專利名稱：哌侖西平凍干粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌侖西平的凍干粉針劑，同時(shí)還涉及該粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
哌侖西平為一種具有選擇性的抗膽堿能藥物，對(duì)胃壁細(xì)胞的毒蕈堿受體有高度親和力，而對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的毒蕈堿受體的親和力低，而很少有其他抗膽堿藥物對(duì)瞳孔、胃腸平滑肌、心臟、唾液腺和膀胱肌等的副作用。劑量增加則可抑制唾液分泌，只有大劑量才能抑制胃腸平滑肌和引起心動(dòng)過速。哌侖西平不能透過血腦屏障，故不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。人口服本品后，無論是基礎(chǔ)胃酸分泌，還是由外源性五肽胃泌素、胰島素引起的胃酸分泌均受到抑制。本品對(duì)胃液的pH值影響不大，主要是使胃液分泌量減少，從而使胃最大酸和胃最高酸分泌下降。
哌侖西平在治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎及卓-艾綜合癥方面有確切的療效，本品治療潰瘍的療效與西米替丁、雷尼替丁相仿，并優(yōu)于甘珀酸鈉。近年來還發(fā)現(xiàn)哌侖西平對(duì)防治近視的發(fā)生、發(fā)展有明顯效果(Cottriall CL，et al.Ophthal Physial Opt.1999，4327-335；戴怡康.中國(guó)眼耳鼻喉科雜志.2002，2(4)256-257)，并著手將其應(yīng)用于臨床。
哌侖西平可經(jīng)消化道吸收，但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道(Tanswell P，et al.Eur J ClinPharmacol，1990，38265-8)，本品口服約只有20％-30％吸收，而且與食物同服時(shí)可使生物利用度降至10％～20％。本品口服后2～3h血藥濃度達(dá)峰值，并分布于全身，在胃腸道組織濃度高，不透過血腦屏障，血漿蛋白結(jié)合率約為12％，在體內(nèi)很少代謝，進(jìn)入體內(nèi)的藥物約10％被代謝為去甲基型，80％以上為原形藥物，幾乎全在腎臟濾過，且不能從腎小管再吸收。給藥后3～4天去全部排出體外，未見蓄積，口服后約90％排出，主要從糞便和尿排出，血漿半衰期約10～12h。
目前，哌侖西平用于臨床的劑型主要為片劑，由于本品口服給藥生物利用度低，大部分的藥物未經(jīng)吸收便直接從消化道排出體外，對(duì)患者來說并不經(jīng)濟(jì)，長(zhǎng)時(shí)間的大劑量口服給藥對(duì)消化道也具有潛在的危害。而且對(duì)于重癥患者、急癥患者、以及口服給藥不便的患者，片劑并不適合于疾病的治療。注射給藥不存在生物利用度低的缺點(diǎn)，可以減少用藥量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，而且起效快，適用于重癥、急癥、以及口服給藥不便的患者。目前已有小容量的鹽酸哌侖西平注射液應(yīng)用于臨床。但是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鹽酸哌侖西平的水溶液注射劑具有物理穩(wěn)定性較差，澄清度不容易保持的缺點(diǎn)；而且溶液型注射劑在運(yùn)輸、貯藏和使用方面，特別是在寒冷的地區(qū)和季節(jié)，并不方便。
冷凍干燥粉針劑可克服口服片劑生物利用度低和溶液型注射液物理穩(wěn)定性較差的缺陷，運(yùn)輸、貯藏和使用方便。
本發(fā)明的目的是，提供一種通過冷凍干燥方法制備的哌侖西平粉針劑，經(jīng)注射用溶媒復(fù)溶后可直接肌內(nèi)注射、靜脈推注或靜脈滴注用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎及卓-艾綜合癥等臨床疾病，也可滴眼給藥用于防治近視的發(fā)生和發(fā)展，克服了口服生物利用度低的缺點(diǎn)，起效快，減少了用藥量，運(yùn)輸、貯藏和使用方便，穩(wěn)定性好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供哌侖西平粉針劑及其制備方法，以用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、卓-艾綜合癥的治療和防治近視眼的發(fā)展。
本發(fā)明的技術(shù)方案是，研制一種哌侖西平的粉針劑，其特征在于，該粉針劑含有治療藥物哌侖西平，還含有支持劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、止痛劑中的一種或多種組合而成。本粉針劑制備工藝中用冷凍干燥法進(jìn)行干燥，根據(jù)公知的冷凍干燥技術(shù)，干燥前用于溶解上述各成份的溶媒(以下稱為“制劑溶媒”)允許在本粉針劑中有少量殘留，制備的粉針劑無菌。
用于制備本發(fā)明粉針劑的藥理活性藥物哌侖西平，可以用鹽酸哌侖西平(Pirenzepine Dihydrochchloride，C19H21N5O2·2HCl·H2O，Mr＝442.3，分子式為5，11-二氫-11-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?；鵠-6H-吡啶并(2，3-b)(1，4)-苯并二氮雜卓-6-酮二鹽酸鹽一水合物)，還可以用哌侖西平堿(哌侖西平，C19H21N5O2，Mr＝351.4)，以及哌侖西平的單鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、乳酸鹽、門冬氨酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽或其他藥用的有機(jī)酸或無機(jī)酸的加成鹽。
本發(fā)明的粉針劑用公知的玻璃瓶或安瓿瓶裝并用膠塞密封或熔封，其特征在于，每瓶中含有哌侖西平(C19H21N5O2)1mg～200mg。
上述的支持劑每瓶含量為0～5g，優(yōu)選為0～1g，更優(yōu)選為0～0.1g。該支持劑可以是甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、右旋糖酐、水解明膠中一種或多種，優(yōu)選甘露醇。
上述的pH值調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、乙醇胺、碳酸鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、氨溶液、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、乳酸、門冬氨酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸櫞酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸，其用量是根據(jù)處方中其他成份和用量，調(diào)節(jié)干燥工序前的溶液的pH在3.0～8.0之間，更優(yōu)選的調(diào)節(jié)pH為4.0～6.0。
上述的緩沖劑選自磷酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽，根據(jù)粉針劑的臨床使用方法，還可以不選。
上述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、果糖、木糖醇、右旋糖酐中的一種或多種，根據(jù)粉針劑的臨床使用方法，還可以不選，使用量是根據(jù)處方中其他成分和用量以及臨床應(yīng)用方法，調(diào)節(jié)干燥工序之前的溶液的毫滲透壓摩爾濃度(用中國(guó)藥典2000年版二部附錄IX G中的方法確定)小于1000mOSM，優(yōu)選小于500mOSM。
本發(fā)明的粉針劑用于滴眼給藥時(shí)，加有抑菌劑，選自硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、苯甲醇、硝酸苯汞、醋酸苯汞、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯中的一種或多種。
本發(fā)明的粉針劑用于肌注給藥時(shí)，加有止痛劑，選自三氯叔丁醇、苯甲醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因中的一種或多種。
本發(fā)明的粉針劑，“制劑溶媒”為注射用水，冷凍干燥工序前每瓶用量為0.2ml～20ml，優(yōu)選為0.5ml～10ml。根據(jù)目前公知的冷凍干燥技術(shù)，“制劑溶媒”在本粉針劑中的不影響制劑外觀和質(zhì)量的極少量殘留是允許的。
本發(fā)明的粉針劑根據(jù)不同的臨床使用目的，使用前加注射用溶媒(以下簡(jiǎn)稱“復(fù)溶溶媒”)溶解成為澄明溶液?！皬?fù)溶溶媒”可選用注射用水、0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖注射液、木糖醇注射液、右旋糖酐注射液、甘露醇注射液、復(fù)方葡萄糖氯化鈉注射液、乳酸格林注射液?！皬?fù)溶溶媒”與本發(fā)明粉針劑置于同一市售包裝內(nèi)或另行購(gòu)置，用量為0.1ml～1000ml，優(yōu)選為1ml～500ml。
實(shí)現(xiàn)本粉針劑的一般制備方法是，將鹽酸哌侖西平和其他非活性成份同時(shí)或分別溶解在“制劑溶媒”中，調(diào)節(jié)溶液的pH值，加入適量的活性炭，適當(dāng)攪拌，在公知的無菌注射劑生產(chǎn)條件下，將溶液用微孔濾膜或其他除菌除微粒濾器過濾，測(cè)定溶液中的主成份濃度，根據(jù)每瓶分裝主成份的量計(jì)算的體積，將溶液分裝入粉針劑瓶中，用冷凍干燥法進(jìn)行干燥，除去“制劑溶媒”后將粉針劑瓶封口，即得本發(fā)明的粉針劑。上述的冷凍干燥法和真空干燥法是目前公知的制劑技術(shù)。
用哌侖西平(C19H21N5O2)制備本粉針劑時(shí)，可用鹽酸或其他酸溶液溶解哌侖西平后，再按上述的一般制備方法進(jìn)行制備。
用上述除鹽酸哌侖西平外的哌侖西平其他酸鹽制備本粉針劑時(shí)，可用上述的一種或多種pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)凍干前溶液的pH值，并按上述的一般制備方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明的粉針劑加適量復(fù)溶溶媒溶解并稀釋后，可用作肌內(nèi)注射、靜脈推注或靜脈滴注，治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、卓-艾綜合癥；也可用公知的配有滴眼裝置的容器滴眼給藥防治近視眼。
本發(fā)明的粉針劑性質(zhì)穩(wěn)定，無注射局部和眼部的刺激性，適宜注射給藥或滴眼給藥。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是，開拓了哌侖西平粉針劑的新劑型，解決了該品種水針劑在使用和運(yùn)輸中缺點(diǎn)，適用于不能口服用藥的患者和急癥患者，復(fù)溶性好，復(fù)溶溶媒選擇范圍廣，擴(kuò)大了臨床用藥場(chǎng)合。
具體實(shí)施例方式用哌侖西平或鹽酸哌侖西平作為藥理活性物質(zhì)，以下通過實(shí)施方式進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但并非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1(1)制劑處方見下表(每瓶量)

(2)制備方法分別按上表中的各處方，將主成分和甘露醇溶于適量注射用水中，制成混合溶液，加注射用水至近全量，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值，加活性炭吸附，粗濾脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測(cè)定主成分含量，按處方規(guī)定量將溶液分裝于玻璃瓶中，置冷凍干燥機(jī)中干燥、壓塞、扎蓋，即得樣品S1、S2、S3、S4。
冷凍干燥分裝好的樣品予凍至-40℃±5℃并保持3h，抽真空至真空度為10Kpa，在8h內(nèi)溫度升至-10℃，在10h內(nèi)溫度升至30℃，保持真空2h，壓塞，取出，扎鋁蓋，即得。
實(shí)施例2
(1)制劑處方(每瓶量)哌侖西平10mg，甘露醇40mg，磷酸適量，氫氧化鈉適量，注射用水加至2ml。
(2)制備方法將哌侖西平混懸于適量注射用水中，滴加適量磷酸至哌侖西平溶解后，加注射用水至近全量，加入甘露醇使溶解，用磷酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH至5.0，加活性炭吸附，粗濾脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，測(cè)定主成分含量，按處方規(guī)定量將溶液分裝于安瓿瓶中，置冷凍干燥機(jī)中干燥，取出，熔封安瓿瓶，即得樣品S5。
實(shí)施例3(1)制劑處方見下表(每瓶量)

(2)制備方法與實(shí)施例1中的制備方法相同，分別按上表中的各處方，制得樣品S6、S7、S8。
實(shí)施例4(1)制劑處方見下表(每瓶量)

(2)制備方法與實(shí)施例1中的制備方法相同，分別按上表中的各處方，制得樣品S9、S10、S11。
實(shí)驗(yàn)例(1)樣品的外觀和含量肉眼觀察，各樣品均為白色疏松的塊狀物或粉末。80℃下放置3個(gè)月后與初始狀態(tài)相比無變化。
(2)樣品的復(fù)溶性用不同的復(fù)溶溶劑和不同量溶解樣品，觀察溶解情況并測(cè)定溶液的pH值。
結(jié)果表明所有樣品均分別用注射用水、0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液三種復(fù)溶溶媒，用三種用量(①與“制劑溶媒”等體積、②50ml、③500ml)溶解，結(jié)果各樣品在三種用量的三種復(fù)溶溶媒中均迅速溶解，溶液澄明度好，無不溶物，pH值在3.5～8.0之間，符合注射或滴眼用藥的要求。
(3)含量考察參考文獻(xiàn)(國(guó)家藥品WS-741(X-649)-2000)方法測(cè)定常溫和80℃下放置3個(gè)月后樣品的含量，結(jié)果見下表。從結(jié)果(mg/瓶)可見，各樣品在兩種條件下的含量無變化，說明樣品穩(wěn)定。

(4)溶液的滲透壓和對(duì)兔眼的刺激性三個(gè)樣品分別用三種復(fù)溶溶媒溶解。用中國(guó)藥典2000年版二部附錄IX G中的方法測(cè)定復(fù)溶后的毫滲透壓摩爾濃度(mOSM)。再將各溶液0.1ml分別滴入家兔的眼結(jié)膜囊內(nèi)，每個(gè)樣品各滴5只兔眼，每天滴眼3次，連續(xù)7天，觀察眼角膜、虹膜、結(jié)膜日刺激反應(yīng)性。結(jié)果見下表。

可見本發(fā)明的粉針劑也適用于滴眼給藥。根據(jù)使用要求選擇合適的復(fù)溶溶媒同樣可以滿足注射給藥的滲透壓要求。
(5)與溶液型注射劑的比較參考樣品S2的處方制備鹽酸哌侖西平的溶液型注射劑，其中不加甘露醇將鹽酸哌侖西平10g溶于約1.8L注射用水中，加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.0，加活性炭吸附，粗濾脫炭，補(bǔ)加注射用至2L，用0.22μm微孔濾膜過濾，測(cè)定主成分含量，按每支2ml分裝于安瓿瓶中，熔封安瓿瓶，即得樣品S12。取樣品S12置于121℃熱壓滅菌20分鐘，得樣品S13。
將樣品S2、S12、S13同置于80℃的恒溫箱中放置3個(gè)月，觀察各樣品的性狀，S2每瓶精密加入注射用水2ml復(fù)溶，測(cè)定樣品的pH值、哌侖西平的含量，各樣品在80℃下放置3個(gè)月后與0月進(jìn)行比較，結(jié)果見下表。

從上表中的結(jié)果可見，與溶液型注射劑相比，鹽酸哌侖西平冷凍干燥粉針劑的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性均更好，而且在寒冷的地區(qū)和季節(jié)，冷凍干燥粉針劑在貯存、運(yùn)輸和使用等方面都比溶液型注射劑好。
產(chǎn)業(yè)適用性從上述說明書，特別是實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例的描述可看出，根據(jù)本發(fā)明，可提供具有藥理活性作用的可用于治療胃腸潰瘍性疾病和用于防治近視眼的鹽酸哌侖西平的穩(wěn)定、方便、有效的冷凍干燥粉針劑。
權(quán)利要求
1.一種含有藥理活性藥物哌侖西平的無菌凍干粉針劑，其特征在于制備該粉針劑時(shí)活性藥物以鹽酸哌侖西平的形式加入，還可以以哌侖西平或其單鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、乳酸鹽、門冬氨酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽或其他藥用的有機(jī)酸鹽或無機(jī)酸鹽的形式加入。
2.按權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于每瓶中含有活性藥物以哌侖西平計(jì)為1mg～200mg。
3.按權(quán)利要求1或2所述的粉針劑，其特征在于該粉針劑是通過冷凍干燥方法制備。
4.按權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)所述的粉針劑，其特征在于冷凍干燥前用于溶解活性藥物和非活性成分的制劑溶媒為注射用水。
5.按權(quán)利要求4所述的粉針劑，其特征在于所述的制劑溶媒的用量為每瓶0.2ml～20ml。
6.按權(quán)利要求4所述的粉針劑，其特征在于所述的制劑溶媒的用量為每瓶0.5ml～5ml。
7.按權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于該粉針劑在凍干前的溶液中加有pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶液的pH值為3.0～8.0。
8.按權(quán)利要求1所述的粉針劑，其特征在于該粉針劑在凍干前的溶液中加有pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶液的pH值為4.0～6.0。
9.按權(quán)利要求1或7或8所述的粉針劑，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、乙醇胺、碳酸鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、氨溶液、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、硼酸、乳酸、門冬氨酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸櫞酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸中的一種或多種。
10.按權(quán)利要求1所述的粉針劑，其中還加有一種或多種非活性成分，選自甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、右旋糖酐、水解明膠、磷酸鹽緩沖劑、硼酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、硫柳汞、苯扎氯銨、苯扎溴銨、硝酸苯汞、醋酸苯汞、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因。
11.制備權(quán)利要求1～10任意一項(xiàng)粉針劑的方法，其特征在于用制劑溶媒將活性藥物和非活性成分分別溶解后混合、或共同溶解、或制成混懸液后用pH調(diào)節(jié)劑使溶解，調(diào)節(jié)所得的混合溶液的pH值，加活性炭吸附，脫炭，過濾除菌，測(cè)定含量，分裝入玻璃瓶或安瓿瓶，冷凍干燥，膠塞密封或熔封。
全文摘要
本發(fā)明提供一種哌侖西平凍干粉針劑及其制備方法。該粉針劑由哌侖西平或其酸加成鹽以及凍干支持劑、pH調(diào)節(jié)劑等一種或多種輔劑組合而成，每瓶中含哌侖西平1mg～200mg。該哌侖西平粉針劑，經(jīng)注射用溶媒復(fù)溶后可直接肌注、靜推或靜滴，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎及卓－艾綜合癥等疾病，也可滴眼給藥用于防治近視。克服了口服生物利用度低的缺點(diǎn)，起效快，減少了用藥量，穩(wěn)定性好，運(yùn)輸、貯藏和使用方便。
文檔編號(hào)A61K31/551GK1486696SQ0315583
公開日2004年4月7日 申請(qǐng)日期2003年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月26日
發(fā)明者晏四平, 周華英 申請(qǐng)人:晏四平, 周華英