專利名稱：用于藥物劑型的穩(wěn)定保護(hù)性包衣的制作方法
用于藥物劑型的穩(wěn)定保護(hù)性包衣本發(fā)明涉及用于遮味或防潮的藥物劑型的穩(wěn)定保護(hù)性包衣用包衣材料，其以基于陽離子聚合物的薄膜包衣提供，所述聚合物通過自由基乳液聚合包含甲基丙烯酸N，N- ニこ基氨基こ酯的單體混合物而獲得。DE-AS 1090381描述了ー種用胃中可溶的包衣材料對(duì)劑型包衣的方法。這些包含20-80%的至少ー種(甲基)丙烯酸氨基酯和80-20%的形成作為均聚物的水不溶性聚合物的単體的共聚物。作為合適可聚合氨基酯的具體實(shí)例，提及丙烯酸和(甲基)丙烯酸與N，N-ニ甲基氨基こ醇、N, N-ニこ基氨基こ醇、N, N-ニ甲基氨基丙醇和N-羥こ基嗎啉的酷。作為合適的共聚單體，提及丙烯酸，優(yōu)選(甲基)丙烯酸的低級(jí)酯如丙烯酸こ酷、(甲基)丙烯酸甲酷、(甲基)丙烯酸丁酯和(甲基)丙烯酸己酷。其制備通過在有機(jī)溶劑中的溶液、聚合進(jìn)行；沒有給出實(shí)施例。DE-AS 1219175描述了ー種制備保護(hù)其免受反芻動(dòng)物的瘤胃液作用的獸藥用活性化合物制劑的方法。為此，用包含N，N-ニ烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺和通過聚合摻入且選自(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈和こ烯基芳族化合物的共聚單體的共聚物對(duì)這些制劑包衣。根據(jù)該文獻(xiàn)的教導(dǎo)，基于(甲基)丙烯酸N，N-ニ烷基氨基烷基酯的共聚物被認(rèn)為是不利的，因?yàn)榕c酰胺基相比，酯基在堿性環(huán)境中更早地皂化。DE-OS 2135073描述了包含聚合物水分散體的劑型用包衣材料，其中所述聚合物由10-55重量％的含羧基和/或單烷基-或ニ烷基氨基烷基酯基團(tuán)的單體組成。除大量其他単體之外，作為合適單體提及甲基丙烯酸ニこ基氨基こ酯(DEAEMA)。作為合適共聚單體提及(甲基)丙烯酸的低級(jí)酯(優(yōu)選甲基丙烯酸甲酷)、(甲基)丙烯腈、こ烯基芳族化合物、氯こ烯和こ酸こ烯酷。其制備通過含水乳液聚合，優(yōu)選根據(jù)乳液間歇進(jìn)料方法進(jìn)行。沒有公開基于DEAEMA的實(shí)際乳液聚合物。為了制備具有低殘余單體含量的藥物包衣用粘合剤，DE-AS 2512238教導(dǎo)了使用通過噴霧干燥用于制備這些劑型用包衣溶液的聚合物分散體而獲得的粉末。關(guān)于用于噴霧干燥的分散體，參見 DE 1090381、DE 1219175 和 DE 2135073。DE-OS 2838278描述了反芻動(dòng)物的ロ服劑型用包衣，其來自a)至少ー種具有至少ー個(gè)堿性氨基和3-14%氮含量的成膜聚合物，其在24小時(shí)內(nèi)可溶于pH高于5. 5的瘤胃含水介質(zhì)中，和b)至少ー種分散于所述聚合物中且選自C12-C32脂肪酸、這些脂肪酸的鋁鹽和/或聚羧酸的疏水性物質(zhì)。為了制備包衣，使用處于有機(jī)溶劑中的溶液。列出了大量含氮均聚物和共聚物作為合適的聚合物，沒有討論其合適的制備方法。實(shí)施例29給出了 40%甲基丙烯酸N，N- ニこ基氨基こ酯的共聚物，但沒有描述其制備方法。GB 1324087描述了反芻動(dòng)物的ロ服劑型用包衣聚合物，其包含通過聚合摻入的以下組分a)至少ー種(甲基)丙烯酸N，N-ニ烷基氨基烷基酯，和b)至少ー種選自こ烯基芳族化合物及其衍生物、こ烯基酯、(甲基)丙烯酸酯和丙烯腈的烯屬不飽和化合物。所公開的合適單體a)為甲基丙烯酸N，N-ニ甲基氨基こ酯(DMAEMA)和甲基丙烯酸叔丁基氨基こ酷(TBAEMA)。認(rèn)為甲基丙烯酸甲酯尤其不適于作為共聚単體b)，因?yàn)槠鋬A向于形成脆性包衣。作為合適的聚合方法，描述了本體聚合、懸浮聚合、溶液聚合和乳液聚合。實(shí)施例中的共聚物通過溶液聚合制備。DE 3426587 Al描述了ー種通過施加包含溶解的帶有叔銨鹽側(cè)基的聚合物的液體成膜包衣材料的膜而對(duì)劑型進(jìn)行包衣的方法。為了生產(chǎn)這些聚合物溶液，尤其可用含水無機(jī)或有機(jī)酸將基于(甲基)丙烯酸N，N-ニ烷基氨基烷基酯的共聚物轉(zhuǎn)化成銨鹽水溶液。DE 3049179 Al為DE 2512238的附加申請(qǐng)，并且涉及根據(jù)后ー文獻(xiàn)的教導(dǎo)通過噴霧干燥呈額外包含增塑劑的含水懸浮液形式而獲得的粉末在通過熱膠凝化生產(chǎn)包衣中的用途。EP 0058765 A2描述了可溶于或可溶脹于胃液中的劑型用包衣材料，其包含作為粘合劑的基于(甲基)丙烯酸N，N-ニ烷基氨基烷基酯的乳液聚合物，其中具有在直鏈中排列的至少三個(gè)碳原子的支化亞烷基或亞芳烷基位于氨基和(甲基)丙烯酸酯基團(tuán)之間。WO 2005/055986和WO 2005/056619描述了具有pH依賴性的溶脹/溶解行為的聚 合物及其在劑型中的用途。WO 00/05307涉及制備包含(甲基)丙烯酸酯共聚物的劑型用包衣材料和粘合剤，所述(甲基)丙烯酸酯共聚物具有帶有叔氨基的単體殘基，并且認(rèn)為可以簡(jiǎn)單干燥或可以進(jìn)ー步水加工。為此，該文獻(xiàn)教導(dǎo)了ー種以下方法其中將(a)(甲基)丙烯酸的(^-(4酯和具有叔銨基的(甲基)丙烯酸酯単體的共聚物、(b)增塑劑和(c) HLB值至少為14的乳化劑一起混合并通過熔融、澆注、鋪展或噴霧而由此制備包衣材料或粘合劑，其中共聚物(a)以平均粒度為1-40 μ m的粉末形式施加。所得的加工性能歸因于提供了呈具有極小粒度的粉末形式的共聚物(a)。WO 02/067906涉及與WO 00/05307中所描述的那些相比有改進(jìn)的水蒸氣滲透性的包衣和粘合剤。所述包衣和粘合劑用包含(a)呈粉末形式且平均粒度為1_40μπι的(甲基)丙烯酸C1-C4酯和具有叔銨官能團(tuán)的其他(甲基)丙烯酸酯単體的共聚物、(b)HLB值至少為14的乳化劑和(C)C12-C18單羧酸或C12-C18羥基化合物的混合物制備。WO 2004/019918描述了包衣和粘合劑，就其組成而言與WO 00/05307和WO02/067906中所描述的那些相對(duì)應(yīng)。根據(jù)US 6，696，085 B2,甲基丙烯酸共聚物類型C用作崩解劑。甲基丙烯酸共聚物類型C為在口腔中存在時(shí)在酸性pH下不溶但在約7的pH下呈水溶性的腸內(nèi)聚合物。除了低斷裂強(qiáng)度(<20N)タト，所述片劑還具有高脆性(>7%)并且以15重量％包含高比例的粗粒狀崩解劑。因此，它們具有低機(jī)械強(qiáng)度并且由于高比例的粗粒狀崩解劑而具有不好的沙粒ロ感。由WO 2007/071581所公知，基于糖醇、崩解劑和不溶性聚合物的基質(zhì)組分通常用于藥物應(yīng)用?；诩谆┧酦，N-ニこ基氨基こ酯的陽離子聚合物的聚合物水分散體的制備(如根據(jù)本發(fā)明所使用)及其在藥物包衣中的用途由WO 2009/016258已知。然而，該文獻(xiàn)中描述的包衣材料在就釋放穩(wěn)定性和耐褪色而言的應(yīng)カ儲(chǔ)存方面仍有缺點(diǎn)。本發(fā)明要解決的問題在于提供用于藥物劑型的改進(jìn)薄膜包衣材料，其甚至在長(zhǎng)期或溫度應(yīng)カ儲(chǔ)存中沒有表現(xiàn)出釋放行為的任何改變。要解決的另ー問題在于防止不希望的褪色趨勢(shì)。
因此，發(fā)現(xiàn)了呈聚合物水分散體形式的包衣材料，其包含以下組分i)通過自由基聚合由以下物質(zhì)獲得的聚合物作為組分A :a)甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯，和b)至少ー種可自由基聚合的選自α，β -烯屬不飽和單-和ニ羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物，ii) 一種或多種抗氧化劑作為組分B，以及iii) ー種或多種增塑劑作為組分C，iv)其他賦形劑作為組分D。所述包衣材料基于分散體總重量可以包含以下組分i) 1-45 重量％組分 A,ii)0.01_15 重量％組分 B，iii)O. 1-15 重量％組分 C，iv)0_35 重量 ％組分 D。優(yōu)選的包衣材料包含以下組分1)1.5_42.5重量％組分八，ii)0.02_10 重量％組分 B，iii)0. 15-12. 5 重量％組分 C，iv)0_30 重量％組分 D。尤其優(yōu)選的包衣材料基于分散體總重量包含以下組分i)4-40 重量 ％組分 A，ii)0.05_6 重量％組分 B，iii)0. 4-8 重量％組分 C,iv)0. 1-20 重量％組分 D。所用包衣材料基于通過在pH至少為8的含水介質(zhì)中自由基乳液聚合包含以下組分的単體混合物M)而獲得的聚合物水分散體a)甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯，和b)至少ー種可自由基聚合的選自α，β -烯屬不飽和單-和ニ羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物。呈聚合物水分散體形式的包衣材料優(yōu)選沒有得到任何額外的有機(jī)溶劑。根據(jù)本發(fā)明，所述包衣材料用于制備藥物劑型，該藥物劑型要在胃的酸性環(huán)境中即時(shí)釋放。也就是說，本發(fā)明包衣在胃液中可溶。就此而言，“即時(shí)釋放”是指在60分鐘之后至少80%的活性化合物已釋放。根據(jù)本發(fā)明獲得的包衣不應(yīng)在口腔和喉部溶解于唾液的中性或近中性環(huán)境中。本發(fā)明包衣材料可用于遮味或防潮。所述包衣具有極低的水蒸氣滲透性，以保護(hù)濕敏活性化合物。組分A單體 a)根據(jù)本發(fā)明，將甲基丙烯酸N，N- ニこ基氨基こ酯用作単體a)。 為了制備本發(fā)明的聚合物水分散體Pd)，使用基于聚合用單體總重量?jī)?yōu)選為25-65重量％，特別優(yōu)選30-60重量％，特別是38-48重量％，尤其是43-47重量％的組分a)。單體b)組分b)選自α，β -烯屬不飽和單-和ニ羧酸與C1-C8鏈烷醇的酷。合適的化合物b)為(甲基)丙烯酸甲酷、こ基丙烯酸甲酷、(甲基)丙烯酸こ酷、こ基丙烯酸こ酷、(甲基)丙烯酸正丙酷、(甲基)丙烯酸異丙酷、(甲基)丙烯酸正丁酷、(甲基)丙烯酸仲丁酷、 (甲基)丙烯酸叔丁酷、こ基丙烯酸叔丁酷、(甲基)丙烯酸正己酷、(甲基)丙烯酸正庚酷、(甲基)丙烯酸正辛酷、(甲基)丙烯酸1，1，3，3-四甲基丁酯和(甲基)丙烯酸こ基己酷。特別優(yōu)選使用甲基丙烯酸甲酯或包含甲基丙烯酸甲酯的單體混合物作為組分b)。為了制備本發(fā)明聚合物水分散體，使用基于聚合用單體總重量?jī)?yōu)選為35-75重量％，特別優(yōu)選40-70重量％，特別是52-62重量％，尤其是53-57重量％的組分b)。用于制備聚合物分散體的単體混合物M)可額外包含至少ー種其他単體c)。其他單體c)優(yōu)選選自α，β -烯屬不飽和單-和ニ羧酸與C9-C3tl鏈烷醇和C2-C3tl鏈烷ニ醇的酷、α，β -烯屬不飽和單-和ニ羧酸與帶有伯氨基或仲氨基的C2-C3tl氨基醇的酰胺、α，β -烯屬不飽和單羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N- ニ烷基衍生物、N-こ烯基內(nèi)酰胺、開鏈N-乙烯基酰胺化合物、こ烯基醇和烯丙基醇與C1-C3tl單羧酸的酷、こ烯基醚、こ烯基芳族化合物、こ烯基鹵、偏ニ鹵こ烯、C2-C8單烯烴、不飽和腈、具有至少兩個(gè)共軛雙鍵的非芳族烴及其混合物。合適的其他單體c)為α，β -烯屬不飽和單-和ニ羧酸與C9-C3tl鏈烷醇的酷，例如(甲基)丙烯酸正壬酷、(甲基)丙烯酸正癸酷、(甲基)丙烯酸正十一烷基酷、(甲基)丙烯酸十三烷基酷、(甲基)丙烯酸肉豆蘧基酷、(甲基)丙烯酸十五烷基酷、(甲基)丙烯酸棕櫚酷、(甲基)丙烯酸十七烷基酷、(甲基)丙烯酸十九烷基酷、(甲基)丙烯酸二十烷基酷、(甲基)丙烯酸山?；?、(甲基)丙烯酸二十四烷基酷、(甲基)丙烯酸二十六烷基酷、(甲基)丙烯酸三十烷基酷、(甲基)丙烯酸十六碳烯基酷、(甲基)丙烯酸油基酷、(甲基)丙烯酸亞油基酷、(甲基)丙烯酸亞麻基酷、(甲基)丙烯酸硬脂基酷、(甲基)丙烯酸月桂基酯及其混合物。合適的其他單體c)還為α，β -烯屬不飽和単-和ニ羧酸與C2-C3tl鏈烷ニ醇的酷，例如丙烯酸2-羥こ酷、甲基丙烯酸2-羥こ酷、こ基丙烯酸2-羥こ酯、丙烯酸2-羥丙酷、甲基丙烯酸2-羥丙酯、丙烯酸3-羥丙酷、甲基丙烯酸3-羥丙酯、丙烯酸3-羥丁酷、甲基丙烯酸3-羥丁酯、丙烯酸4-羥丁酯、甲基丙烯酸4-羥丁酯、丙烯酸6-羥己酯、甲基丙烯酸6-羥己酷、丙烯酸3-羥基-2-こ基己酷、甲基丙烯酸3-羥基-2-こ基己酯等。合適的其他単體c)還為α，β -烯屬不飽和單羧酸的伯酰胺及其N-烷基和N，N-ニ烷基衍生物，例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲基(甲基)丙烯酰胺、N-こ基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯酰胺、N-正丁基(甲基)丙烯酰胺、N-叔丁基(甲基)丙烯酰胺、N-正辛基(甲基)丙烯酰胺、N-(l，l，3，3-四甲基丁基)(甲基)丙烯酰胺、N-こ基己基(甲基)丙烯酰胺、N-正壬基(甲基)丙烯酰胺、N-正癸基(甲基)丙烯酰胺、N-正十一烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十三烷基(甲基)丙烯酰胺、N-肉豆蘧基(甲基)丙烯酰胺、N-十五烷基(甲基)丙烯酰胺、N-棕櫚基(甲基)丙烯酰胺、N-十七烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十九烷基(甲基)丙烯酰胺、N-二十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-山?；?甲基)丙烯酰胺、N- 二十四烷基(甲基)丙烯酰胺、N- 二十六烷基(甲基)丙烯酰胺、N-三十烷基(甲基)丙烯酰胺、N-十六碳烯基(甲基)丙烯酰胺、N-油基(甲基)丙烯酰胺、N-亞油基(甲基)丙烯酰胺、N-亞麻基(甲基)丙烯酰胺、N-硬脂基(甲基)丙烯酰胺、N-月桂基(甲基)丙烯酰胺、N, N- ニ甲基(甲基)丙烯酰胺、N, N- ニこ基(甲基)丙烯酰胺、嗎啉基(甲基)丙烯酰胺。合適的其他単體c)還為N-こ烯基內(nèi)酰胺及其衍生物，其可具有例如ー個(gè)或多個(gè)C1-C6燒基取代基如甲基、こ基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。這些例如包括N-こ烯基吡咯烷酮、N-こ烯基哌啶酮、N-こ烯基己內(nèi)酰胺、N-こ烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-こ烯基-5-こ基-2-吡咯烷酮、N-こ烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-こ烯基-6-乙 基-2-哌啶酮、N-こ烯基-7-甲基-2-己內(nèi)酰胺、N-こ烯基-7-こ基-2-己內(nèi)酰胺等。優(yōu)選使用N-こ烯基吡咯烷酮和N-こ烯基己內(nèi)酰胺。適合作為單體c)的開鏈N-こ烯基酰胺化合物例如為N-こ烯基甲酰胺、N-こ烯基-N-甲基甲酰胺、N-こ烯基こ酰胺、N-こ烯基-N-甲基こ酰胺、N-こ烯基-N-こ基こ酰胺、N-こ烯基丙酰胺、N-こ烯基-N-甲基丙酰胺和N-こ烯基丁酰胺。合適的其他単體c)還為こ酸こ烯酯、丙酸こ烯酯、丁酸こ烯酯及其混合物。合適的其他單體c)還為こ烯、丙烯、異丁烯、丁ニ烯、苯こ烯、-甲基苯こ烯、丙烯腈、甲基丙烯腈、氯こ烯、偏ニ氯こ烯、氟こ烯、偏ニ氟こ烯及其混合物。上述其他単體c)可単獨(dú)或以任何混合物形式使用。為了制備本發(fā)明聚合物水分散體，使用基于聚合用單體總重量?jī)?yōu)選為0-80重量％的組分C)。具體實(shí)施方案涉及不包含任何通過聚合摻入的其他単體c)的聚合物分散體Pd)。如果存在，組分c)以基于聚合用單體總重量?jī)?yōu)選為O. 1-70重量％，特別優(yōu)選1-60重量％，尤其是5-50重量％的量使用。優(yōu)選不使用單體c)。單體 d)用于制備聚合物分散體的單體混合物M)除化合物a)之外，還包含至少ー種通過聚合摻入的與后者不同且具有可自由基聚合α，β_烯屬不飽和雙鍵和具有每分子至少ー個(gè)潛陽離子和/或陽離子基團(tuán)的其他化合物d)。組分d)的潛陽離子或陽離子基團(tuán)優(yōu)選為含氮基團(tuán)如伯氨基、仲氨基和叔氨基以及季銨基。含氮基團(tuán)優(yōu)選為叔氨基或季銨基。帶電荷的陽離子基團(tuán)可通過質(zhì)子化(例如用一元或多元羧酸如乳酸或酒石酸，或無機(jī)酸如磷酸、硫酸和鹽酸)或通過季銨化(例如用烷基化試劑如C1-C4烷基鹵或硫酸C1-C4烷基酯)由胺氮產(chǎn)生。所述烷基化試劑的實(shí)例是こ基氯、こ基溴、甲基氯、甲基溴、硫酸ニ甲酯和硫酸ニこ酷。合適的化合物d)例如為不同于DEAEMA的α，β -烯屬不飽和單-和ニ羧酸與氨基醇的酷。優(yōu)選的氨基醇為C2-C12氨基醇，其在胺氮上被C1-C8単-或ニ烷基化。這些酯的合適酸組分例如為丙烯酸、甲基丙烯酸、富馬酸、馬來酸、衣康酸、巴豆酸、馬來酸酐、馬來酸單丁酯及其混合物。優(yōu)選使用丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物作為這些酯的酸組分。合適的其他化合物d)為(甲基)丙烯酸N，N- ニ甲基氨基甲酷、(甲基)丙烯酸N，N-ニ甲基氨基こ酷、丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酷、(甲基)丙烯酸N，N-ニ甲基氨基丙酷、(甲基)丙烯酸N，N-ニこ基氨基丙酯和(甲基)丙烯酸N，N-ニ甲基氨基環(huán)己酷。合適的單體d)還為上述α，β-烯屬不飽和単-和ニ羧酸與具有至少ー個(gè)伯氨基或仲氨基的ニ胺的酰胺。優(yōu)選具有叔氨基和伯氨基或仲氨基的ニ胺。這些包括N-[2-( ニ甲基氨基)こ基]丙烯酰胺、Ν-[2_( ニ甲基氨基)こ基]甲基丙烯酰胺、Ν-[3-( ニ甲基氨基)丙基]丙烯酰胺、Ν-[3-( ニ甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺、Ν-[4-( ニ甲基氨基)丁基]丙烯酰胺、Ν-[4-( ニ甲基氨基)丁基]甲基丙烯酰胺、Ν-[2_( ニこ基氨基)こ基]丙烯酰胺、Ν-[4_( ニ甲基氨基)環(huán)己基]丙烯酰胺、Ν-[4_( ニ甲基氨基)環(huán)己基]甲基丙烯酰胺等。合適的單體d)還為N，N- ニ烯丙基胺和N，N- ニ烯丙基-N-烷基胺及其酸加成鹽和季銨化產(chǎn)物。此處，烷基優(yōu)選為C1-C24烷基。優(yōu)選N，N- ニ烯丙基-N-甲基胺和N，N- ニ烯丙基-N, N- ニ甲基銨化合物如氯化物和溴化物。
合適的單體d)還為こ烯基-和烯丙基取代的氮雜環(huán)如N-こ烯基咪唑、N-こ烯基-2-甲基咪唑，こ烯基-和烯丙基取代的雜芳族化合物如2-和4-こ烯基吡啶、2-和4-烯丙基吡啶及其鹽。為了制備本發(fā)明聚合物水分散體Pd)，如果存在，優(yōu)選單體d)的用量應(yīng)使得単體a)和單體d)的總量基于聚合用單體總重量為25-65重量％，特別優(yōu)選30-60重量％。為了制備本發(fā)明聚合物水分散體Pd)，使用基于聚合用單體總重量?jī)?yōu)選為0-50重量％的組分d)。如上所述，已驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明和根據(jù)本發(fā)明使用的基于DEAEMA(組分a))的聚合物分散體Pd)具有特別好的性能特征。該性能特征通常可不使用具有潛陽離子/陽離子基團(tuán)的其他単體而獲得。因此，具體實(shí)施方案涉及不包含任何通過聚合摻入的其他単體d)的聚合物分散體Pd)。如果存在，組分d)優(yōu)選以基于聚合用單體總重量為O. 1-40重量％，特別優(yōu)選1-30重量％，尤其是2-25重量％的量使用。在本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用由以下組分構(gòu)成的單體混合物M)-基于聚合用單體總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯a)，和-基于聚合用單體總重量為53-57重量％的至少ー種化合物b)，尤其是甲基丙烯酸甲酷。關(guān)于通過自由基乳液聚合制備聚合物，在此明確參考WO 2009/016258的公開內(nèi)容，其中詳細(xì)描述了制備和優(yōu)選實(shí)施方案。含于本發(fā)明分散體中的聚合物具有通過凝膠滲透色譜法測(cè)定的優(yōu)選為30000-500000g/mol，特別優(yōu)選 60000-140000g/mol，尤其是 80000-120000g/mol 的平均分
子量Mwo含于本發(fā)明分散體Pd)中的聚合物優(yōu)選具有40-60的K值(根據(jù)Fikentscher方法以1%的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液測(cè)定)。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg (通過DSC測(cè)定)優(yōu)選為40_70°C，特別優(yōu)選52_62°C。含于本發(fā)明分散體中的聚合物基本為無規(guī)共聚物。含于所述聚合物分散體中的聚合物顆粒的平均粒徑(借助分析超速離心機(jī)測(cè)定)優(yōu)選為70-200nm，特別優(yōu)選80_150nm，尤其是90_120nm。粒度分布優(yōu)選基本為單峰的。本發(fā)明分散體的LT值優(yōu)選為至少70 %，特別優(yōu)選至少80 %，其以O(shè). 01 %的水分散體測(cè)定(2. 5cm比色杯，白光)。透光值的測(cè)量例如描述于Dieter Distler,Aqueous PolymerDispersions[聚合物水分散體]，ffiley-VCH(1999),第 40 頁中。本發(fā)明分散體的固含量?jī)?yōu)選為10-50重量％,特別優(yōu)選20-40重量％。在通過超濾純化分散體的情況下，本發(fā)明分散體在超濾之前和之后優(yōu)選具有處于該范圍內(nèi)的固含量。當(dāng)然還可以通過超濾使稀聚合物分散體濃縮。
根據(jù)本發(fā)明用于遮味的分散體例如甚至在30重量％固含量下，也具有極低粘度，優(yōu)選小于50mPas,特別優(yōu)選小于25mPas,尤其小于IOmPas (使用布魯克菲爾德粘度計(jì)在20°C和IOOiT1下測(cè)定的值)。該低粘度對(duì)許多應(yīng)用尤其重要。含于本發(fā)明分散體中的聚合物的電荷取決于分散體的pH值。等電點(diǎn)優(yōu)選為約7. 5-8. 5的pH值范圍。制成的分散體具有優(yōu)選為8-10，特別優(yōu)選8. 5-9. 5 (在30重量％固含量下)的PH值。有利的是選擇制成的分散體的pH值高于其等電點(diǎn)(堿性更強(qiáng))，除非希望分散體中所含的聚合物顆粒溶解或溶脹。因此，本發(fā)明分散體優(yōu)選為堿性分散體。本發(fā)明聚合物分散體特征在于其pH依賴的溶解性。其中分散體在酸化時(shí)溶解的PH值范圍可通過例如通過聚合摻入的甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯(単體a)的量及任選使用具有潛陽離子/陽離子基團(tuán)的其他単體(単體d)調(diào)節(jié)。含于本發(fā)明聚合物分散體Pd)中的聚合物優(yōu)選在最大6. 8，特別優(yōu)選最大6. O的pH值下溶解。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，使用包含聚合物的聚合物分散體，所述聚合物包含如下單體作為通過聚合摻入的僅有單體-基于聚合用單體總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N-ニこ基氨基こ酯a)，和-基于聚合用單體總重量為53-57重量％的至少ー種化合物b)。組分B除了所述聚合物外，本發(fā)明包衣材料還包含一種或多種抗氧化劑或抗氧化劑組
ム
ロ ο基本上，主要以下試劑、所列組合或其他組合適合作為抗氧化劑用于改進(jìn)釋放穩(wěn)定性N-こ酰半胱氨酸、尿囊素、精氨酸、精氨酸+丁基羥基甲苯、精氨酸+N-こ酰半胱氨酸、棕櫚酸抗壞血酸酷、天冬氨酸、生物素、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲苯+碳酸鈣、丁基羥基甲苯+Na-EDTA、丁基羥基甲苯+N-こ酰半胱氨酸ニ [單こ基(3，5-ニ叔丁基-4-羥基芐基)膦酸鈣]、兒茶酚、檸檬酸、半胱胺、巰基こ醇酸こ基己酷、掊酸、次磷酸、咖啡酸、碘化鉀、肌酸、肌酸酐、氯化銅(I)、氯化銅(II)、賴氨酸、MEHQ,蛋氨酸、Na-EDTA、碳酸鈉、磷酸ニ氫鈉、磷酸氫ニ鈉、丙酸鈉、去甲ニ氫愈創(chuàng)木酸、乳清酸、青霉胺、磷酸、掊酸丙酷、白藜蘆醇、核黃素、亞精胺、巰基こ酸、生育酚、生育酚こ酸酷、氨丁三醇、酪氨酸、酒石酸?；旧希饕韵略噭?、所列組合或其他組合適用于改進(jìn)抗泛黃性油酸、西甲硅油、丁基羥基甲苯、亞硫酸氫鈉、生育酚、檸檬酸ニ氫鈉、次氯酸鈉、次磷酸鈉、磷酸氫ニ鈉、生育酚、生育酚こ酸酷、精氨酸、丁基羥基甲苯+Na-EDTA、こ酰半胱氨酸(N-こ酰半胱氨酸)、丁基羥基甲苯、尿囊素、丁基羥基茴香醚、碳酸鈉、半胱胺、N-こ酰半胱氨酸。優(yōu)選的抗氧化劑為酚類化合物。優(yōu)選的酚類化合物例如為丁基羥基甲苯或丁基羥基茴香醚，因?yàn)樗鼈兺耆乐谷芙庋舆t和泛黃。其他合適的產(chǎn)品為兒茶酚、掊酸或其酷、生育酚、咖啡酸、氫醌一甲基醚(MEHQ)、去甲ニ氫愈創(chuàng)木酸、白藜蘆醇。 其他優(yōu)選的抗氧化劑為硫輕化合物(thiolic compound),例如N-こ酰半胱氨酸、半胱胺、巰基こ酸。還優(yōu)選堿性氨基酸如精氨酸和賴氨酸。優(yōu)選的抗氧化劑還為堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽，尤其是鈉鹽，優(yōu)選碳酸鈉。還優(yōu)選與EDTA，尤其是Na-EDTA或與檸檬酸的組合。尤其優(yōu)選N-こ酰半胱氨酸、精氨酸、賴氨酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲苯+NaEDTA以及碳酸鈉或其組合。全部所述化合物或化合物類別也可以組合使用。抗氧化劑用量基于包衣材料中固體物質(zhì)總量為O. 1-30重量％，優(yōu)選O. 3-20重量％，尤其優(yōu)選O. 5-12重量％。組分C此外，本發(fā)明包衣材料包含增塑劑，優(yōu)選親油性增塑劑作為組分C。尤其合適的增塑劑為檸檬酸三丁酷、檸檬酸こ?；】帷⑷拙幟仕崛晨?、癸ニ酸ニこ酯和癸ニ酸ニ丁酷。組分D根據(jù)本發(fā)明使用的藥物劑型用包衣材料可額外包含至少ー種其他可藥用賦形劑作為組分D。可藥用賦形劑為已知的用于藥物、食品技術(shù)和相關(guān)領(lǐng)域的那些，尤其是在相關(guān)藥典(例如Ph. Eur.，USP, JP)中列出的那些，及性能不妨礙生理應(yīng)用的其他賦形劑。合適的賦形劑可為香料、增味物質(zhì)、增甜劑(糖，糖醇，增甜劑如天冬甜素、糖精鈉、環(huán)氨酸鈉)、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、隔離劑、抗粘劑、穩(wěn)定劑、造孔劑、中和剤、光澤劑、染料、顏料、消毒劑或防腐劑、增稠劑等。該類物質(zhì)例如描述于Fiedler, H. P. Lexikon derHilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete[藥物、化妝品和相關(guān)領(lǐng)域賦形劑詞典]，第 4 版，Aulendorf :ECV-Editio-Cantor_Verlag, 1996 中。賦形劑的常用量在每種情況下基于包衣材料中固體物質(zhì)的總重量為0-70重量％，優(yōu)選0-60重量％，尤其是1-50重量％。包衣材料例如可通過充分混合本發(fā)明聚合物分散體或可通過干燥エ藝由此獲得的聚合物與至少ー種賦形劑而制備。本發(fā)明包衣材料例如可以以粉末形式、作為熔體或水乳液通過造粒、澆注、鋪展或通過噴霧施加而使用。優(yōu)選以聚合物分散體，尤其是初級(jí)分散體施加。本發(fā)明包衣材料可額外包含至少ー種其他聚合物組分。則可使用至少兩種分散體的混合物、至少ー種分散體和至少ー種溶液的混合物、至少ー種分散體和至少ー種粉末的混合物、至少兩種粉末的混合物等。本發(fā)明包衣材料基本上適于任何藥物活性化合物的劑型，其可優(yōu)選以獨(dú)立或保護(hù)形式給藥，例如抗抑郁藥、β -阻斷劑、抗糖尿病藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神活性藥、安定藥、止吐藥、肌肉松弛藥、糖皮質(zhì)激素、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病治療藥、抗過敏藥、抗生素、抗癲癇藥、抗凝血藥、抗真菌藥、止咳藥、動(dòng)脈硬化治療藥、利尿藥、酶、酶抑制劑、痛風(fēng)治療藥、激素及其抑制劑、強(qiáng)心苷、免疫治療藥和細(xì)胞因子治療藥、緩瀉藥、抗血脂藥、胃腸治療藥、偏頭痛治療藥、礦物制劑、耳科藥(otologic agent)、帕金森治療藥、甲狀腺治療藥、解痙藥、抗血小板藥、維生素、細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑、植物藥、化療藥、營(yíng)養(yǎng)制品、維生素、類胡蘿卜素和氨基酸。合適的活性化合物實(shí)例為阿卡波糖、非留類抗風(fēng)濕藥、強(qiáng)心苷、こ酰水楊酸、抑制病毒藥、阿柔比星、阿昔洛韋、順鉬、放線菌素、α-和β_擬交感神經(jīng)藥、別嘌醇、阿洛司瓊、前列地爾、前列腺素、金剛烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、5-氨基水楊酸、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛爾、阿托伐他汀、硫唑嘌呤、巴柳氮、貝可樂、倍他司汀、苯扎貝特、比卡魯胺、地西泮和地西泮衍生物、布地奈德、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、頭孢菌素、塞來考昔、西替利嗪、鵝去氧膽、酸、熊去氧膽酸、茶堿和茶堿衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯丁替諾、可樂定、復(fù)方新諾明、可待因、咖啡因、維生素D和維生素D衍生物、考來烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)哌唑、去氧孕烯、地奈德、雙肼屈嗪、地爾硫革、麥角生物堿、茶苯海明、ニ甲亞砜、ニ甲硅油、雙嘧達(dá)莫、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多萘哌齊、多巴胺、多沙唑嗪、多柔比星、多西拉敏、達(dá)哌唑、苯ニ氮革、雙氯芬、苷類抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制劑、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、嗎啡喃、鈣拮抗劑、伊立替康、莫達(dá)非尼、奧利司他、肽類抗菌素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸鹽、西地那非、托吡酯、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、艾美拉唑、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睪酮和睪酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、こ水楊胺、依托芬那酷、依托貝特、非諾貝特、こ羥茶堿、依托泊苷、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制劑、氟康唑、氟達(dá)拉濱、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促濾泡素、福莫特羅、磷霉素、呋噻米、夫西地酸、加蘭他敏、戈洛帕米、更昔洛韋、吉非貝齊、慶大霉素、銀杏、圣約翰草、格列本脲、作為ロ服抗糖尿病藥的尿素衍生物、高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、胍こ啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明質(zhì)酸、肼屈嗪、氫氯噻嗪和氫氯噻嗪衍生物、水楊酸鹽、羥嗪、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、丙米嗪、吲哚美辛、Π引哚拉明、胰島素、干擾素、碘和碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、山梨糖醇和山梨糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、賴諾普利、利舒脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、馬普替林、甲苯達(dá)唑、美貝維林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、甲丙氨酯、美羅培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、ニ甲雙胍、甲氨蝶呤、哌甲酷、甲潑尼松、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米諾環(huán)素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、嗎啡和嗎啡衍生物、月見草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可丁、那他霉素、新斯的明、尼麥角林、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素和腎上腺素衍生物、諾氟沙星、樂凡命砜(novamine sulfone)、那可丁、制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧沙拉秦、奧美拉唑、奧莫康唑、昂丹司瓊、奧利司他、奧塞米,、奧沙西羅、苯唑西林、奧昔康唑、輕甲唑啉、泮托拉唑、對(duì)こ酰氨基酚、帕羅西汀、噴昔洛韋、ロ服青霉素、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比土酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齊特、吲哚洛爾、哌嗪、吡拉西坦、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普魯卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、前列腺素、丙硫異煙胺、丙羥茶堿、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特羅、利血平、利巴韋林、利福平、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅格列酮、羅沙替丁、羅紅霉素、魯斯可皂苷元、蘆丁和蘆丁衍生物、沙巴草、沙丁胺醇、沙美特羅、東莨菪堿、司來吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸鹽、辛伐他汀、谷留醇、索他洛爾、司谷氨酸、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內(nèi)酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺類藥、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美、舒馬曲坦、氯化琥珀膽堿、他克林、他克莫司、他林洛爾、他莫昔芬、牛磺羅定、他扎羅汀、替加色羅、替馬西泮、替尼泊苷、替諾昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加壓素、特他洛爾、四環(huán)素、四氫唑林、可可堿、茶堿、butizine、甲巰咪唑、吩噻嗪、塞替派、噻加賓、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥嘌呤、噻克索酮、替羅拉胺、替扎尼定、妥拉唑林、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌 激素、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環(huán)丙胺、曲匹地爾、曲唑酮、曲安西龍和曲安西龍衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌多、曲氟尿苷、甲氧芐啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺、曲金剛胺、氨丁三醇、tiOpalpine、曲克蘆丁、妥洛特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸、伐昔洛韋、伐地考昔、丙戊酸、萬古霉素、維庫氯銨、文拉法辛、維拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、維洛沙秦、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春西汀、維喹地爾、華法林、尼可占替諾、希帕胺、扎魯司特、扎西他濱、扎那米韋、齊多夫定、佐米曲坦、唑吡旦、佐匹克隆、佐替平等。需要的話，活性化合物還可以以其可藥用鹽或衍生物形式使用，并且在手性活性化合物的情況下可使用光學(xué)活性異構(gòu)體和外消旋體或非對(duì)映異構(gòu)體混合物。需要的話，本發(fā)明組合物還可包含兩種或更多種藥物活性化合物。根據(jù)本發(fā)明，所述包衣材料可以用于對(duì)擠出物、小片劑、膠囊、軟膠囊、顆粒、丸剤、微丸劑、微膠囊、納米膠囊或晶體包衣。為了制備劑型，包衣的顆粒、丸剤、微丸劑、微膠囊、晶體可與合適的賦形劑混合并壓制成在口腔的含水環(huán)境中崩解并釋放出包衣的細(xì)成型產(chǎn)品的片劑。尤其重要的是所謂的ロ服分散體，即在口腔中短時(shí)間內(nèi)崩解并釋放出遮味的小成型產(chǎn)品的片劑。此外，所述包衣材料還可有利地用于對(duì)片劑包衣。通?？僧a(chǎn)生不好的苦味且可有利地根據(jù)本發(fā)明配制的活性化合物類別和物質(zhì)類別例如為鎮(zhèn)痛藥和抗風(fēng)濕藥如對(duì)こ酰氨基酚、雙氯芬、醋氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、こ酰水楊酸、左醋美沙朵和羥考酮；精神活性藥如異丙嗪、多萘哌齊、莫達(dá)非尼、奈法唑酮、瑞波西汀、舍吲哚和舍曲林；抗生素如紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、格帕沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星和奈韋拉平；
β -阻斷劑如普萘洛爾、美托洛爾、比索洛爾和奈必洛爾；抗糖尿病藥如ニ甲雙胍、米格列醇和瑞格列奈；H1抗組胺藥如苯海拉明、非索非那定和咪唑斯?。籋2抗組胺藥如西咪替丁、法莫替丁、羅沙替丁、尼扎替丁、噻氯匹定、西替利嗪和雷尼替丁 ；維生素如硝酸硫胺以及硫酸奎尼丁、鹽酸氨普立糖(amyloprilose HCl)、鹽酸偽麻黃堿、西地那非、托吡酯、格拉司瓊、瑞巴派特、鹽酸奎寧等。
也可相應(yīng)地配制這些活性化合物的各種鹽。優(yōu)異的遮味效果源于本發(fā)明聚合物在高于6的pH值下不溶且在低于6的pH值下快速溶解。也就是說，相應(yīng)包衣劑型在唾液(pH :7. 2)中穩(wěn)定很長(zhǎng)時(shí)間，并且苦味藥物不與口腔粘膜接觸，但活性化合物在PH值為1-5的胃中很快釋放。溶解如此之快使得作用的開始與未包衣形式相比基本上沒有區(qū)別。本發(fā)明聚合物的薄膜包衣通常在胃液中在5分鐘內(nèi)溶解，而在PH值為7. 2的磷酸鹽緩沖劑中穩(wěn)定超過2小吋。驚訝的是，薄膜包衣還在pH值為4. 5的介質(zhì)中較快溶解，使得由其生產(chǎn)的劑型甚至在酸缺乏病人或用解酸藥治療的病人中也能快速作用。本發(fā)明包衣材料在溫度應(yīng)カ下能夠良好地對(duì)抗釋放中的改變。在許多情況下，還顯著地抗泛黃性。此外，對(duì)水蒸氣滲透性也具有有利作用。
實(shí)施例所用縮寫B(tài)HT : 丁基羥基苯BHA: 丁基羥基茴香醚NAC N-こ酰半胱氨酸ATBC :檸檬酸こ?；□EC :朽1檬酸三こ酯MEHQ :氫醌一甲基醚d:天Ludipress :來自乳糖(90% )、聚こ烯吡咯烷酮(3. 5% )和聚こ烯聚吡咯烷酮(3.5% )的配制產(chǎn)品AvieeisPH 102 :微晶纖維素Kollidon VA 64 :こ烯基吡咯烷酮-こ酸こ烯酯(6 4)共聚物(共聚こ烯吡咯烷酮)Kollidon CL :交聯(lián)聚こ烯吡咯烷酮(聚こ烯聚吡咯烷酮)所有百分?jǐn)?shù)涉及重量％。陽離子聚合物聚合物的制備如WO 2009/016258的實(shí)施例I所述進(jìn)行。聚合物A :甲基丙烯酸甲酷/甲基丙烯酸ニこ基氨基こ酷，重量比為60 40聚合物B:甲基丙烯酸甲酷/甲基丙烯酸ニこ基氨基こ酷，重量比為55 45
聚合物C :甲基丙烯酸甲酷/甲基丙烯酸ニこ基氨基こ酷，重量比為53 47在NMP中以O(shè). I重量測(cè)得的K值為50+/-0. 5。聚合物在9+/-0. 3的pH下以30重量％水分散體使用。初級(jí)分散體的平均粒度為IlOnm0制備聚合物薄膜在每種情況下將油溶性抗氧化劑以所述量攪拌加入增塑劑組分中并使其完全溶解。將該混合物于水中乳化而得到約5% 乳液。將其在攪拌下加入聚合物水分散體中，任選用水調(diào)節(jié)至固體濃度為20%并再攪拌2小吋。在水溶性抗氧化劑情況下，將其溶解于水相中，然后通過乳化摻入增塑劑。噴霧懸浮液借助薄膜噴霧器(FSG1型，Heller制造)加工成層厚為200 μ m的單獨(dú)薄膜。加工溫度的選擇應(yīng)使薄膜在噴霧過程中具有的溫度為33°C，其中最終干燥在50°C下進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)薄膜(陽離子聚合物+基于聚合物為15重量％的檸檬酸三丁酯)測(cè)量水蒸氣滲透性-一般方法所選薄膜的水蒸氣滲透性根據(jù)DIN EN ISO 7783-2測(cè)量。測(cè)量在23°C下在50的濕氣梯度/93%相対濕度下進(jìn)行。測(cè)試薄膜泛黃性-一般方法在Suntest 儀器(Suntest COS plus 型，來自 Atlas 公司)中以 765ff/m2 的發(fā)光強(qiáng)度照射薄膜16h。然后借助比色測(cè)量?jī)x器(Datacolor 400型，來自Datacolor公司)研究薄膜的所謂的“b值”，其為泛黃性的量度。在下文中，Ab相當(dāng)于b值相對(duì)于初始值的改變。測(cè)定劑型釋放用配置有槳式攪拌器的設(shè)備進(jìn)行，其描述于美國(guó)藥典(USP 32)中Dissolution(溶解)下。測(cè)定薄膜溶解時(shí)間也用配置有槳式攪拌器的設(shè)備進(jìn)行，其描述于美國(guó)藥典(USP32)中Dissolution (溶解)下，其中平均層厚為200 μ m的薄膜夾持在滑動(dòng)架(35x 23mm)中并用特殊裝置浸入釋放儀器中?；瑒?dòng)架方向呈徑向并且與液體表面的距離為3cm。槳式攪拌器以50rpm旋轉(zhuǎn)，介質(zhì)O. 08N-HC1的體積為900ml并且介質(zhì)溫度為37°C。溶解時(shí)間為其中薄膜完全溶解的時(shí)間。實(shí)施例I泛黃性
添加齊U照射之前的b值 16hUV照射之后的bf直 I AbfI
不含添加劑的聚合物B2 36 3Γ0~
乙酰半胱氨酸O. 5%3. 55.82. 3
乙酰半胱氨酸I %3.24.41.2
乙酰半胱氨酸3%OΓ -1.權(quán)利要求
1.一種包衣材料，其包含以下組分的混合物 i)通過自由基聚合由以下物質(zhì)獲得的聚合物作為組分A : a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和 b)至少一種可自由基聚合的選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物， ) 一種或多種抗氧化劑作為組分B， iii)一種或多種增塑劑作為組分C，以及 iv)其他賦形劑作為組分D， 其中組分A-D的混合物總量為100重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的包衣材料,其包含以下組分的混合物 i)20-90重量％組分A， ii)0.1-30重量％組分B， iii)2-30重量％組分C， iV) 0-70重量％組分D。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的包衣材料，其包含以下組分的混合物 i)30-85重量％組分A， ii)0.3-20重量％組分B， iii)3-25重量％組分C， iV) 0-60重量％組分D。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的包衣材料，其包含以下組分的混合物 i)40-80重量％組分A， ii)0.5-12重量％組分B， iii)4-20重量％組分C， iv)1-50重量％組分D。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的包衣材料，其包含甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物作為組分A。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的包衣材料，其包含以下單體的聚合物作為組分A: -基于聚合用單體總重量為43-47重量％的甲基丙烯酸N，N- 二乙基氨基乙酯a)，和 -基于聚合用單體總重量為53-57重量％的甲基丙烯酸甲酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的包衣材料，其呈聚合物水分散體形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的含水形式包衣材料，其包含5-50重量％組分A-D的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的包衣材料在制備在酸性環(huán)境中快速崩解的藥物劑型用薄膜包衣中的用途。
10.藥物劑型用薄膜包衣，其包含以下組分的混合物 i)通過自由基聚合由以下物質(zhì)獲得的聚合物作為組分A : a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和 c)至少一種可自由基聚合的選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C8鏈烷醇的酯的化合物， ) 一種或多種抗氧化劑作為組分B，iii)一種或多種增塑劑作為組分C，以及iv)其他賦形劑作為組分D，其中組分A-D的混合物總量為100重 量％。
全文摘要
一種包衣材料，其包含以下組分的混合物i)通過自由基聚合由a)甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯，和b)至少一種可自由基聚合的選自α，β-烯屬不飽和單-和二羧酸與C1-C18鏈烷醇的酯的化合物獲得的聚合物作為組分A，ii)一種或多種抗氧化劑作為組分B，iii)一種或多種增塑劑作為組分C，以及iv)其他賦形劑作為組分D，其中組分A-D的混合物總量為100重量％。
文檔編號(hào)C09J133/14GK102665688SQ201080048725
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者K·科爾特, M·安格爾, T·布賴納 申請(qǐng)人:巴斯夫歐洲公司