專利名稱：非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物，包含它們的藥物組合物，以及在腦缺血、頭部創(chuàng)傷以及其它急性神經(jīng)損傷的情況下神經(jīng)保護(hù)的方法，以及預(yù)防所產(chǎn)生的神經(jīng)元損傷。本發(fā)明還涉及非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物的用途，其以一定的方式給予有效劑量，使血液和大腦中這些藥物和/或它們的活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生足夠的濃度，以提供治療作用。
自從19世紀(jì)未20世紀(jì)初以來，巴比土酸和它的衍生物就已知具有藥理學(xué)性質(zhì)，它們中的一些在許多藥物中作為活性成分使用。已知巴比土酸衍生物主要用作鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和麻醉劑。某些衍生物還具有抗驚厥作用，因此用于治療癲癇癥。因此，目前，含5-乙基-5-苯基巴比土酸(苯巴比妥)的藥物組合物被廣泛用于治療癲癇癥的藥物。但是，像其它的巴比土酸衍生物一樣，苯巴比妥也具有鎮(zhèn)靜和催眠作用，這在癲癇癥治療中是一個缺點(diǎn)。因此，人們努力去尋找這樣的化合物，其具有抗驚厥性質(zhì)并且同時沒有鎮(zhèn)靜和催眠作用。
例如，一種已知的巴比土酸衍生物是S.M.McElvain在J.Am.Chem.Soc.57，1303(1935)中公開的5，5-二苯基巴比土酸，這篇文獻(xiàn)在此整個引入作為參考。發(fā)現(xiàn)該化合物僅僅在非常大劑量的時候才是有效的，因此沒有提及藥理學(xué)應(yīng)用。Raines等人在Epilepsia 20，105(1979)中報導(dǎo)5，5-二苯基巴比土酸對嚙齒類具有抗驚厥作用，但是缺點(diǎn)是活性是相對短期的，這篇文獻(xiàn)在此整個引入作為參考。其它的非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物已經(jīng)公開在Levitt的US4,628,056和Gutman等人在2002年1月31日公開的WO 02/007729Al中，其中的每一篇文獻(xiàn)在此整個引入作為參考。
在美國，局部缺血(中風(fēng))是導(dǎo)致死亡的第三大主要原因。當(dāng)供給大腦的血液降低到某一臨界閾值以下時，發(fā)生一系列生化事件，導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆轉(zhuǎn)的損傷和腦梗死。人們對治療和預(yù)防局部缺血進(jìn)行了廣泛地研究，但是不幸地是，目前還停留在基礎(chǔ)階段，在實(shí)踐中仍沒有合適的治療方法(StrokeTherapyBasic clinical and pre-clinical directions，Leonard P.Miller，ed.(Wiley1999))。
已經(jīng)證明高濃度的巴比妥(barbiturates)對嚙齒類和靈長類的腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以降低缺血性腦梗死的程度，并預(yù)防或減少腦損傷(Hoff JT，Smith AL，Hankinson HL，Nielsen SL，Stroke 1975，628-33；Levy DE，BrierleyJB.Delayed pentobarbital administration limits ischemia brain damage in gerbils；Lightfoote WE II，Molinari GF，Chase TN，Stroke 1977，8627-628；Corkill G，Chikovani OK，McLeish I，McDonald LW，Youmans JR，Surg.Neurol.1976，147-149)。關(guān)于在局部缺血的情況下巴比妥如何預(yù)防神經(jīng)元損傷的一種理論是它們抑制由局部缺血誘發(fā)的神經(jīng)遞質(zhì)的非受控性釋放，其可以達(dá)到高的、毒害神經(jīng)的濃度，該濃度可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡(Bhardwaj A，Brannan T，Weinberger J，J Neural Transom 1990，82111-117)。
關(guān)于麻醉性巴比妥的神經(jīng)保護(hù)作用的文獻(xiàn)在二十年前已經(jīng)存在，但是由于其毒性，臨床上使用巴比妥受到嚴(yán)格地限制。給予神經(jīng)保護(hù)所需的劑量和血液和大腦中的濃度是毒性的，引起昏睡、木僵和昏迷?？赡芨行У母邉┝渴侵旅?Hoff JT，Smith AL，Hankinson HL，Nielsen SL，Stroke 1975，628-33；Levy DE，Brierley JB.Delayed pentobarbital administration limitsischemia brain damage in gerbils；Lightfoote WE II，Molinari GF，Chase TN，Stroke 1977，8627-628；Corkill G，Chikovani OK，McLeish I，McDonald LW，Youmans JR，Surg.Neurol.1976，147-149；Masuda Y，Utsui Y，Shiraishi Y，Karasawa T，Yoshida K，Shimizu M.，Epilepsia 1979，20623-633.)，使得巴比妥不適合用于治療局部缺血(Hoff JT，Smith AL，Hankinson HL，Nielsen SL，Stroke 1975，628-33)。這些毒副作用在巴比妥的劑量上建立一種“功能最高限度”，其妨礙了進(jìn)一步研究使用麻醉性/鎮(zhèn)靜性巴比妥以防止局部缺血。
Levitt等人在U.S.4,628,056中描述了非鎮(zhèn)靜性氧代嘧啶衍生物和它們作為抗驚厥藥、抗焦慮藥和肌肉松弛藥的用途。該文獻(xiàn)沒有暗示使用這樣的化合物作為神經(jīng)保護(hù)藥劑。的確，即使在公開的關(guān)于使用鎮(zhèn)靜性巴比妥用于神經(jīng)保護(hù)的研究中也沒有提及非鎮(zhèn)靜性巴比妥化合物。人們普遍認(rèn)為巴比妥的抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用和它們的鎮(zhèn)靜/催眠作用是聯(lián)系在一起的。例如，Lightfoote等人提到戊巴比妥的保護(hù)性作用是由于巴比妥誘導(dǎo)的麻醉的持續(xù)(Lightfoote WE II，Molinari GF，Chase TN，Stroke 1977，8627-628)。這種觀點(diǎn)已經(jīng)被細(xì)胞受體層次的生化研究所佐證，所有這些作用與GABA受體上的作用有關(guān)。因此，由于它們的毒性，現(xiàn)有技術(shù)沒有教導(dǎo)使用鎮(zhèn)靜性巴比妥用于神經(jīng)保護(hù)，由于它們沒有鎮(zhèn)靜或麻醉性質(zhì)，現(xiàn)有技術(shù)也沒有教導(dǎo)使用非鎮(zhèn)靜性巴比妥作為神經(jīng)保護(hù)劑。
式I的一些巴比土酸衍生物和它們的制備方法是已知的。
例如，U.S.6,093,820，其在此整個引入作為參考，描述了N，N-二甲氧基甲基-5，5-二苯基巴比土酸的合成(式I，R1＝R2＝CH2OMe以及R3＝R4＝Ph)。U.S.4,628,056，其在此整個引入作為參考，描述了該化合物的另一種合成方法。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供新的具有長效神經(jīng)活性并且沒有任何明顯地催眠和鎮(zhèn)靜作用的非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物。神經(jīng)活性可以包括神經(jīng)保護(hù)、抗應(yīng)激和抗緊張、抗驚厥、抗癲癇發(fā)作、肌肉松弛、抗神經(jīng)緊張和抗焦慮。
本發(fā)明的非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物，也稱為非鎮(zhèn)靜性巴比妥，具有下面通式I的結(jié)構(gòu) 其中R1和R2可以相同或不同，并且獨(dú)立地是氫；
低級烷基，任選被低級環(huán)烷基、?；?、酰氧基、芳基、芳氧基、低級烷氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或一個或多個鹵素原子所取代；苯基；CH2XR5，其中X是S或O，R5是低級烷基、芳基或烷芳基(例如芐基)；C(O)XR6，其中X如上所定義，R6是低級烷基或芳基；CXR7，其中X如上所定義，R7是氫、低級烷基或芳基；和CH(XR8)2，其中X如上所定義，R8是低級烷基，條件是R1和R2中的至少一個不是氫。
R3和R4可以相同或不同，并且獨(dú)立地是氫；任選含有一個或多個選自N、S和O雜原子的芳基；低級酰氧基；苯基；被鹵素、低級烷基、低級?；蚱溲苌锘蛞阴０坊〈谋交?；芐基；環(huán)上被一個或多個鹵素、低級烷基或兩者取代的芐基；任選含有一個或多個選自N、O和S雜原子的環(huán)烷基；低級烷基；或被芳族部分所取代的低級烷基。R3和R4中的至少一個是芳環(huán)或含芳環(huán)的部分(an aromatic ring containing moiety)。在此使用的低級烷基是指具有8個或更少個碳的支鏈或直鏈烷基。烷基還包括在碳鏈中具有一個或兩個雙鍵或三鍵的烴基。本發(fā)明還包括上述化合物的鹽。在本發(fā)明的化合物和鹽中，1.當(dāng)R1和/或R2是甲氧基甲基時，R3和R4不都是苯基、不都是被低級烷基取代的苯基和不都是被鹵素取代的苯基；和2.當(dāng)R3和R4之一是苯基或芐基時，R3和R4中的另一個不是乙基；和3.當(dāng)R1和R2中的至少一個是芐基時，那么當(dāng)R3和R4之一是苯基時，R3和R4中的另一個不是烯丙基；和4.當(dāng)R1和R2中的一個是甲基以及另一個是氫時，那么當(dāng)R3和R4之一是苯基時，R3和R4中的另一個不是未取代的低級烷基；和5.當(dāng)R1＝R2＝Ra時，其中Ra是烷氧基甲基或(酰氧基)甲基，那么當(dāng)R3和R4之一是1-苯乙基時，R3和R4中的另一個不是丙酰氧基。
另外，關(guān)于組合，下列化合物不包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，但是可以在本發(fā)明的方法中使用。
a)1-甲基-5-(1-苯乙基)-5-丙酰氧基-巴比土酸，b)1，3-二苯基-5，5-(二芐基)巴比土酸，c)1，3，5-三苯基巴比土酸，和d)5-芐基-1，3-二甲基巴比土酸。
在一些示范性的實(shí)施方案中，R1和R2中的至少一個是被低級環(huán)烷基、?；?、酰氧基、芳基、芳氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或一個或多個鹵素原子取代的低級烷基；苯基；CH2SR5，其中R5是低級烷基、芳基、烷芳基或芐基；C(S)XR6，其中X是S或O以及R6是低級烷基或芳基；CSR7，其中R7是氫、低級烷基或芳基；和CH(SR8)2，其中R8是低級烷基。
在其它示范性的實(shí)施方案中，R3和R4中的至少一個是低級酰氧基；被低級?；蚱溲苌锘蛞阴０啡〈谋交灰约碍h(huán)任選含有一個或多個選自N、O和S雜原子的環(huán)烷基。
在本發(fā)明的某些示范性實(shí)施方案中，取代基R1和R2是不同的并且分別選自丁基、芐基、苯硫基甲基、環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟丙基、芐氧基甲基和烷氧基甲基。在其它示范性的實(shí)施方案中，R1和R2是相同的并且選自丁基、芐基、苯硫基甲基、環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟丙基、芐氧基甲基和烷氧基甲基。在其它示范性的實(shí)施方案中，R1和R2之一是氫，R1和R2中的另一個選自烷氧基甲基、丁基、芐基、苯硫基甲基、環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟丙基和芐氧基甲基。
在其它示范性的實(shí)施方案中，R1和R2中的至少一個是甲氧基甲基。在其它示范性的實(shí)施方案中，R3和R4兩個都是芳環(huán)或含芳環(huán)的部分。
在某些示范性的實(shí)施方案中，R3和R4是相同的或不同的并且獨(dú)立地是苯基；被鹵素或低級烷基取代的苯基；任選含有一個或多個選自N、S和O雜原子的環(huán)烷基；芐基；環(huán)上被一個或多個鹵素、低級烷基或兩者取代的芐基；低級烷基；或被芳族部分所取代的低級烷基，條件是R3和R4中的至少一個是苯基或取代的苯基。
在其它示范性的實(shí)施方案中，R3和R4中的至少一個選自苯基、芐基、氟苯基和甲苯基。
在其它示范性的實(shí)施方案中，R3和R4中的至少一個選自 和 R3和R4可以相同或不同。
可以將本發(fā)明的非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物給藥于哺乳動物，用于治療緊張和應(yīng)激病癥和神經(jīng)功能障礙例如驚厥、癲癇發(fā)作、肌肉僵硬、神經(jīng)緊張和焦慮。給予本發(fā)明的非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物還可以獲得神經(jīng)保護(hù)作用。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有作為活性成分的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制品，其包括含有藥物組合物的容器，以及指示用于治療緊張和應(yīng)激病癥；神經(jīng)功能障礙例如驚厥、癲癇發(fā)作、肌肉僵硬、神經(jīng)緊張和焦慮，和/或作為神經(jīng)保護(hù)劑的標(biāo)簽，該藥物組合物包含藥理學(xué)上有效量的非鎮(zhèn)靜性巴比妥化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
發(fā)明的詳細(xì)說明在本發(fā)明描述的實(shí)施方案中，為了清楚起見，使用專門的術(shù)語。然而，本發(fā)明并不受所選擇的專門術(shù)語的限制。應(yīng)該理解，每個專名包括所有技術(shù)上的同等物，其以相似的方式操作以獲得相似的目的。在不脫離本發(fā)明的情況下，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員根據(jù)上述教導(dǎo)，可以對本發(fā)明的上述實(shí)施方案進(jìn)行修飾或改變，以及加入或刪去要素。這里引用的每篇參考文獻(xiàn)都分別引入作為參考。
Levitt等人在U.S.4,628,056中描述了非鎮(zhèn)靜性氧代嘧啶衍生物和它們作為抗驚厥藥、抗焦慮藥和肌肉松弛藥的用途。Levitt還描述了一些1，3-二取代-5，5-二苯基巴比土酸衍生物的制備。Levitt的二苯基取代基可以進(jìn)一步被低級烷基或鹵素取代。Gutman等人在U.S.6,093,820中描述了N-烷基化酰脲用于制備單-和二-N取代的巴比土酸衍生物的方法。該公開的方法可以用于制備在本發(fā)明中使用的化合物。Gutman等人在WO 02/007729 Al中，其在此整個引入作為參考，描述了使用非鎮(zhèn)靜性巴比妥化合物作為神經(jīng)保護(hù)劑。
在此使用的術(shù)語“非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物”包括具有下面通式I的巴比土酸抗驚厥化合物和衍生物和結(jié)構(gòu)類似物和其鹽，
其中R1和R2可以相同或不同并且獨(dú)立地是氫；低級烷基，任選被低級環(huán)烷基、?；?、酰氧基、芳基、芳氧基、低級烷氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或一個或多個鹵素原子所取代；苯基；CH2XR5，其中X是S或O，R5是低級烷基、芳基或烷芳基(例如芐基)；C(O)XR6，其中X如上所定義，R6是低級烷基或芳基；CXR7，其中X如上所定義，R7是氫、低級烷基或芳基；和CH(XR8)2，其中X如上所定義，R8是低級烷基，條件是R1和R2中的至少一個不是氫。
R3和R4可以相同或不同并且獨(dú)立地是氫；任選含有一個或多個選自N、S和O雜原子的芳基；低級酰氧基；苯基；被鹵素、低級烷基、低級?；蚱溲苌锘蛞阴０坊〈谋交黄S基；環(huán)上被一個或多個鹵素、低級烷基或兩者取代的芐基；任選含有一個或多個選自N、O和S雜原子的環(huán)烷基；低級烷基；或被芳族部分所取代的低級烷基。R3和R4中的至少一個是芳環(huán)或含芳環(huán)的部分。在此使用的低級烷基是指具有8個或更少個碳的支鏈或直鏈烷基。烷基還包括在碳鏈中具有一個或兩個雙鍵或三鍵的烴基。本發(fā)明還包括上述化合物的鹽。對于本發(fā)明的新化合物和鹽，1.當(dāng)R1和/或R2是甲氧基甲基時，R3和R4不都是苯基、不都是被低級烷基取代的苯基和不都是被鹵素取代的苯基；和2.當(dāng)R3和R4之一是苯基或芐基時，R3和R4中的另一個不是乙基；和3.當(dāng)R1和R2中的至少一個是芐基時，那么當(dāng)R3和R4之一是苯基時，R3和R4中的另一個不是烯丙基；和
4.當(dāng)R1和R2中的一個是甲基并且另一個是氫時，那么當(dāng)R3和R4之一是苯基時，R3和R4中的另一個不是未取代的低級烷基；和5.當(dāng)R1＝R2＝Ra時，其中Ra是烷氧基甲基或(酰氧基)甲基，那么當(dāng)R3和R4之一是1-苯乙基時，R3和R4中的另一個不是丙酰氧基。
另外，關(guān)于組合，下列化合物不包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，但是可以在本發(fā)明的方法中使用。
a)1-甲基-5-(1-苯乙基)-5-丙酰氧基-巴比土酸， b)1，3-二苯基-5，5-(二芐基)巴比土酸， c)1，3，5-三苯基巴比土酸，和 d)5-芐基-1，3-二甲基巴比土酸
在一些示范性的實(shí)施方案中，R1和R2中的至少一個是被低級環(huán)烷基、酰基、酰氧基、芳基、芳氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或一個或多個鹵素原子取代的低級烷基；苯基；CH2SR5，其中R5是低級烷基、芳基、烷芳基或芐基；C(S)XR6，其中X是S或O以及R6是低級烷基或芳基；CSR7，其中R7是氫、低級烷基或芳基；和CH(SR8)2，其中R8是低級烷基。
在其它示范性的實(shí)施方案中，R3和R4中的至少一個是低級酰氧基；被低級酰基或其衍生物或乙酰胺取代的苯基；以及環(huán)任選含有一個或多個選自N、O和S雜原子的環(huán)烷基。
在本發(fā)明的某些示范性實(shí)施方案中，取代基R1和R2是不同的并且分別選自丁基、芐基、苯硫基甲基、環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟丙基、芐氧基甲基和烷氧基甲基。在其它示范性的實(shí)施方案中，R1和R2是相同的并且選自丁基、芐基、苯硫基甲基、環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟丙基、芐氧基甲基和烷氧基甲基。在其它示范性的實(shí)施方案中，R1和R2之一是氫，R1和R2中的另一個選自烷氧基甲基、丁基、芐基、苯硫基甲基、環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟丙基和芐氧基甲基。換句話說，R1和R2之一是氫，R1和R2中的另一個選自-CH2-O-(CH2)n-CH3，n≥0；
-CH2-CH2-CF3；和 在其它示范性的實(shí)施方案中，R1和R2中的至少一個是甲氧基甲基。在其它示范性的實(shí)施方案中，R3和R4兩個都是芳環(huán)或含芳環(huán)的部分。
在某些示范性的實(shí)施方案中，R3和R4是相同的或不同的并且獨(dú)立地是苯基；被鹵素或低級烷基取代的苯基；任選包含一個或多個選自N、S和O雜原子的環(huán)烷基；芐基；環(huán)上被一個或多個鹵素、低級烷基或兩者取代的芐基；低級烷基；或被芳族部分所取代的低級烷基，條件是R3和R4中的至少一個是苯基或取代的苯基。
在其它示范性的實(shí)施方案中，R3和R4中的至少一個選自苯基、芐基、氟苯基和甲苯基。
在其它示范性的實(shí)施方案中，R3和R4中的至少一個選自 和 R3和R4可以相同或不同。
R1和R2可以作為無毒離去基團(tuán)，它們在生物系統(tǒng)中能夠被除去以產(chǎn)生藥理學(xué)活性物質(zhì)。相對緩慢地失去R1和/或R2，使得藥理學(xué)活性物質(zhì)在哺乳動物中的代謝性半衰期延長。對R3和R4進(jìn)行選擇，以便所得的藥理學(xué)活性化合物沒有通常與巴比土酸衍生物有關(guān)的鎮(zhèn)靜性質(zhì)。在實(shí)施例3中所描述的試驗的改進(jìn)型可以作為試驗方法用于鑒別那些不具有通常與巴比土酸衍生物有關(guān)的鎮(zhèn)靜性質(zhì)的化合物。例如，如果給予化合物的試驗動物對大部分施加的刺激沒有作出反應(yīng)，那么該化合物可以被理解為具有鎮(zhèn)靜性質(zhì)。通過測試具有特定R3和R4取代基的化合物，可以鑒別不具有通常與巴比土酸衍生物有關(guān)的鎮(zhèn)靜性質(zhì)的化合物。
已經(jīng)報道(Rains A，Moros D et al.，J.Exp.Biol.(Abstracts)1996，895；Epilepsia 1996，37Suppl.5)N，N’-二甲氧基甲基-5，5-二苯基巴比土酸代謝降解為二苯基巴比土酸(DPB)。還得知降解機(jī)理包括生成單甲氧基甲基中間體。根據(jù)本發(fā)明，N-取代的R1/R2基團(tuán)可以代謝裂開，產(chǎn)生R3/R4取代的具有單或沒有N取代的化合物或者R1/R2基團(tuán)可以保持連接在活性化合物中。
那些沒有不良副作用的化合物是優(yōu)選的。不良副作用的例子是毒性，其可以通過實(shí)施例2的方法進(jìn)行評價，以及鎮(zhèn)靜作用，其可以通過如上所述的實(shí)施例3的方法進(jìn)行評價。
通過下面的反應(yīng)將合適的5，5-雙(取代)巴比土酸與堿金屬氫化物反應(yīng)以制備相應(yīng)的巴比妥，然后將該巴比妥與具有離去基團(tuán)的部分按照Samour等人在J.Med.Chem.14，187(1971)中描述的類似方法進(jìn)行反應(yīng)，置換1和3取代基，從而可以制備本發(fā)明的1，3-雙(取代)-5，5-二取代巴比土酸。在更一般的方法中，單-和二-取代的化合物可以按照U.S.6,093,820和其修改中描述的方法制備。通常，5，5-二取代的巴比土酸衍生物與過量的堿進(jìn)行反應(yīng)。然后如果所需的是單取代的衍生物，形成的二價陰離子與1當(dāng)量的烷基化試劑進(jìn)行反應(yīng)，如果所需的是二取代的衍生物那么形成的二價陰離子與2當(dāng)量的烷基化試劑進(jìn)行反應(yīng)。
5位上的取代基可以通過將阿脲與合適的起始物料按照類似于上述McElvain描述的制備二苯基巴比土酸的方式進(jìn)行制備。這些取代基還可以位于1，3-雙(取代)-巴比土酸上，通過將酸氧化成相應(yīng)的1，3-二烷基阿脲，然后其與合適的化合物以相似的方式反應(yīng)得到需要的產(chǎn)物。
以游離酸形式存在的化合物可以通過本領(lǐng)域一般技術(shù)人員公知的技術(shù)將其轉(zhuǎn)化為鹽例如鈉、鉀或其它藥理學(xué)上可接受的鹽。
本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可以容易地對合適的合成方法進(jìn)行選擇，或者通過有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所公知的常規(guī)實(shí)驗，可以容易地衍生出來。本發(fā)明的新化合物不受它們的制備方法的限制，但是可以通過在此描述的方法、本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的其它方法或還有待于開發(fā)的方法進(jìn)行制備。
在此使用的術(shù)語“治療”包括預(yù)防性地給予本發(fā)明的化合物以預(yù)防或抑制不希望的病癥，以及治療性地給予本發(fā)明的化合物以消除或減少病癥的程度或癥狀。本發(fā)明的治療給予患有疾病或病癥的需要這種治療的人類或其它哺乳動物。治療還包括將化合物應(yīng)用于體外細(xì)胞或器官。治療可以是全身性的或局部給藥。
本發(fā)明的非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物可以與合適的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑一起配制成″藥物組合物″。如果合適，藥物組合物可以配制成制劑包括但不限于固體、半固體、液體或氣體形式，例如片劑、膠囊、粉劑、粒劑、膏劑、液劑、栓劑、注射劑、吸入劑和氣霧劑，以常見的方式用于它們各自的給藥途徑。
有效量是為了達(dá)到理想的藥理學(xué)作用所需的以單一劑量或多劑量給予的活性成分的數(shù)量。對于個體患者，熟練的醫(yī)師可以確定和最佳化有效劑量，或者通過熟練的醫(yī)師所公知的常規(guī)實(shí)驗和滴定治療個體病癥。取決于組合物是否與其它藥物一起給予，或取決于個體間存在的藥物動力學(xué)、藥物處置和新陳代謝方面的差異，實(shí)際劑量和給藥計劃表可以改變。類似地，體外應(yīng)用的數(shù)量也可以改變。本領(lǐng)域一般技術(shù)人員可以根據(jù)具體情況的需要調(diào)節(jié)劑量，不需要過度的實(shí)驗。在此公開的劑量范圍不排除使用更高或更低劑量的組分，在具體應(yīng)用時可以被批準(zhǔn)使用。
神經(jīng)疾病包括緊張和應(yīng)激病癥和神經(jīng)功能障礙例如驚厥、癲癇發(fā)作、肌肉僵硬、神經(jīng)緊張和焦慮。本發(fā)明的化合物可以用作抗驚厥劑，因此其可以在癲癇癥的治療中使用。本發(fā)明的化合物還可以用作神經(jīng)保護(hù)劑用于治療腦缺血、頭部創(chuàng)傷以及其它急性神經(jīng)損傷，以及預(yù)防所產(chǎn)生的神經(jīng)元損傷。這些化合物可以在進(jìn)行心臟手術(shù)或頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的個體、以及在由于腦動脈瘤引起的處于心房纖維性顫動、暫時性缺血性發(fā)作(TIA)、腦缺血、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、中風(fēng)或蛛網(wǎng)膜下出血危險之中的個體中使用?；衔镞€可以在發(fā)生急性事件后使用。
用于神經(jīng)保護(hù)目的的非鎮(zhèn)靜性巴比妥的可用劑量可以超出巴比妥的最小抗驚厥劑劑量。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，非鎮(zhèn)靜性巴比妥的可用劑量在抗驚厥劑劑量的約2倍至約5倍的范圍內(nèi)。但是在其它的上下文中，如果哺乳動物需要，用于神經(jīng)保護(hù)目的的非鎮(zhèn)靜性巴比妥的有效劑量為抗驚厥劑劑量的約5倍至約10倍，或甚至更高，只要劑量在臨床上是可接受的。特別地，可用劑量可以超出產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的巴比妥例如苯巴比妥的劑量，并且可以超出產(chǎn)生昏迷或死亡時的苯巴比妥的劑量。
本方法的神經(jīng)保護(hù)作用可用于減輕腦缺血造成的影響。非鎮(zhèn)靜性巴比妥可以與輔助劑一起經(jīng)口、由靜脈內(nèi)、經(jīng)皮膚給藥，或者通過微粒或氣霧劑吸入劑經(jīng)肺給藥。另外，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，可以預(yù)防性地或治療性地以臨床上可接受的劑量給予非鎮(zhèn)靜性巴比妥。在明顯的神經(jīng)元損傷出現(xiàn)之前，可以預(yù)防性地給予該化合物，或者在神經(jīng)元損傷開始后可以治療性地給予該化合物。神經(jīng)保護(hù)作用減少，或者保護(hù)患者免于由頭部創(chuàng)傷或腦缺血所引起的神經(jīng)元損傷?？梢栽谛呐K手術(shù)或頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)中給予該化合物。哺乳動物受試者可能具有或處在心房纖維性顫動、暫時性缺血性發(fā)作(TIA)、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷或蛛網(wǎng)膜下出血的風(fēng)險中。
通常，為了取得神經(jīng)保護(hù)作用，給予足夠劑量的非鎮(zhèn)靜性巴比妥，使巴比妥或其活性代謝物的血液濃度至少約30μg/ml，優(yōu)選至少約100μg/ml，更優(yōu)選至少約250μg/ml，并且可高達(dá)200-300μg/ml，或甚至更高。相比之下，已報道的苯巴比妥的治療范圍是較低的，其血液濃度為10-30μg/ml。因此，優(yōu)選的范圍為等于或大于約25、30、50、75、100、200、250或300μg/ml。類似的劑量適合于在此描述的其它藥物作用。
本發(fā)明包括一種藥物組合物，其包含非鎮(zhèn)靜性巴比妥，當(dāng)以有效量給予該非鎮(zhèn)靜性巴比妥時其具有神經(jīng)學(xué)作用。優(yōu)選地，口服給予非鎮(zhèn)靜性巴比妥的劑量在約25-約1,500mg/kg/天體重的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，劑量大于約50mg/kg/day，或者大于約100mg/kg/天，或者大于250mg/kg/day。優(yōu)選的劑量是與在老鼠中的約1000mg/kg/天的劑量在藥理學(xué)上相當(dāng)。因此，劑型可以是單劑量或多劑量，以使劑量等于或大于約1、5、10、15、20、25、50、70、100、250、500、1000或1500mg/kg體重每天。至于其它治療用途，大于或約0.1、0.5、1、5或10mg/kg體重每天范圍內(nèi)的較低劑量是合適的，關(guān)于巴比妥的其它劑量是眾所周知的。
本發(fā)明的巴比土酸衍生物在人類中具有延長了的半衰期，使得較低的口服劑量就可以獲得相當(dāng)可觀的血液濃度。例如，約40至約100mg/kg/天的劑量可以使非鎮(zhèn)靜性巴比妥的血液濃度達(dá)到大于100μg/ml，并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。以小于25mg/kg/天的日劑量腸胃外給予非鎮(zhèn)靜性巴比妥，得到類似的血液濃度。但是，第一天的負(fù)荷劑量仍然需要大于25mg/kg的初始劑量。
人們普遍認(rèn)為巴比妥的神經(jīng)學(xué)作用，例如抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用，與它們的鎮(zhèn)靜/催眠作用是有聯(lián)系的。例如，Lightfoote等人在Stroke 8，627-628(1977)中提到戊巴比妥的保護(hù)作用是由于巴比妥誘導(dǎo)的麻醉作用延續(xù)的結(jié)果。這種觀點(diǎn)已經(jīng)被細(xì)胞受體水平的生化研究所佐證，所有這些影響與對GABA受體的作用有關(guān)。因此，由于它們的毒性，現(xiàn)有技術(shù)沒有教導(dǎo)使用鎮(zhèn)靜性巴比妥用于神經(jīng)保護(hù)，由于它們沒有鎮(zhèn)靜或麻醉性質(zhì)，現(xiàn)有技術(shù)也沒有教導(dǎo)使用非鎮(zhèn)靜性巴比妥作為神經(jīng)保護(hù)劑。
本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含作為活性物質(zhì)的上述通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。任何常規(guī)技術(shù)可以被用來制備本發(fā)明的藥物制劑。活性成分可以包含在給藥于患者后，可提供快速釋放、持續(xù)釋放或延遲釋放的制劑中。
在本發(fā)明的方法中有用的藥物組合物可以以適合于經(jīng)口、經(jīng)腸胃外和局部給藥方式的制劑制備、包裝或出售。其它考慮的制劑包括納米微粒、脂質(zhì)體制劑、含活性成分的重新密封的紅細(xì)胞、和基于免疫的制劑。
在此描述的藥物組合物的制劑可以通過任何已知的或?qū)黹_發(fā)的方法制備。通常，制備包括將活性成分與載體或一種或多種其它附加成分混合在一起，如有必要或需要，將產(chǎn)品成形或包裝到所需的單一劑量或多劑量單位中。
通常，對于藥物特別是抗驚厥藥物來說，延長活性是一種重要的性質(zhì)。除允許不常見的給藥外，它還可以改善病人對藥物的順應(yīng)性。此外，長效化合物的血清和組織濃度，其對于維持療效是關(guān)鍵的，更加穩(wěn)定。另外，穩(wěn)定的血清濃度降低了突發(fā)性(break-through)癲癇發(fā)病率和可能的其它副作用的發(fā)生率。
在此使用的“附加成分”包括，但是不局限于，一種或多種下面的物質(zhì)賦形劑；表面活性劑；分散劑；惰性稀釋劑；成粒劑和崩解劑；粘合劑；潤滑劑；甜味劑；調(diào)味劑；著色劑；防腐劑；生理上可降解的組合物例如明膠；含水賦形劑和溶劑；含油賦形劑和溶劑；懸浮劑；分散劑或濕潤劑；乳化劑；潤藥(demulcents)；緩沖劑；鹽；增稠劑；填料；乳化劑；抗氧化劑；抗生素；抗真菌藥；穩(wěn)定劑；藥學(xué)上可接受的聚合的或疏水的材料以及其它組分。
雖然在此提供的藥物組合物的描述主要是指適合于對人類給藥的藥物組合物，但是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)該明白，基于這種公開，這樣的組合物通常也適合于給予任何哺乳動物。適合給予各種動物的組合物的制備是很好理解的，基于給予人類的藥物組合物，通過常規(guī)實(shí)驗，普通技術(shù)的獸醫(yī)藥理學(xué)家可以設(shè)計和進(jìn)行這種改變。
本發(fā)明的藥物組合物可以以單一單位劑量或多個單一單位劑量的形式制備、包裝或出售。在此使用的“單位劑量”是包含預(yù)先確定數(shù)量的活性成分的藥物組合物的個別量。在每一單位劑量中，活性成分的數(shù)量通常等于要被給藥的活性成分的總量或者等于總劑量的合適分?jǐn)?shù)，例如這種劑量的一半或三分之適于經(jīng)口給藥的本發(fā)明的藥物組合物的制劑可以以分離(discrete)固體劑量單位的形式存在。固體劑量單位例如包括片劑、小膠囊(caplet)、硬或軟膠囊、扁囊劑、糖錠或錠劑。每一固體劑量單位含有預(yù)先確定數(shù)量的活性成分，例如單位劑量或其分?jǐn)?shù)。適合于給藥的其它制劑包括，但是不局限于，粉劑或顆粒制劑、含水或含油懸浮液、含水或含油溶液、或乳劑。在此使用的“含油液體”是指其含有極性比水小的基于碳或硅的液體。
含活性成分的片劑例如可以通過壓縮或模制任選含有一種或多種附加組分的活性成分而制得。壓片可以通過在合適的裝置中壓縮制得，活性成分以一種自由流動狀的形式例如粉劑或顆粒制劑，任選與一種或多種粘合劑、潤滑劑、助流劑、賦形劑、表面活性劑和分散劑混合。模制片可以在合適的裝置中通過模制混合物制得，該混合物為活性成分、藥學(xué)上可接受的載體、和用于潤濕混合物的至少足夠的液體的混合物。
片劑可以是未包衣的或它們可以使用本領(lǐng)域已知的或?qū)㈤_發(fā)的方法進(jìn)行包衣。為了延緩在受試者胃腸道中的崩解，例如可以使用腸溶包衣配制成包衣片劑，由此獲得活性成分的持續(xù)釋放和吸收。為了獲得藥學(xué)上精美和可口的制劑，片劑還可以包含甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑或這些的一些組合。
可以使用生理上可降解的組合物例如明膠制備含活性成分的硬膠囊。這種硬膠囊包含活性成分，并且還可以包含附加組分例如包括惰性固體稀釋劑?？梢允褂蒙砩峡山到獾慕M合物例如明膠制備含活性成分的軟膠囊。這種軟膠囊包含活性成分，其可以與水或油介質(zhì)混合。
適合于給藥的本發(fā)明藥物組合物的液體制劑可以以液態(tài)形式或干產(chǎn)品的形式制備、包裝和出售，其中干產(chǎn)品在使用前與水或另一種合適的賦形劑重新配制。
液體懸浮液，其中活性成分分散在含水或含油賦形劑中，以及液體溶液，其中活性成分溶于含水或含油賦形劑中，可以使用常規(guī)方法或?qū)黹_發(fā)的方法制備?；钚猿煞值囊后w懸浮液可以在含水或含油的賦形劑中，并且可以進(jìn)一步包括一種或多種附加組分例如懸浮劑、分散劑或濕潤劑、乳化劑、潤藥、防腐劑、緩沖劑、鹽、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑。含油懸浮液可以進(jìn)一步包含增稠劑?；钚猿煞值囊后w溶液可以在含水或含油賦形劑中，并且可以進(jìn)一步包括一種或多種附加組分例如防腐劑、緩沖劑、鹽、調(diào)味劑、著色劑和甜味劑。
本發(fā)明的粉劑和顆粒制劑可以使用本領(lǐng)域已知的或?qū)㈤_發(fā)的方法進(jìn)行制備。這樣的制劑可以直接給予受試者，或者例如形成片劑、填充到膠囊中、或通過向其中加入含水或含油賦形劑，制備成含水或含油懸浮液或溶液再給予受試者。粉劑或顆粒制劑可以進(jìn)一步包含一種或多種分散劑或濕潤劑、懸浮劑和防腐劑。其它的賦形劑例如填料和甜味劑、調(diào)味劑或著色劑也可以加入到這些制劑中。
本發(fā)明的藥物組合物可以以水包油型乳狀液或油包水乳狀液的形式制備、包裝或出售。這樣的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種乳化劑。這些乳劑還可以含有其它的組分例如包括甜味劑或調(diào)味劑。
本發(fā)明化合物關(guān)于緊張和壓力病癥和神經(jīng)功能障礙例如驚厥、癲癇發(fā)作、肌肉僵硬、神經(jīng)緊張和焦慮的功效可以在下面的非限制性實(shí)施例1-3中進(jìn)行闡述。類似地，化合物的神經(jīng)保護(hù)能力例如可以通過非限制性實(shí)施例4中和具體參考非限制性實(shí)施例5-7闡述的一般方法進(jìn)行測試。其它已知的或?qū)⒈婚_發(fā)的方法可以類似地用來測試本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以通過兩條一般合成路線使用通常是本領(lǐng)域已知的方法或其改進(jìn)進(jìn)行制備，其不需要過分實(shí)驗就可以被本領(lǐng)域普通一般技術(shù)人員很容易地獲得。各種步驟的示范性方法例如可以在Loudon，G.M.，OrganicChemistry，Addison-Wesley，1984；Levitt等人(1986)的U.S.4,628,056；Gutman等人(2000)的U.S.6,093，820；Ashkinazi(2001)的EP 1083 172 Al；和Krummel等人(1998)的U.S.5,750,766中找到，這些文獻(xiàn)的每一個在此整個引入作為參考。方案1是本發(fā)明化合物的逆合成分析概述路線。
式I的化合物可以通過合適取代的巴比土酸衍生物(式II)的N-烷基化制備。巴比土酸的N-烷基化的合適的示范性方法在下面實(shí)施例8a、8b、9a、9b、10、11和12中給出。其它已知的方法是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的并且也可以被使用。式II的所需巴比土酸衍生物可以通過脲與合適取代的丙二酸酯(式III)的縮合反應(yīng)制備。在一種選擇性合成路線(參見實(shí)施例8c)中，式I的巴比土酸衍生物可以通過取代的脲(式IV)與合適取代的丙二酸酯(III)反應(yīng)制備。取代的脲的制備是公知的。制備式III化合物的方法也是本領(lǐng)域已知的。制備它們的合適示范性方法，其中R3和/或R4可以被取代，在實(shí)施例13-16中給出。其它方法是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的并且也可以被使用。
方案I
實(shí)施例1通過評價治療的老鼠防止最大電休克癲癇發(fā)作(MES)，可以證明或測試本發(fā)明的巴比土酸衍生物的抗驚厥活性。主要是因為測試結(jié)果和患癲癇癥病人中效果的臨床發(fā)現(xiàn)之間存在良好的相關(guān)性，MES測試廣泛被用來評價化合物的抗驚厥性質(zhì)。在一個典型的MES測試中，其中使用角膜電極，約150毫安的電流和60赫茲的刺激，施加約200毫秒，評價本發(fā)明的巴比土酸衍生物的抗驚厥性質(zhì)。在給藥前測試?yán)鲜?，以便從研究中排除任何對完全的?qiáng)直性驚厥包括后肢強(qiáng)直性伸展(THE)沒有作出反應(yīng)的動物，其用作評價所用活性物質(zhì)的功效的基礎(chǔ)。受THE保護(hù)的動物被認(rèn)為在MES測試中是受保護(hù)的。
將測試組合物溶于溫?zé)岬木垡叶?00或其它合適的溶劑中，該溶液以約500mg/Kg的首次劑量通過胃管例如給予Sprague-Dawley老鼠。這些動物在給藥后的預(yù)定時間，例如給藥后約6和23小時，測試最大電休克癲癇發(fā)作(MES)。在被接受研究之前，所有動物對電刺激都表現(xiàn)出完全最大癲癇發(fā)作。
實(shí)施例2本發(fā)明的巴比土酸衍生物的無毒性可以通過反復(fù)高劑量給藥進(jìn)行測試，如下將測試化合物懸浮在溫?zé)岬木垡叶?00或其它合適的溶劑中，以約1500mg/kg的首次劑量通過胃管例如給予Sprague-Dawley老鼠。24小時后給相同的老鼠服用相似的劑量，第一次給藥48小時后，再次給相同的老鼠服用相似的劑量。給藥幾小時后檢查動物，下次給藥前再次檢查動物，直到最后給藥后再經(jīng)過3天檢查動物。監(jiān)視給藥的有毒影響以及行為作用例如運(yùn)動、逃避行為、進(jìn)食或任何其它可觀察到的作用。
實(shí)施例3通過監(jiān)視治療老鼠的行為和運(yùn)動作用，可以證明本發(fā)明的巴比土酸衍生物的鎮(zhèn)定和肌肉松弛性質(zhì)。
例如，可以向腹膜內(nèi)給予例如Swiss Webster老鼠堿化鹽水中的測試組合物。記錄動物接受各種劑量所需的時間以顯示特定的運(yùn)動和行為作用。監(jiān)視作用例如可以包括肌肉張力減退、運(yùn)動活動、安靜和逃避行為。毒性影響也被記錄。
組合物的功效可以相對于已知的主要用作骨骼肌松弛藥和/或鎮(zhèn)定藥物進(jìn)行評價。鎮(zhèn)定作用和不損傷動物對它的環(huán)境作出反應(yīng)的能力的結(jié)合在用來治療焦慮的藥劑中是非常理想的。本發(fā)明的組合物優(yōu)選不表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的催眠活性或抑郁。
實(shí)施例4測定治療局部缺血功效的一般設(shè)計本發(fā)明的非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物(NSB)可以對處于可逆或不可逆局部缺血條件下的老鼠進(jìn)行測試。老鼠被給予不同劑量的藥物。神經(jīng)保護(hù)作用與陰性對照(安慰劑)和陽性對照戊巴比妥相比，其中戊巴比妥是一種已知的神經(jīng)保護(hù)但是鎮(zhèn)靜性的巴比妥，在已知劑量下在腦缺血中減少梗塞體積。
局部缺血性損傷發(fā)病后幾天，殺死動物，檢查大腦以測定大腦梗死的體積，作為藥物降低局部缺血性腦損傷的測定結(jié)果。臨床上檢查動物并在殺死前進(jìn)行品級，以確定局部缺血性“中風(fēng)”后，藥物是否對相關(guān)的功能給予了任何有益的影響。
優(yōu)選四個實(shí)驗?zāi)Ｐ陀糜跍y試NSB藥物的神經(jīng)保護(hù)作用。參見GinsbergMD，“Animal Models of Global and Focal Cerebral Ischemia，”Chapter 34 inWelsh KMA et al.，Primer on Cerebrovascular Diseases，Academic Press，NewYork，1997；and Pulsinelli WA，Brierley JB，A new model of bilateralhemispheric ischemia in the unanesthetized rat，Stroke 1979，May-June10(3)267-72。這些參考文獻(xiàn)在此引入作為參考。
1.由大腦中動脈(MCA)堵塞引起的不可逆局部缺血；2.由MCA堵塞引起的可逆局部缺血；3.由在確定的間隔橫跨鉗閉主動脈引起的暫時性全心缺血；以及4.由燒灼脊椎動脈和可逆地鉗住頸總動脈引起的暫時性全缺血。
在每個實(shí)驗?zāi)Ｐ椭校鹘M老鼠用下面的方案進(jìn)行治療1.通過鼻胃(NG)管給予陰性對照物(安慰劑)；2.陽性對照物腹膜內(nèi)(IP)，70mg/kg劑量的戊巴比妥；或3.在實(shí)驗性梗死前7天，通過NG管，以500mg/kg至1500mg/kg的劑量給予NSB化合物DMMDPB(或者在本發(fā)明中其實(shí)用性被測試的化合物)。
比較獲得的結(jié)果。
實(shí)施例5不可逆性腦缺血由結(jié)扎頸動脈引起不可逆性MCA堵塞，然后動物在氟烷麻醉下，將細(xì)絲插入到MCA的根源。使用激光多普勒測速儀(laser Doppler)測定MCA中的血流量，血流量顯著降低的那些動物被認(rèn)為是遭受腦缺血，并且存在隨后損傷的風(fēng)險(即中風(fēng))。那些MCA血流量沒有遭受陡然下降的動物，就不會發(fā)生臨床中風(fēng)。所有動物都表明MCA血流量降低將預(yù)示著遭受中風(fēng)。
然后，觀察處在危險中的動物的行為，用Bederson評定尺度通過臨床發(fā)現(xiàn)進(jìn)行計分0沒有中風(fēng)的證據(jù)1輕度中風(fēng)2中度中風(fēng)3嚴(yán)重中風(fēng)殺死那些幸存三天的動物，檢查它們的大腦。給予將要?dú)⑺赖膭游锢缢下热?35mg/kg IP，它們的大腦通過心內(nèi)灌注肝素化的0.9％鹽水，接著灌注10％的緩沖福爾馬林進(jìn)行固定)。將大腦小心地從顱頂處移出，完整地保留蛛網(wǎng)膜和下面的顱內(nèi)血管。例如在80℃下，將固定的大腦冷凍。在恒冷切片機(jī)中，在-20℃下，將20μm厚的冠狀縫切面以400μm的間隔進(jìn)行切割，然后在60℃的加熱板上烘干，在90％的乙醇中定影(fix)10分鐘，用蘇木精和曙紅(7)染色。與大腦的其余部分相比，梗死的大腦是沒有血色的。通過顯微檢驗大腦切片確定梗死大腦的量，并以mm3計算梗死體積。
實(shí)施例6可逆性腦缺血模型將老鼠如上面實(shí)施例4的方式進(jìn)行預(yù)處理，除了30-60分鐘后除去閉塞MCA的細(xì)絲，使血流重新流過MCA以外，進(jìn)行類似的方法。然后，將老鼠臨床上觀察三天，品級它們中風(fēng)的程度，然后如實(shí)施例5那樣殺死老鼠。移走大腦，如上所述那樣進(jìn)行檢查。
實(shí)施例7老鼠以上面實(shí)施例4的方式進(jìn)行預(yù)處理，然后在乙醚麻醉期間，通過第一頸椎的腋孔電灼老鼠的脊椎動脈。然后，將可逆鉗寬松地放在頸總動脈的周圍。24小時后，處理醒著的老鼠，用頸動脈鉗鉗緊，引起4-血管堵塞。4-血管堵塞后10-30分鐘，移去鉗，通過灌注固定殺死動物。通常，未處理的老鼠在4-血管堵塞20或30分鐘后表現(xiàn)出缺血性神經(jīng)元損傷。對前腦的多個區(qū)域，包括H1和旁正中海馬、紋狀體和后部新皮質(zhì)，進(jìn)行評價。在這些情況中，NSB被證明是具有神經(jīng)保護(hù)作用的。
實(shí)施例8a單和雙N-烷基化的巴比土酸的制備將式II的化合物在乙醇的氫氧化鉀溶液中進(jìn)行溶解。將烷基鹵化物R’X，溶解在該溶液中進(jìn)行反應(yīng)。得到式I的產(chǎn)物，其中R1＝R2＝R’。(Loudon GM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，p.1194)實(shí)施例8b單和雙N-烷基化的巴比土酸的制備將式II的化合物在乙醇的氫氧化鉀溶液中進(jìn)行溶解。將對甲苯磺酸烷基酯R’OTs，溶解在該溶液進(jìn)行反應(yīng)。得到式I的產(chǎn)物，其中R1＝R2＝R’。(LoudonGM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，p.1194)實(shí)施例8c由脲和丙二酸酯的縮合反應(yīng)來制備單和雙N-烷基化的巴比土酸將一個或兩個酰胺上被烷基取代的脲用作起始物料(式IV)。如果是二取代，烷基可以相同或不同，即第一個烷基可以是R’，第二個烷基可以是R’或R”，其中R’和R”是不同的。然后，取代的脲與丙二酸酯(式III)例如丙二酸二乙酯和乙醇鈉在乙醇中進(jìn)行反應(yīng)。得到式I的反應(yīng)產(chǎn)物，其中R1＝R’以及R2＝H、R’或R”。(Loudon GM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，p.1087；Euro.Pat.Applic.No.1083 172Al)使用與描述在實(shí)施例8a、8b和8c中相似的方法，可以用具有環(huán)烷基、?；?、酰氧基、芳基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素的烷基代替式I的R1和R2。
實(shí)施例9a制備N-烷氧基烷基化的化合物在0℃下，將二烷氧基甲烷(R’OCH2OR’)加入到乙酰甲磺酸酯中。將溶液的溫度升至25℃，反應(yīng)進(jìn)行2小時。然后，在45分鐘內(nèi)，將所得溶液逐漸加入到合適取代的巴比土酸(式II)和氫化鈉(以60％分散在礦物油中)的干燥二甲基甲酰胺的混合物中。將所得反應(yīng)混合物攪拌約15分鐘，然后用鹽酸稀釋，接著用乙酸乙酯稀釋。進(jìn)行相分離，乙酸乙酯相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后用氫氧化鈉水溶液洗滌。然后，乙酸乙酯相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。然后，將干燥的產(chǎn)品用甲苯結(jié)晶，得到式I結(jié)構(gòu)的化合物，其中R1＝R2＝CH2OR。(U.S.Pat.No.6,093,820)通過使用不同的巴比土酸衍生物作為起始物料，可以改變R3和R4基團(tuán)。
通過使用過量的氫化鈉和1當(dāng)量的烷基化試劑，有利于形成單取代產(chǎn)品，因此大部分產(chǎn)品由式I組成，其中R1和R2之一被取代為CH2OR’，R1和R2的另一個被氫取代。
實(shí)施例9b選擇性制備N-烷氧基烷基化的化合物將合適的巴比土酸(式II)溶于二甲基甲酰胺中。溶液一旦冷卻，向其中加入氫化鈉，然后將混合物攪拌30分鐘。在約30分鐘內(nèi)，向混合物中加入合適的氯甲基烷基醚。然后，將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后倒入到冰水中。過濾固體沉淀，用水洗滌，并用乙醇進(jìn)行結(jié)晶。(U.S.Pat No.4,628,056)通過使用不同的巴比土酸衍生物作為起始物料，可以改變R3和R4基團(tuán)。
通過使用不同的氯化醚，R1和R2可以用不同的醇鹽取代。例如，可以生成R1＝R2＝CH2OR’的基團(tuán)，其中R’是烷基、芳基、烷芳基或芐基。通過使用氯化硫醚，R1和R2可以用烷硫基取代。例如，可以生成R1＝R2＝CH2SR’的基團(tuán)，其中R’是烷基、芳基、烷芳基或芐基。
實(shí)施例10單和雙N-酰氧基取代的巴比土酸的制備將式II的化合物和氯甲酸烷基酯一起溶于含有氫氧化鈉的溶液中。得到式I的產(chǎn)品，其中R1＝R2＝C(O)OR’，其中R’是烷基。
通過式II的化合物與氯甲酸芳基酯在含氫氧化鈉的溶液中進(jìn)行反應(yīng)，得到式I的產(chǎn)品，其中R1＝R2＝C(O)OR’，其中R’是芳基。(Loudon，pp.1061-1064)通過式I的化合物與式ClC(O)SR’的化合物，其中R’是烷基或芳基，進(jìn)行反應(yīng)，得到式I的產(chǎn)品，其中R1＝R2＝C(O)SR’，其中R’是烷基或芳基。
實(shí)施例11N-?；〈陌捅韧了岬闹苽涫絀I的化合物用式ClC(O)R’的?；热芙猓渲蠷’是氫、烷基或芳基，然后讓其在氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。得到式I的產(chǎn)物，其中R1＝R2＝C(O)R’。(Loudon GM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，pp.1062-1064)實(shí)施例12aN-縮醛取代的巴比土酸的制備將式II的化合物溶解在二甲基甲酰胺中。向該溶液中加入氫化鈉。向該溶液中加入通式ClCH(OR’)2的氯化二醚，其中R’是烷基。然后，提純反應(yīng)產(chǎn)物。產(chǎn)品具有式I的結(jié)構(gòu)，其中R1＝R2＝C(OR’)2。(Loudon GM，OrganicChemistry，Addison-Wesley(1984)，pp.1062-1064)實(shí)施例12bN-芳甲基取代的巴比土酸的制備將式II的化合物與氫氧化鉀一起溶解在乙醇中。將鹵甲基取代的芳族化合物ArCH2X，其中X是鹵素，溶于該溶液中。得到式I的反應(yīng)產(chǎn)物，其中R1＝R2＝CH2Ar。(Loudon GM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，p.1194)這種合成方法還可以與苯環(huán)上被硫化氫SH取代的芐基氯進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例12cN-芳硫基取代的巴比土酸的制備將式II的化合物與氫氧化鉀一起溶解在乙醇中。將硫代鹵代芳基烷基化合物R’ArSX，其中X是鹵素以及R’是H或烷基，溶于該溶液中。得到式I的反應(yīng)產(chǎn)物，其中R1＝R2＝SArR’。
實(shí)施例135-芳基取代的巴比土酸衍生物的制備在惰性溶劑中制備鎂的溶液。惰性溶劑可以選自乙醚、二甲氧基甲烷、叔丁基甲基醚、四氫吡喃、二異丙醚、甲苯和均三甲基苯以及可以是這些溶劑的混合物。其中1，2-二溴甲烷或乙醚是有利的。在第一步中，向溶液中加入芳基甲基鹵化物。芳基可以是環(huán)中含氮并且任選含有碳、氧、或硫的雜原子基團(tuán)。該溶液中還可以含有三丁胺。
然后，向溶液中加入碳酸二乙酯，接著用鹽酸中和。然后，將有機(jī)層分開。
向濃縮后的有機(jī)層中加入乙醇鈉。然后，從溶液中蒸餾除去乙醇。溶液用鹽酸中和。然后分開有機(jī)層，干燥，在真空中進(jìn)行濃縮，得到芳基丙二酸二乙酯。
然后，將芳基丙二酸二乙酯與脲和乙醇鈉一起溶解在乙醇中。反應(yīng)產(chǎn)物具有式I的結(jié)構(gòu)，其中R3和R4之一是芳基，R3和R4的另一個是氫。(U.S.Pat.No.5,750,766；Loudon GM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，p.1087)實(shí)施例14a5-芳基取代的巴比土酸衍生物的制備將一水合阿脲(式I，其中R3＝R4＝OH)溶于硫酸中。加入芳族化合物(Ar-H)，然后加熱該溶液，使溶液發(fā)生反應(yīng)。然后，冷卻反應(yīng)混合物，分離硫酸層。將硫酸層倒入冷水中，析出產(chǎn)品。過濾析出的產(chǎn)品，洗滌，再過濾，干燥，如有必要，進(jìn)行色譜提純，得到純的式I的產(chǎn)品，其中R3＝R4＝Ar。(U.S.Pat No.4,628,056)使用這種方法，可以使用鹵素取代的苯，例如氟苯，得到式I產(chǎn)品，其中R3＝R4＝PhX，其中X是鹵素。(U.S.Pat No.4,628,056)或者，可以使用烷基取代的苯，例如乙苯，得到式I產(chǎn)品，其中R3＝R4＝PhR’，其中R’是烷基。(U.S.Pat No.4,628,056)在另一種改變中，?；〈谋娇捎糜讷@得式I的產(chǎn)品，其中R3＝R4＝PhC(O)R’，其中R’是烷基；或者，芐基甲酰胺可用于獲得式I的產(chǎn)品，其中R3＝R4＝PhCH2C(O)NH2，或者，具有下面結(jié)構(gòu)的二噻烷取代的苯可用于獲得式I的產(chǎn)品，其中R3＝R4＝Ph-二噻烷。
實(shí)施例14b5-芳基取代的巴比土酸衍生物的制備制備鎂、二甲氧基甲烷和二溴甲烷的溶液。向其中加入二甲氧基甲烷的鹵甲基取代的芳族化合物的溶液中，使其進(jìn)行反應(yīng)。向該溶液中加入冷的二乙氧基碳酸酯。然后，溶液用鹽酸中和。分離有機(jī)層，通過蒸餾進(jìn)行濃縮。
向濃縮后的有機(jī)層中加入乙醇鈉。然后，從溶液中蒸餾除去二甲氧基甲烷和乙醇。溶液用鹽酸中和，分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，在真空中進(jìn)行濃縮。所得產(chǎn)物是芳族取代的丙二酸二乙酯。
然后，將丙二酸二乙酯與脲和乙醇鈉一起溶解在乙醇中并進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物具有式I的結(jié)構(gòu)，其中R3和R4之一是芳族的，R3和R4的另一個是氫。(U.S.Pat.No.5,750,766；Loudon GM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，p.1087)為了獲得式I的產(chǎn)品，其中R3和R4之一是取代的芳族基團(tuán)，R3和R4的另一個是氫，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以使用這種方法或其改變形式，由鹵甲基取代的芳香族化合物合成巴比土酸衍生物，其中芳香族化合物在環(huán)上具有另外的取代基例如鹵素、烷基、?；?、?；苌锘蛞阴０坊?。
這種合成方法還可以與作為鹵甲基取代的芳族化合物的氯甲基苯基二噻烷進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例15a5-芳甲基取代的巴比土酸衍生物的制備丙二酸二乙酯與溴甲基取代的芳族化合物ArCH2X，其中Ar是芳基以及X是鹵素，和乙醇鈉一起溶解在乙醇中。產(chǎn)物是式ArCH2CH(CO2Et)2的單-芳基甲基丙二酸酯。然后，將單芳基甲基丙二酸酯與脲和乙醇鈉一起溶解在乙醇中并進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物具有式I的結(jié)構(gòu)，其中R1＝R2＝H，R3和R4之一是CH2Ar，R3和R4的另一個是氫。(Loudon GM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，pp.617，1086-1088)芳族化合物在環(huán)上可以進(jìn)一步例如被鹵素或烷基取代。
實(shí)施例15b5，5-雙(芳甲基)取代的巴比土酸衍生物的制備將丙二酸二乙酯與溴甲基取代的芳族化合物ArCH2X，其中Ar是芳基以及X是鹵素，和乙醇鈉一起溶解在乙醇中。產(chǎn)物是式ArCH2CH(CO2Et)2的單-芳基甲基丙二酸酯。從溶液中分離單芳基甲基丙二酸酯。然后，將分離的單芳基甲基丙二酸酯與碘甲基取代的芳族化合物Ar’CH2I，其中Ar’是芳基以及Ar和Ar’可以相同或不同，和乙醇鈉溶解在乙醇中。產(chǎn)物是式(ArCH2)(Ar’CH2)C(CO2Et)2的二芳基甲基丙二酸酯。
然后，將二芳基甲基丙二酸酯與脲和乙醇鈉一起溶解在乙醇中并進(jìn)行反應(yīng)。得到式I的反應(yīng)產(chǎn)物，其中R3＝CH2Ar；R4＝CH2Ar’。(Loudon GM，OrganicChemistry，Addison-Wesley(1984)，pp.617，1086-1088)例如，化合物的芳環(huán)或者可以被鹵素取代或者可以被烷基取代。
實(shí)施例16a5，5-二烷基取代的巴比土酸衍生物的制備式I的化合物，其中R3＝R4＝OH，與對甲苯磺酰氯一起溶解在吡啶中，用甲苯磺?；媪u基。將得到的甲苯磺酸酯分離，與式R’2Cu-Li+的二烷基銅酸鋰(lithium dialkylcuprate)，其中R’＝烷基，一起重新溶解在醚中。得到式I的產(chǎn)物，其中R3＝R4＝R’。(Loudon GM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，pp.721-722)實(shí)施例16b5-烷基取代的巴比土酸衍生物的制備將丙二酸二乙酯與式R’Br的烷基溴，其中R’是烷基，和乙醇鈉一起溶解在乙醇中。產(chǎn)物是式R’CH(CO2Et)2的單烷基丙二酸酯。然后，將單烷基丙二酸酯與脲和乙醇鈉一起溶解在乙醇中并進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物具有式I的結(jié)構(gòu)，其中R3和R4之一是R’，R3和R4的另一個是氫。(Loudon GM，OrganicChemistry，Addison-Wesley(1984)，pp.1086-1088)烷基R’可以被取代；例如烷基R’可以被芳基取代。
實(shí)施例16c5，5-二烷基取代的巴比土酸衍生物的制備將丙二酸二乙酯與式R’Br的烷基溴，其中R’是烷基，和乙醇鈉一起溶解在乙醇中。產(chǎn)物是通式R’CH(CO2Et)2的單烷基丙二酸酯。從溶液中分離單烷基丙二酸酯。然后，將分離后的單烷基丙二酸酯與式R”I的烷基碘，其中R”是烷基并且可以與R’相同或不同，和乙醇鈉一起溶解在乙醇中。產(chǎn)物是式R”R’C(CO2Et)2的二烷基丙二酸酯。
然后，將二烷基丙二酸酯與脲和乙醇鈉一起溶解在乙醇中并進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物具有式II的結(jié)構(gòu)，其中R3和R4之一是R’，R3和R4的另一個是R”。R’和R”可以是相同的或不同的烷基。(Loudon GM，Organic Chemistry，Addison-Wesley(1984)，pp.1086-1088)烷基R’和R”可以被取代；例如烷基R’和R”每個可以被芳基取代。
在本說明書中說明和討論的實(shí)施方案僅僅是為了教導(dǎo)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員本發(fā)明人所知的最佳實(shí)施方案，以制備和利用本發(fā)明。在本說明書中的任何內(nèi)容不應(yīng)該被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍。在此提供的所有實(shí)施例都是代表性的和非限制性的。在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域一般技術(shù)人員根據(jù)上述教導(dǎo)，可以對本發(fā)明的上述實(shí)施方案進(jìn)行修飾或改變。因此，應(yīng)該理解，在權(quán)利要求和它們的同等物的范圍內(nèi)，本發(fā)明的作法可以與說明書中具體描述的不同。
權(quán)利要求
1.一種保護(hù)哺乳動物免受神經(jīng)損傷的方法，包括給予所述哺乳動物一定劑量的下面結(jié)構(gòu)的非鎮(zhèn)靜性巴比妥和其鹽， 其足以提供神經(jīng)保護(hù)作用，所述非鎮(zhèn)靜性巴比妥在所述劑量下是非鎮(zhèn)靜性的和非催眠的，其中R1和R2可以相同或不同并且獨(dú)立地是氫；低級烷基，任選被低級環(huán)烷基、?；?、酰氧基、芳基、芳氧基、低級烷氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或一個或多個鹵素原子所取代；苯基；CH2XR5，其中X是S或O，R5是低級烷基、芳基、烷芳基或芐基；C(O)XR6，其中X如上所定義，R6是低級烷基或芳基；CXR7，其中X如上所定義，R7是氫、低級烷基或芳基；和CH(XR8)2，其中X如上所定義，R8是低級烷基，條件是R1和R2中的至少一個不是氫；和其中R3和R4可以相同或不同并且獨(dú)立地是氫；任選含有一個或多個選自N、S和O雜原子的芳基；低級酰氧基；苯基；被鹵素、低級烷基、低級?；蚱溲苌锘蛞阴０啡〈谋交?；芐基；環(huán)上被一個或多個鹵素、低級烷基或兩者取代的芐基；任選含有一個或多個選自N、O和S雜原子的環(huán)烷基；低級烷基；或被芳族部分所取代的低級烷基；條件是R3和R4中的至少一個是芳環(huán)或含芳環(huán)的部分。
2.權(quán)利要求1的方法，條件是當(dāng)R1和/或R2是甲氧基甲基時，R3和R4不都是苯基、不都是被低級烷基取代的苯基和不都是被鹵素取代的苯基；和當(dāng)R3和R4之一是苯基或芐基時，R3和R4的另一個不是乙基；和當(dāng)R1和R2中的至少一個是芐基時，那么當(dāng)R3和R4之一是苯基時，R3和R4中的另一個不是烯丙基；和當(dāng)R1和R2中的一個是甲基并且另一個是氫時，那么當(dāng)R3和R4之一是苯基時，R3和R4中的另一個不是未取代的低級烷基；和當(dāng)R1＝R2＝Ra時，其中Ra是烷氧基甲基或(酰氧基)甲基，那么當(dāng)R3和R4之一是1-苯乙基時，R3和R4中的另一個不是丙酰氧基；和化合物不是a)1-甲基-5-(1-苯乙基)-5-丙酰氧基-巴比土酸，b)1，3-二苯基-5，5-(二芐基)巴比土酸，c)1，3，5-三苯基巴比土酸，和d)5-芐基-1，3-二甲基巴比土酸。
3.權(quán)利要求1的方法，其中(a)R1和R2中至少一個是被低級環(huán)烷基、?；ⅤＱ趸?、芳基、芳氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或一個或多個鹵素原子取代的低級烷基；苯基；CH2SR5，其中R5是低級烷基、芳基、烷芳基或芐基；C(S)XR6，其中X是S或O以及R6是低級烷基或芳基；CSR7，其中R7是氫、低級烷基或芳基；和CH(SR8)2，其中R8是低級烷基；或者(b)R3和R4中至少一個是低級酰氧基；被低級?；蚱溲苌锘蛞阴０啡〈谋交缓铜h(huán)任選含有一個或多個選自N、O和S雜原子的環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求3的方法，條件是當(dāng)R1和/或R2是甲氧基甲基時，R3和R4不都是苯基、不都是被低級烷基取代的苯基和不都是被鹵素取代的苯基；和當(dāng)R3和R4之一是苯基或芐基時，R3和R4的另一個不是乙基；和當(dāng)R1和R2中的至少一個是芐基時，那么當(dāng)R3和R4之一是苯基時，R3和R4中的另一個不是烯丙基；和當(dāng)R1＝R2＝Ra時，其中Ra是烷氧基甲基或(酰氧基)甲基，那么當(dāng)R3和R4之一是1-苯乙基時，R3和R4中的另一個不是丙酰氧基；和化合物不是a)1-甲基-5-(1-苯乙基)-5-丙酰氧基-巴比土酸，b)1，3-二苯基-5，5-(二芐基)巴比土酸，c)1，3，5-三苯基巴比土酸。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2是相同的或不同的并且選自氫、丁基、芐基、苯硫基甲基、環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟丙基、芐氧基甲基和烷氧基甲基。
6.權(quán)利要求2的方法，其中R1和R2中的至少一個是甲氧基甲基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中R3和R4都是芳環(huán)或含芳環(huán)的部分。
8.權(quán)利要求1的方法，其中R3和R4是相同的或不同的，并且獨(dú)立地是苯基；被鹵素或低級烷基取代的苯基；任選包含一個或多個選自N、O或S雜原子的環(huán)烷基；芐基；在環(huán)上被一個或多個鹵素、低級烷基或兩者取代的芐基；低級烷基；或用芳族部分所取代的低級烷基，條件是R3和R4中至少一個是苯基或取代的苯基。
9.權(quán)利要求1的方法，其中R3和R4中的至少一個選自苯基、芐基、氟苯基和甲苯基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中R3和R4中的至少一個選自 和
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥劑量大于約25mg/kg體重。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述的非鎮(zhèn)靜性巴比妥以足夠的劑量給予，使所述非鎮(zhèn)靜性巴比妥或其活性代謝物的血液濃度至少為30μg/ml。
13.權(quán)利要求12的方法，其中在所述給藥至少12小時后，所述非鎮(zhèn)靜性巴比妥或其活性代謝物的所述血液濃度至少為30μg/ml。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述非鎮(zhèn)靜性巴比妥以大于抗驚厥藥劑量兩倍以上的劑量給予。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述非鎮(zhèn)靜性巴比妥以口服或靜脈內(nèi)的形式給予。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述非鎮(zhèn)靜性巴比妥在出現(xiàn)明顯神經(jīng)元損傷之前預(yù)防性地給予或者在神經(jīng)元損傷發(fā)病開始后治療性地給予。
17.權(quán)利要求1的方法，其中在心臟手術(shù)或頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)中給予所述的非鎮(zhèn)靜性巴比妥。
18.權(quán)利要求1的方法，其中所述的神經(jīng)保護(hù)作用減小，或者保護(hù)患者免于由心房纖維性顫動、暫時性缺血性發(fā)作(TIA)、腦缺血、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下出血或其它極性神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)元損傷。
19.權(quán)利要求1的方法，其中給予所述的非鎮(zhèn)靜性巴比妥，以保護(hù)所述的具有或處于心房纖維性顫動、暫時性缺血性發(fā)作(TIA)、腦缺血、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、中風(fēng)、頭部創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下出血或其它極性神經(jīng)損傷中的哺乳動物。
20.一種藥物組合物，包括作為活性物質(zhì)的非鎮(zhèn)靜性巴比妥和其鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體，當(dāng)以具有神經(jīng)保護(hù)作用的劑量給予時，該組合物是非鎮(zhèn)靜性的和非催眠的，巴比妥具有下列結(jié)構(gòu)， 其中R1和R2可以相同或不同，并且獨(dú)立地是氫；低級烷基，任選被低級環(huán)烷基、?；ⅤＱ趸⒎蓟?、芳氧基、低級烷氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或一個或多個鹵素原子所取代；苯基；CH2XR5，其中X是S或O，R5是低級烷基、芳基、烷芳基或芐基；C(O)XR6，其中X如上所定義，R6是低級烷基或芳基；CXR7，其中X如上所定義，R7是氫、低級烷基或芳基；和CH(XR8)2，其中X如上所定義，R8是低級烷基，條件是R1和R2中的至少一個不是氫；以及其中R3和R4可以相同或不同，并且獨(dú)立地是氫；任選含有一個或多個選自N、S和O雜原子的芳基；低級酰氧基；苯基；被鹵素、低級烷基、低級?；蚱溲苌锘蛞阴０坊〈谋交?；芐基；在環(huán)上被一個或多個鹵素、低級烷基或兩者取代的芐基；任選含有一個或多個選自N、O和S雜原子的環(huán)烷基；低級烷基；或被芳族部分所取代的低級烷基；條件是R3和R4中的至少一個是芳環(huán)或含芳環(huán)的部分，條件是當(dāng)R1和/或R2是甲氧基甲基時，R3和R4不都是苯基、不都是被低級烷基取代的苯基和不都是被鹵素取代的苯基；和當(dāng)R3和R4之一是苯基或芐基時，R3和R4的另一個不是乙基；和當(dāng)R1和R2中的至少一個是芐基時，那么當(dāng)R3和R4之一是苯基時，R3和R4中的另一個不是烯丙基；和當(dāng)R1和R2中的一個是甲基并且另一個是氫時，那么當(dāng)R3和R4之一是苯基時，R3和R4中的另一個不是未取代的低級烷基；和當(dāng)R1＝R2＝Ra時，其中Ra是烷氧基甲基或(酰氧基)甲基，那么當(dāng)R3和R4之一是1-苯乙基時，R3和R4中的另一個不是丙酰氧基；和化合物不是a)1-甲基-5-(1-苯乙基)-5-丙酰氧基-巴比土酸，b)1，3-二苯基-5，5-(二芐基)巴比土酸，c)1，3，5-三苯基巴比土酸，和d)5-芐基-1，3-二甲基巴比土酸。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中(a)R1和R2中至少一個是被低級環(huán)烷基、?；ⅤＱ趸?、芳基、芳氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或一個或多個鹵素原子取代的低級烷基；苯基；CH2SR5，其中R5是低級烷基、芳基、烷芳基或芐基；C(S)XR6，其中X是S或O以及R6是低級烷基或芳基；CSR7，其中R7是氫、低級烷基或芳基；和CH(SR8)2，其中R8是低級烷基；或者(b)R3和R4中至少一個是低級酰氧基；被低級?；蚱溲苌锘蛞阴０啡〈谋交?；和環(huán)任選含有一個或多個選自N、O和S雜原子的環(huán)烷基。
22.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中R1和R2是相同的或不同的并且選自氫、丁基、芐基、苯硫基甲基、環(huán)丙基甲基、3，3，3-三氟丙基、芐氧基甲基和烷氧基甲基。
23.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中R1和R2中的至少一個是甲氧基甲基。
24.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中R3和R4都是芳環(huán)或含芳環(huán)的部分。
25.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中R3和R4是相同的或不同的，并且獨(dú)立地是苯基；被鹵素或低級烷基取代的苯基；任選包含一個或多個選自N、O或S雜原子的環(huán)烷基；芐基；在環(huán)上被一個或多個鹵素、低級烷基或兩者取代的芐基；低級烷基；或被芳族部分所取代的低級烷基，條件是R3和R4中至少一個是苯基或取代的苯基。
26.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中R3和R4中的至少一個選自苯基、芐基、氟苯基和甲苯基。
27.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中R3和R4中的至少一個選自 和
28.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述劑量大于約25mg/kg體重。
29.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述的非鎮(zhèn)靜性巴比妥或其以足夠的劑量給予，使所述非鎮(zhèn)靜性巴比妥或其活性代謝物的血液濃度至少為30μg/ml。
30.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中給藥至少12小時后，所述非鎮(zhèn)靜性巴比妥或其活性代謝物的血液濃度至少為30μg/ml。
31.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述非鎮(zhèn)靜性巴比妥以大于抗驚厥藥劑量兩倍以上的劑量給予。
32.一種治療神經(jīng)疾病的方法，包括給予權(quán)利要求20的組合物。
33.一種提供神經(jīng)保護(hù)作用的方法，包括(a)鑒定需要大腦神經(jīng)保護(hù)的哺乳動物；(b)選擇一種權(quán)利要求20的藥物組合物；和(c)給予所述哺乳動物有效神經(jīng)保護(hù)劑量的所述藥物組合物，由此提供所述的神經(jīng)保護(hù)作用。
34.權(quán)利要求的方法，其中(a)R1和R2中至少一個是被低級環(huán)烷基、?；?、酰氧基、芳基、芳氧基、烷硫基或芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或一個或多個鹵素原子取代的低級烷基；苯基；CH2SR5，其中R5是低級烷基、芳基、烷芳基或芐基；C(S)XR6，其中X是S或O以及R6是低級烷基或芳基；CSR7，其中R7是氫、低級烷基或芳基；和CH(SR8)2，其中R8是低級烷基；或(b)R3和R4中至少一個是低級酰氧基；被低級?；蚱溲苌锘蛞阴０啡〈谋交缓铜h(huán)任選含有一個或多個選自N、O和S雜原子的環(huán)烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物，包含它們的藥物組合物，以及在腦缺血、頭部創(chuàng)傷以及其它急性神經(jīng)損傷的情況下神經(jīng)保護(hù)的方法，以及預(yù)防產(chǎn)生的神經(jīng)元損傷。本發(fā)明還涉及非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物的用途，其以一定的方式給予有效劑量，使血液和大腦中這些藥物和/或它們的活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生足夠的濃度，以獲得治療作用。
文檔編號A61K31/675GK1625401SQ03802989
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月30日
發(fā)明者戴尼爾·A·莫羅斯, 丹尼拉·吉特曼 申請人:塔羅制藥工業(yè)有限公司