專利名稱：含有川芎、丹參提取物的針劑心腦寧注射液的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有川芎、丹參提取物的針劑心腦寧注射液的生產(chǎn)方法。
此外，本發(fā)明的丹參和川芎的提取物丹參酮IIA和川芎嗪的各自制備方法屬于鎖式提取，快速滲濾提取，提取成份方便快捷，提取物純度高、雜質(zhì)少，與現(xiàn)有技術(shù)的屬紊亂提取的分次乙醇回流提取明顯不同。
本發(fā)明的含有川芎、丹參提取物的針劑心腦寧注射液的生產(chǎn)方法包括以下步驟A、將川芎粗提物用乙醚萃取，萃取液酸水溶解，調(diào)偏堿性(例如pH8-12，優(yōu)選9-11)，氯仿萃取，柱層析法純化，去雜質(zhì)重結(jié)晶，得川芎提取物；B、將丹參粗提物用苯萃取，柱層析法純化，洗脫液重結(jié)晶，磺酸化，加堿調(diào)偏酸性(例如pH4-6.5，優(yōu)選5-6)，得到丹參提取物；C、按比例稱取A和B步驟所得川芎提取物和丹參提取物(川芎嗪與丹參酮的重量比例范圍可以是2～6∶1～4，優(yōu)選約3∶1)，用注射用水稀釋，制成注射液。
川芎粗提物和丹參粗提物可以采取本領(lǐng)域公知的回流提取法，滲漉提取法，浸漬法等方法提取獲得。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括
A、將川芎根莖粉碎成粗粉，加4～6倍量(v/w)乙醇在索氏提取器中回流提取4～5h，將乙醇提取液減壓濃縮，放冷，用分液漏斗除去糖和油份，于水浴上蒸去殘余乙醇加熱水溶解，放至室溫后用乙醚萃取，醚提取液用等量1～3摩爾硫酸水萃取，酸液以堿(例如飽和的碳酸鈉，碳酸氫鈉等)調(diào)PH9～10，再用氯仿萃取2-4次，氯仿液減壓濃縮得到稠膏，再加2～4倍量1～3摩爾硫酸水溶解，加濃氨水調(diào)PH9～11，再用氯仿萃取，減壓蒸去氯仿得到川芎總堿，將總堿用石油醚(60～90℃)溶解，取醚溶部分，減壓蒸去石油醚，得橙黃色稠膏，上堿性氧化鋁柱層析分離，洗脫液為石油醚——氯仿(7～9∶1～3)，回收洗脫油的浴劑，得川芎嗪粗晶，再用升華法重結(jié)晶，得到川芎嗪無(wú)色透明結(jié)晶，取此純品加90～100倍量的工業(yè)乙醚攪溶，過濾后向?yàn)V液中滴加少量5％鹽酸乙醇溶液使PH＝2～4，放置12h以上，濾取沉淀，用乙醇洗至PH5-6，低溫干燥4～6h，得鹽酸川芎嗪備用；B、取丹參根粗粉，加4～6倍量乙醇(V/W)在索化提取器中回流提取4-5h，回收乙醇至小體積，靜置析晶，抽濾得赭紅色粉，低溫干燥得到總丹參酮，取適量總丹參酮溶于適量苯中，干法上硅膠層析柱(硅膠量應(yīng)為總丹參酮30～50倍以上)，俟苯液流干后，再用石油醚-苯(1～2∶1～2)洗脫，按順序接取洗脫液，每100ml為一流份，隨時(shí)以丹參酮IIA對(duì)照品進(jìn)行薄層檢查，至丹參酮IIA組分洗脫完全后合并之，回收溶液，再以甲醇重結(jié)晶得丹參酮IIA純品，取適量總丹參酮IIA放于容器中，加入適量氯仿(V/W)使溶解，在冰水浴中0℃以下，邊攪拌邊緩緩滴加氯磺酸(稍多于丹參酮IIA)10～20min內(nèi)滴完，繼續(xù)攪拌10～20min，待反應(yīng)完畢，將反應(yīng)物慢慢傾入15～25倍冰水中，移至分液漏斗中靜置，待水層與氯仿層分層后，收取水層，用適量堿(例如1～3摩爾氫氧化鈉水溶液)調(diào)PH5～6，靜置析出沉淀，濾取沉淀低溫干燥，得丹參酮IIA磺酸鈉，備用；C、稱取鹽酸川芎嗪2～6份，丹參酮IIA磺酸鈉1～4份，加注射用水20～40倍量溫?zé)崾谷?，過0.2微米微孔濾膜，補(bǔ)足水量至20～50倍量，灌封，滅菌。
以下通過實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明，所提供的實(shí)施例僅用于說明，不限制本發(fā)明的范圍。
2、取1000g丹參根粗粉(10～40目)，加4～6倍量乙醇(V/W)在索化提取器中回流提取4-5h，回收乙醇至小體積，靜置析晶，抽濾得赭紅色粉，低溫干燥得到總丹參酮，取適量總丹參酮溶于適量苯中，干法上硅膠層析柱，(硅膠量應(yīng)為總丹參酮30～50倍以上)，俟苯液流干后，再用石油醚-苯(1～2∶1～2)洗脫，按順序接取洗脫液，每100ml為一流份，隨時(shí)以丹參酮IIA對(duì)照品進(jìn)行薄層檢查，至丹參酮IIA組分洗脫完全后合并之，回收溶液，再以甲醇重結(jié)晶得丹參酮IIA純品。取適量總丹參酮IIA放于三口燒瓶中，安電動(dòng)攪拌器與無(wú)水氯化鈣干燥管，加入適量氯仿(V/W)使溶解，在冰水浴中0℃以下，邊攪拌邊緩緩滴加氯磺酸(稍多于丹參酮IIA)10～20min內(nèi)滴完，繼續(xù)攪拌10～20min，待反應(yīng)完畢，將反應(yīng)物慢慢傾入15～25倍冰水中，移至分液漏頭號(hào)中靜置，待水層與氯仿層分層后，收取水層，用適量1～3摩爾氫氧化鈉水調(diào)PH5～6，靜置析出沉淀，濾取沉淀低溫干燥，得丹參酮IIA磺酸鈉12g，備用。
3、稱取鹽酸川芎嗪2～6份，丹參酮IIA磺酸鈉1～4份，加注射用水20～40倍量溫?zé)崾谷?，過0.2微米微孔濾膜，補(bǔ)足水量至20～50倍量，灌封，滅菌，2ml/支。
用本發(fā)明的方法制備的心腦寧注射液具有提取物純度高、雜質(zhì)少，活性成分比例容易控制，各批次藥品質(zhì)量和療效穩(wěn)定，療效提高等優(yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.含有川芎、丹參提取物的針劑心腦寧注射液的生產(chǎn)方法，包括以下步驟A、將川芎粗提物用乙醚萃取，萃取液酸水溶解，調(diào)偏堿性，氯仿萃取，柱層析法純化，去雜質(zhì)重結(jié)晶，得川芎提取物；B、將丹參粗提物用苯萃取，柱層析法純化，洗脫液重結(jié)晶，磺酸化，加堿調(diào)偏酸性，得到丹參提取物；C、按比例稱取A和B步驟所得川芎提取物和丹參提取物，用注射用水稀釋，制成注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的生產(chǎn)方法，其中川芎提取物和丹參提取物的重量比例范圍是2～6∶1～4，優(yōu)選約3∶1。
3.含有川芎、丹參提取物的針劑心腦寧注射液的生產(chǎn)方法，包括以下步驟A、將川芎根莖粉碎成粗粉，加4～6倍量(v/w)乙醇在索氏提取器中回流提取4～5h，將乙醇提取液減壓濃縮，放冷，用分液漏斗除去糖和油份，于水浴上蒸去殘余乙醇加熱水溶解，放至室溫后用乙醚萃取，醚提取液用等量1～3摩爾硫酸水萃取，酸液以堿調(diào)PH9～10，再用氯仿萃取2-4次，氯仿液減壓濃縮得到稠膏，再加2～4倍量1～3摩爾硫酸水溶解，加濃氨水調(diào)PH9～11，再用氯仿萃取，減壓蒸去氯仿得到川芎總堿，將總堿用石油醚(60～90℃)溶解，取醚溶部分，減壓蒸去石油醚，得橙黃色稠膏，上堿性氧化鋁柱層析分離，洗脫液為石油醚——氯仿(7～9∶1～3)，回收洗脫油的浴劑，得川芎嗪粗晶，再用升華法重結(jié)晶，得到川芎嗪無(wú)色透明結(jié)晶，取此純品加90～100倍量的工業(yè)乙醚攪溶，過濾后向?yàn)V液中滴加少量5％鹽酸乙醇溶液使PH＝2～4，放置12h以上，濾取沉淀，用乙醇洗至PH5-6，低溫干燥4～6h，得鹽酸川芎嗪備用；B、取丹參根粗粉，加4～6倍量乙醇(V/W)在索化提取器中回流提取4-5h，回收乙醇至小體積，靜置析晶，抽濾得赭紅色粉，低溫干燥得到總丹參酮，取適量總丹參酮溶于適量苯中，干法上硅膠層析柱，俟苯液流干后，再用石油醚-苯(1～2∶1～2)洗脫，按順序接取洗脫液，隨時(shí)以丹參酮IIA對(duì)照品進(jìn)行薄層檢查，至丹參酮IIA組分洗脫完全后合并之，回收溶液，再以甲醇重結(jié)晶得丹參酮IIA純品，取適量總丹參酮IIA放于容器中，加入適量氯仿(V/W)使溶解，在冰水浴中0℃以下，邊攪拌邊緩緩滴加氯磺酸(稍多于丹參酮IIA)10～20min內(nèi)滴完，繼續(xù)攪拌10～20min，待反應(yīng)完畢，將反應(yīng)物慢慢傾入15～25倍冰水中，移至分液漏斗中靜置，待水層與氯仿層分層后，收取水層，用適量堿調(diào)PH5～6，靜置析出沉淀，濾取沉淀低溫干燥，得丹參酮IIA磺酸鈉，備用；C、稱取鹽酸川芎嗪2～6份，丹參酮IIA磺酸鈉1～4份，加注射用水20～40倍量溫?zé)崾谷?，過0.2微米微孔濾膜，補(bǔ)足水量至20～50倍量，灌封，滅菌。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有川芎、丹參提取物的針劑心腦寧注射液的生產(chǎn)方法，包括以下步驟A、將川芎粗提物用乙醚萃取，萃取液酸水溶解，調(diào)偏堿性，氯仿萃取，柱層析法純化，去雜質(zhì)重結(jié)晶，得川芎提取物；B、將丹參粗提物用苯萃取，柱層析法純化，洗脫液重結(jié)晶，磺酸化，加堿調(diào)偏酸性，得到丹參提取物；C、按比例稱取A和B步驟所得川芎提取物和丹參提取物，用注射用水稀釋，制成注射液。用本發(fā)明的方法制備的心腦寧注射液具有提取物純度高、雜質(zhì)少，活性成分比例容易控制，各批次藥品質(zhì)量和療效穩(wěn)定，療效提高等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK1457784SQ0314136
公開日2003年11月26日 申請(qǐng)日期2003年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月5日
發(fā)明者郭東宇 申請(qǐng)人:郭東宇