟膠囊稀釋劑的篩選試驗(yàn)五味子浸膏為黑褐色式深墨綠色液體，具有油脂性，浸膏為粘稠液體，考慮加入與浸膏相容性溶劑作為稀釋劑。下面對(duì)一系列溶劑進(jìn)行篩選。
1、制備先將各植物油與浸膏以1∶1的比例混合均勻，得均勻的混懸液2、檢測(cè)指標(biāo)①沉降時(shí)間混懸液放入量筒中，搖勻后，放置一段時(shí)間，沉降不再下沉所用的時(shí)間。
②沉降容積比(F)混懸液倒入量筒中，其總體積為V0，放置一段時(shí)間后，沉降面不再改變時(shí)沉降體積為VU則F=VuV0.]]>3、結(jié)果表1 植物油的沉降情況 4、結(jié)論從上述植物油篩選中來(lái)看，用色拉油和橄欖油制備的混懸液比較穩(wěn)定(F值大)。
試驗(yàn)例2 表面活性劑的篩選1、制備先將表面活性劑緩慢加入橄欖油中，攪拌直至均勻后，緩慢加入浸膏中邊加邊攪拌得混和均勻的混懸液?；旌媳壤秊殚蠙煊汀帽砻婊钚詣媒啵?∶1∶4。
2、檢測(cè)指標(biāo)(1)沉降時(shí)間同試驗(yàn)例1(2)沉降容積比(F)同試驗(yàn)例13、結(jié)果表2 表面活性劑的沉降情況 *Labrafilm1944是乙二醇聚氧乙烯甘油酯，是一種表面活性劑。
4、結(jié)論從上述結(jié)果來(lái)看，在處方中加入吐溫-85，提高了油與浸膏的相容性。
試驗(yàn)例3 助懸劑的篩選選擇蔗糖酯系列作為配方中助懸劑的篩選。
1、制備先將蔗糖酯分別研細(xì)后，加入吐溫-85研磨潤(rùn)濕、研磨均勻，緩慢加入橄欖油，邊加邊攪拌均勻后再緩慢加入浸膏中，攪拌均勻即可?；旌媳壤秊殚蠙煊汀猛聹?85∶蔗糖酯∶浸膏＝4∶1∶0.1∶4。
2、檢測(cè)指標(biāo)(1)沉降時(shí)間同試驗(yàn)例1(2)沉降容積比(F)同試驗(yàn)例13、結(jié)果表3 助懸劑的沉降情況 4、結(jié)論從上述結(jié)果來(lái)看，加入蔗糖酯S-15能阻止混懸液的沉降，提高了藥物在混懸液中的穩(wěn)定性。
試驗(yàn)例4 防腐劑的篩選因本軟膠囊內(nèi)容物為粘稠的液體易染菌，應(yīng)加入適宜的防腐劑，下面對(duì)一系列防腐劑進(jìn)行篩選。
1、制備用橄欖油、吐溫-85、蔗糖酯S-15制備的混懸液中加入適量的防腐劑進(jìn)行篩選。
2、檢測(cè)指標(biāo)(1)沉降時(shí)間同試驗(yàn)例1(2)沉降容積比(F)同試驗(yàn)例1(3)干擾情況經(jīng)HPLC檢測(cè)，是否對(duì)測(cè)定有干擾。
3、結(jié)果表4 防腐劑的沉降情況和干擾情況 4、結(jié)論從上述表中可見(jiàn)，在本配方中加入山梨酸鉀作為防腐劑是較為理想的。
試驗(yàn)例5 軟膠囊囊殼的選擇依據(jù)根據(jù)軟膠囊的特點(diǎn)可塑性強(qiáng)，彈性大。而內(nèi)容物對(duì)囊殼無(wú)溶解作用。囊殼通常由明膠、增塑劑、防腐劑、色素等成分組成。本品選擇透明膠皮作為軟膠囊的囊殼。按醫(yī)藥常規(guī)和藥廠的具體情況確定如下比例明膠∶甘油∶水＝1∶0.4∶1
試驗(yàn)例6 配方的確定試驗(yàn)根據(jù)表1-4的試驗(yàn)結(jié)果擬定了六個(gè)配方如下配方1五味子浸膏 11.25g(五味子甲素計(jì))吐溫-852.5g蔗糖酯S-15 0.75g橄欖油 110.5g制備工藝稱(chēng)取蔗糖酯S-15，先加入吐溫-85研磨均勻后，再緩慢地加入五味子浸膏液，邊加邊攪拌，混合均勻后，最后加入橄欖油邊加邊攪拌，再上膠體膜機(jī)攪拌均勻藥液后過(guò)100目篩一次，即得五味子軟膠囊內(nèi)容物，加工成500粒。
配方2五味子浸膏 11.25g(五味子甲素計(jì))吐溫-856.25g蔗糖酯S-15 0.75g橄欖油 106.25g制備工藝參照配方1的制備工藝。
配方3五味子浸膏 11.25g(五味子甲素計(jì))吐溫-8512.5g蔗糖酯S-15 1.25g橄欖油 100g
制備工藝照配方1的制備工藝。
配方4五味子浸膏11.25g(五味子甲素計(jì))吐溫-85 12.5g蔗糖酯S-151.75g橄欖油99.5g制備工藝照配方1的制備工藝。
配方5五味子浸膏11.25g(五味子甲素計(jì))吐溫-85 12.5g蔗糖酯S-151.25g橄欖油99.0g山梨酸鉀 0.2g制備工藝稱(chēng)取蔗糖酯S-15，加入吐溫-85研磨均勻，再緩慢地加入五味子浸膏液邊加邊攪拌混合均勻后待用。另外稱(chēng)取山梨酸鉀研細(xì)先用少量的橄欖油浸潤(rùn)，溶解再加入全量的橄欖油并充分混勻得到的橄欖油緩慢地加入上述浸膏液中，上膠體膜機(jī)攪拌均勻。即得軟膠囊內(nèi)容物，制得500粒。
配方6五味子浸膏11.25g(五味子甲素汁)吐溫-85 12.5g蔗糖酯S-151.25g橄欖油100g
山梨酸鉀 0.2g1，2-丙二醇 適量制備工藝稱(chēng)取蔗糖酯S-15加入吐溫-85研磨均勻后，再緩慢加入五味子浸膏液，攪拌混合均勻后待用。另外稱(chēng)取山梨酸鉀研細(xì)，先加入1，2-丙二醇適量使其溶解后，再緩慢地加入，橄欖油混勻后再與上述混勻的浸膏液混勻，上膠體磨機(jī)混勻。即得軟膠囊內(nèi)容物，制得500粒。
下面對(duì)上述六個(gè)配方的穩(wěn)定性及各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果如下。
表5 五味子軟膠囊中配方篩選情況表

從表5配方比較可得出五味子軟膠囊內(nèi)容物的配方6最好。各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。故選定配方6為五味子軟膠囊內(nèi)容物的配方。用配方6制備三批樣品，樣品檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表6。
表6 五味子軟膠囊中三批樣品的檢測(cè)結(jié)果


用配方6和工藝制備了三批五味子軟膠囊，按照五味子軟膠囊臨床用藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢查各項(xiàng)指標(biāo)，均符合要求。表明本配方工藝可行。
實(shí)施例1 五味子浸膏制備工藝中藥華中五味子用水煮兩次，每次2小時(shí)，去掉水煮液，藥渣于70～80℃烘干，粉碎，加5倍量95％的乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，棄去藥渣，回收乙醇，用石油醚萃取(60～90℃)三次，去掉水相，收集石油醚，加入2倍量80％乙醇溶解殘留物，去除油滴，回收乙醇得浸膏。五味子木脂素含量60％(HPLC法)。
實(shí)施例2 五味子軟膠囊殼制備工藝五味子軟膠囊囊殼配方比例明膠 1甘油 0.4水 1制備工藝采用壓制法；將明膠與甘油和水溶解后制成膠帶，再將藥物置于二塊膠板之間，用鋼模壓制成，經(jīng)檢驗(yàn)合格得成品五酯軟膠囊。并制備了三批中試放大樣品，經(jīng)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)考察，各項(xiàng)檢測(cè)批標(biāo)均無(wú)明顯變化，證明本囊殼的配方及制備工藝是可行的。
實(shí)施例3 五味子軟膠囊制備工藝五味子軟膠囊內(nèi)容物配方五味子浸膏10mg(以木脂素計(jì))吐溫-85 25g蔗糖硬脂酸酯S-11 2.5g橄欖油200g山梨酸鉀 0.2g1，2-丙二醇 適量五味子軟膠囊制備工藝如圖1所示，按照上述配方稱(chēng)取蔗糖硬脂酸酯S-11，加入吐溫-85研磨均勻，再緩慢地加入五味子浸膏液攪拌混合均勻后待用。另外稱(chēng)取山梨酸鉀研細(xì)，先加入1，2-丙二醇適量使其溶解后，再緩慢地加入橄欖油邊加邊攪拌充分混勻后再與上述浸膏液混勻，上膠體磨機(jī)攪拌均勻，即得軟膠囊內(nèi)容物。經(jīng)檢驗(yàn)合格，上軟膠囊機(jī)制得每粒為250mg軟膠囊。
試驗(yàn)例1 穩(wěn)定性試驗(yàn)根據(jù)活性成分和輔料的特點(diǎn)，采用薄層色譜對(duì)有效成分五味子甲素和五味子酯甲進(jìn)行了定性鑒別檢查了皂化值，碘值，過(guò)氧化值，裝量差異、微生物限度；分別采用HPLC法測(cè)定有效成分五味子甲素，分光光度法測(cè)定木脂素有效成分(以五味子甲素計(jì))的含量，并進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果表明，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

權(quán)利要求
1.一種五味子軟膠囊劑新劑型，含活性成分五味子浸膏、稀釋劑、表面活性劑、助懸劑和防腐劑。
2.如權(quán)利要求1所述的新劑型，其稀釋劑以橄欖油為最佳。
3.如權(quán)利要求1所述的新劑型，其表面活性劑以吐溫-85為佳。
4.如權(quán)利要求1所述的新劑型，其助懸劑以蔗糖酯S-11為最佳。
5.如權(quán)利要求1所述的新劑型，其活性成分五味子浸膏為10mg(以木脂素計(jì))，表面活性劑吐溫-85 25g，助懸劑蔗糖硬脂酸酯S-11為2.5g，橄欖油為200g，山梨酸鉀0.2g，1.2-丙二醇適量。
6.一種五味子軟膠囊劑新劑型的制備方法，其為(1)五味子浸膏制備方法中藥華中五味子用水煮兩次，每次2小時(shí)，去掉水煮液，藥渣于70～80℃烘干，粉碎，加5倍量95％的乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，棄去藥渣，回收乙醇，用石油醚萃(60～90℃)取三次，去掉水相，收集石油醚，加入2倍量80％乙醇溶解殘留物，去除油滴，回收乙醇得浸膏。五味子木脂素含量60％(HPLC法)。(2)五味子軟膠囊制備工藝稱(chēng)取蔗糖酯S-11，加入吐溫-80研磨均勻，再緩慢地加入五味子浸膏液攪拌混合均勻后待用。另外稱(chēng)取山梨酸鉀研細(xì)，先加入1，2-丙二醇適量使其溶解后，再緩慢地加入橄欖油邊加邊攪拌充分混勻得到的橄欖油緩慢地加入上過(guò)浸膏液中，上膠體膜機(jī)攪拌均勻。即得軟膠囊內(nèi)容物。經(jīng)檢驗(yàn)合格，上軟膠囊機(jī)制得每粒為250mg軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種植物藥五味子的軟膠囊劑新劑型及其制備方法，還公開(kāi)了新的提取、精制華中五味子的方法，大大提高了五味子浸膏中有效成分的含量，經(jīng)HPLC和分光光度法測(cè)定證明，其浸膏中木質(zhì)素含量為30％。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1522726SQ03117328
公開(kāi)日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2003年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月21日
發(fā)明者劉建生, 楊放 申請(qǐng)人:劉建生