專利名稱：吡咯并嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有糖原合酶激酶3(GSK-3)抑制活性的新的醫(yī)用吡咯并嘧啶衍生物。更具體地說，本發(fā)明涉及新的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物，它可作為治療和/或預(yù)防藥物用于GSK-3活性的其中起作用的各種疾病，特別是葡萄糖耐量降低、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、大動脈損傷等)、阿爾茨海默氏病、神經(jīng)變性病(艾滋病腦病、亨廷頓舞蹈病、帕金林氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、播散性多發(fā)性硬化等)、雙相情感性精神障礙(躁狂抑郁癥)、創(chuàng)傷性腦病/脊柱損傷、癲癇、肥胖癥、動脈粥樣硬化、高血壓、多囊性卵巢病、X綜合癥、脫發(fā)癥、炎癥(變形關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、膿毒癥、廣泛性炎癥等)、癌癥、免疫缺陷癥等。
背景技術(shù)：
GK-3是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，對它已確認了兩種工型α和β，并發(fā)現(xiàn)被不相關(guān)的基因編碼(見非專利文獻1)。GSK-3的兩種同工型都采取一種單體結(jié)構(gòu)，并且在靜息細胞里被穩(wěn)態(tài)活化。GSK-3首先被確認是通過直接磷酸化抑制糖原合酶的活性的一種激酶(見非專利文獻2)。設(shè)想是胰島素的刺激作用導(dǎo)致GSK-3失活，從而使糖原合酶得以活化，還引發(fā)胰島素功能，例如葡萄糖轉(zhuǎn)運。還知道GSK-3是由于生長因子例如IGF-1和FGF通過來自受體酪氨酸激酶的信號而失活的(見非專利文獻3，4，5)。
GSK-3抑制劑可用于治療與GSK-3活化有關(guān)的各種疾病。此外，因為GSK-3抑制劑模擬生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化作用，它們也可用于治療與這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑失活有關(guān)的疾病。下面描述幾種據(jù)信GSK-3抑制劑會有效的幾種疾病。
I型糠尿病是由胰腺的β細胞或產(chǎn)生胰島素的細胞的自免疫破壞造成的，導(dǎo)致了胰島素缺少。I型糖尿病患者因此需要每日注射胰島素以維持生命。然而，目前的胰島素療法沒有成功地實現(xiàn)由正常的β細胞達到的對葡萄糖水平的嚴格控制。因此I型糖尿病常常導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和大動脈損傷。
II型糖尿病是一種多因子病，其中由于肝、骨骼肌和脂肪組織內(nèi)的胰島素抵抗以及胰腺的胰島素分泌不足而造成高血糖。這種情況也引起多種糖尿病并發(fā)癥，例如視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病和大動脈損傷。骨骼肌是與胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取有關(guān)的主要組織，攝入細胞內(nèi)的葡萄糖或是經(jīng)由糖酵解途徑/TCA循環(huán)被代謝，或是作為糖原被貯積。糖原貯積在骨骼肌中對葡糖穩(wěn)態(tài)化是一種極重要的功能，但在II型糖尿病患者中，骨骼肌內(nèi)的糖原貯積容積減小。GSK-3通過將糖原含酶磷酸化起著抑制外周組織內(nèi)糖原貯積的作用，并降低胰島素反應(yīng)性，導(dǎo)致血葡糖含量增高。
根據(jù)最近一份報道，在II型糖尿病患者的骨骼肌中觀察到GSK-3的加速表達，而且在骨骼肌GSK-3活性與胰島素功能之間發(fā)現(xiàn)有逆相關(guān)性(見非專利文獻6)。另外，HEK-293細胞內(nèi)的GSK-3β和活性GSK-3β突變體(S9A、S9E)的超量表達抑制了糖原合酶的活性(見非專利文獻7)。當(dāng)GSK-3β在表達胰島素受體和胰島素受體底物蛋白1(IRS-1)的CHO細胞中超量表達時，胰島素的功能降低(見非專利文獻8)。近來用易得肥大糖尿病的C57BL/6J小鼠進行的研究證實，在加速的GSK-3活性與胰島素抵抗/II型糖尿病的發(fā)展之間有聯(lián)系(見非專利文獻9)。
鋰鹽已知是GSK-3活性的抑制劑(見非專利文獻10)。已報道了使用鋰鹽治療來降低I型和II型糖尿病患者的葡糖水平并普遍改善了患者的狀況(見非專利文獻11)。然而，還報道了鋰鹽對于GSK-3之外的其它分子目標也有各式各樣的作用。
考慮以上情況，預(yù)期GSK-3抑制劑能夠作為有效的藥劑用于減輕葡萄糖耐量降低、I型糖尿病、II型糖尿病及其有關(guān)的并發(fā)癥。
還提出了在GSK-3和阿爾茨海默氏病的發(fā)展之間有聯(lián)系。阿爾茨默氏病的特征是在腦中由于淀粉樣肽β沉積而形成老年腦斑，并隨后形成神經(jīng)元纖維改變。這些神經(jīng)元纖維改變造成了大量神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致癡呆癥狀。GSK-3據(jù)信在這一疾病的進程中對于和神經(jīng)元纖維改變有關(guān)的τ蛋白反常磷酸化有貢獻(見非專利文獻12)。還曾報道GSK-3抑制劑阻止神經(jīng)元死亡(見非專利文獻13)。這些發(fā)現(xiàn)表明，對于阿爾茨海默氏病施用GSK-3抑制劑可以減慢癥狀的發(fā)展。目前的治療方法是使用藥劑對阿爾茨海默氏病進行對癥治療(見非專利文獻14)，但尚無藥物能防止神經(jīng)元死亡和減慢癥狀的發(fā)展。因此預(yù)期GSK-3抑制劑能作為緩解阿爾茨海默氏疾呆癥的有效藥物。
已報道GSK-3抑制劑能抑制神經(jīng)元死亡，尤其是由于谷氨酸介導(dǎo)的興奮過度造成的神經(jīng)元死亡(見非專利文獻15和16)。這顯示了GSK-3抑制劑用于治療雙相情感性精神障礙(噪狂抑郁癥)、癲癇和許多神經(jīng)變性病及神經(jīng)病的可能性。作為神經(jīng)變性病可以提到的有上述的阿爾茨海默氏病，以及艾滋病腦病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、播散性多發(fā)性硬化、皮克病、進行性核上性麻痹等。谷氨酸介導(dǎo)的興奮過度據(jù)信是諸如腦中風(fēng)(腦梗塞、腦出血、蛛網(wǎng)膜下出血)、創(chuàng)傷性腦病/脊柱損傷、細菌/病毒感染等病癥中腦失調(diào)的原因，因此預(yù)期GSK-3也可用于防治這些病癥。所有這些病癥都伴隨著神經(jīng)元的死亡，而當(dāng)前沒有藥物能有效地抑制神經(jīng)元死亡。因此相信GSK-3抑制劑能作為有效的藥物用于緩解各種形式的神經(jīng)變性病變、雙相情感性精神障礙(躁狂抑郁癥)、癲癇、腦中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦病/脊柱損傷等。
已報道的體外研究結(jié)果表明，Wint10β強烈抑制前脂肪細胞分化成成熟的脂肪細胞(見非專利文獻17)。GSK-3特異性抑制劑模擬Wint 10β在脂肪細胞中的信號，特別是穩(wěn)定游離的胞質(zhì)β-聯(lián)蛋白以封阻c/EBPα和PPARr的引入，從而抑制脂肪細胞形成(見非專利文獻18)。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了對于GSK-3抑制劑作為治療肥胖癥的有效藥物的期望。
β-聯(lián)蛋白已知是GSK-3的一種生物底物。β-聯(lián)蛋白被GSK-3磷酸化并遭受蛋白酶體依賴性降解(見非專利文獻19)。因為瞬間β-聯(lián)蛋白穩(wěn)定化被認為對頭發(fā)的發(fā)育起作用(見非專利文獻20)，所以提出GSK-3抑制劑可以作為脫發(fā)癥的有效藥物。
另外，對于GSK-3β基因敲除小鼠的成纖維細胞的研究已產(chǎn)生了GSK-3β上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子HFk-β的活性的可能性(見非專利文獻21)。NFk-β與細胞對多種炎性刺激的響應(yīng)有關(guān)。因此相信GSK-3抑制劑可以通過下調(diào)NFk-β活性，對于諸如變形關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、膿毒癥、廣泛性炎性反應(yīng)綜合癥等炎癥的治療起有效藥物的作用。
轉(zhuǎn)錄因子NF-AF是被鈣調(diào)磷酸酶去磷酸化，結(jié)果產(chǎn)生增強的免疫應(yīng)答(見非專利文獻22)。GSK-3反而將NF-AT磷酸化，并將其輸送到胞核之外，從而起著抑制早期免疫應(yīng)答基因的表達的作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，GSK-3抑制劑可以作為促進免疫活化的有效藥物用于癌癥免疫療法等。
作為已知具有GSK-3抑制活性的物質(zhì)，已報道的有hymenialdisine衍生物(見非專利文獻23和專利文獻1)、馬來酰亞胺衍生物(見非專利文獻24)、Paullone衍生物(見非專利文獻25和專利文獻2)、嘌呤衍生物(見專利文獻3)、嘧啶和吡啶衍生物(見專利文獻(4))、羥基黃酮衍生物(見專利文獻5)、嘧啶酮衍生物(見專利文獻6、7、8、9、10、11、12和13)、吡咯-2，5-二酮衍生物(見專利文獻14和15)、二氨基-1，2，4-三唑羧酸衍生物(見專利文獻16)、吡嗪衍生物(見專利文獻17)、雙環(huán)抑制劑(見專利文獻18)、靛玉紅衍生物(見專利文獻19)、甲酰胺衍生物(見專利文獻20)、肽抑制劑(見專利文獻21)、2，4-二氨基噻唑衍生物(見專利文獻22)、噻二唑烷二酮衍生物(見專利文獻23)和芳族酰胺衍生物(見專利文獻24)。
非專利文獻1         Trends Biochem.Sci.，1991，Vol.16，p.177.
非專利文獻2         Eur.J.Biochem.，1980，Vol.107，p.519.
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非專利文獻23        Chemistry & Biology，2000，Vol.7，p.51.
非專利文獻24        Chemistry & Biology，2000，Vol.7，p.793.
非專利文獻25        Eur.J.Biochem.，2000，Vol.267，p.5983.
專利文獻1        WO01/41768單行本專利文獻2        WO01/60374單行本專利文獻3        WO98/16528單行本專利文獻4        WO99/65897單行本專利文獻5        WO00/17184單行本專利文獻6        WO00/18758單行本專利文獻7        WO01/70683單行本專利文獻8        WO01/70729單行本專利文獻9        WO01/70728單行本專利文獻10       WO01/70727單行本專利文獻11       WO01/70727單行本專利文獻12       WO01/70726單行本專利文獻13       WO01/70725單行本專利文獻14       WO00/21927單行本專利文獻15       WO01/74771單行本專利文獻16       WO01/09106單行本專利文獻17       WO01/44206單行本專利文獻18       WO01/44246單行本專利文獻19       WO01/37819單行本專利文獻20       WO01/42224單行本專利文獻21       WO01/49709單行本專利文獻22       WO01/56567單行本專利文獻23       WO01/85685單行本專利文獻24       WO01/81345單行本本發(fā)明的目的是提供對GSK-3具有選擇性的強烈抑制作用的臨床可用的新化合物。

發(fā)明內(nèi)容
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進行了極其努力的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以下式(1)表示的新的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物及其可藥用鹽具有優(yōu)異的GSK-3抑制活性，從而完成了本發(fā)明。
換言之，本發(fā)明提供了(1)以下式(1)表示的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物及其可藥用的鹽
其中X代表一個氧原子或硫原子；A1代表一個單鍵，或是一個C1-6脂族烴基，它所鍵合的氮原子和A2結(jié)合在A1的相同或不同的碳原子上；A2代表一個單鍵或以下述形式將A1與G1結(jié)合的一個基團                 ，，，，，，，，，，，，，，，，或(其中R101-R113各自獨立的代表氫或一個C1-4脂族烴基)；G1代表選自以下1)至4)的一個基團1)一個單鍵；2)一個取代的或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7酰基，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲酰基，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨磺酰基，C1-6烷基氨基磺?；腔?，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基)；3)取代或未被取代的C6-14芳族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7酰基，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；芜x取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺酰基，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基)；4)取代或未被取代的、環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7酰基，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；?，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基)；A3代表一個單鍵，或是有G1和A4鍵合在其相同或不同碳原子上的C1-6脂族烴基；A4代表一個單鍵，或是一個按以下形式將A3和G2結(jié)合的基團                      ，，，，，，，，，，，，，，，，，或(其中R121-R133各自獨立地代表氫或一個C1-4脂族烴基)；G2代表選自以下1)至5)的一個基團1)氫；2)取代或未被取代的C1-10脂族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲酰基，任選取代的C2-7烷基氨基甲酰基，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；?，氨磺?；珻1-6烷基氨基磺?；腔?，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；3)取代或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7酰基，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲酰基，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺酰基，氨磺酰基，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；4)取代或未被取代的C6-14芳族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；u基，C2-7烷氧羰基，氨基甲酰基，任選取代的C2-7烷基氨基甲酰基，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；被酋；珻1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；5)取代或未被取代的雜環(huán)基，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲酰基，任選取代的C2-7烷基氨基甲酰基，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺酰基，氨磺?；珻1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；以上的前提條件是，在A1、A2、G1、A3、A4和G2的組合之中，當(dāng)A1是單鍵時，A2、G1、A3和A4都是單鍵；在A1、A2、G1、A3、A4和G2的組合之中，當(dāng)A1不是單鍵，而且G1和A3都是單鍵時，則包含A2和A4的該組合是或；而在G1、A3、A4和G2的組合中，當(dāng)A3代表一個有G1和A4鍵合在其相同或不同的碳原子上的C1-6脂族烴基，且G2代表一個取代的或未被取代的C1-10脂族烴基時，A4不是一個單鍵；A5代表一個單鍵，或是一個將A5所結(jié)合的吡咯環(huán)的碳原子與R2按R2-NR201-吡咯環(huán)碳原子(其中R201代表氫或一個C1-4脂族烴基)形式結(jié)合的基團；R2代表選自以下1)至6)的一個基團1)氫；2)氟，氯，溴或碘；3)取代或未被取代的C1-10脂族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；u基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；?，氨磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；4)取代或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲酰基，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺酰基，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；5)取代或未被取代的C6-14芳族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲酰基，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；?，氨磺?；珻1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；6)取代或未被取代的雜環(huán)基，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺酰基，氨磺酰基，C1-6烷基氨基磺?；腔?，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；以上的前提條件是，在R2與A5的組合之中，當(dāng)R2是氟、氯、溴或碘時，A5是一個單鍵。
(2)根據(jù)(1)的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中X是一個氧原子。
(3)根據(jù)(1)的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中X是一個硫原子。
(4)根據(jù)(1)至(3)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1是。
(5)根據(jù)(1)至(3)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1是。
(6)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為；(7)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(8)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(9)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(10)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(11)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(12)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(13)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(1 4)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(15)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(16)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(17)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(18)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(19)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(20)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(21)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(22)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(23)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(24)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(25)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(26)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(27)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(28)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(29)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(30)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為(31)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(32)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式為。
(33)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
(34)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A2是一個單鍵。
(35)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是一個單鍵。
(36)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是取代或未取代的C6-14芳族烴基。
(37)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是取代或未取代的C3-8脂環(huán)烴基。
(38)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是取代的或未取代的雜環(huán)基，環(huán)上有1-4個選自氧、氮和硫的原子。
(39)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是未被取代的C6-14芳族烴基。
(40)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是未被取代的C3-8脂環(huán)烴基。
(41)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是未被取代的雜環(huán)基，環(huán)上有1-4個選自氧、氮和硫的原子。
(42)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是取代的C6-14芳族烴基。
(43)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是取代的C3-8脂環(huán)烴基。
(44)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是取代的雜環(huán)基，環(huán)上有1-4個選自氧、氮和硫的原子。
(45)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是未被取代的芳族雜環(huán)基，環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子。
(46)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是是取代的芳族雜環(huán)基，環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子。
(47)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的呋喃，未被取代的吡咯，未被取代的吡咯烷，未被取代的噻吩，未被取代的噁唑，未被取代的噻唑，未被取代的異噁唑，未被取代的異噻唑，未被取代的吡唑，未被取代的咪唑，未被取代的吡啶，未被取代的嘧啶，未被取代的吡嗪，未被取代的苯并噻吩，未被取代的苯并呋喃，未被取代的苯并咪唑，未被取代的吲哚，未被取代的喹啉，未被取代的異喹啉，未被取代的喹唑啉，未被取代的嘌呤，未被取代的2-二氮雜萘，未被取代的噌啉，未被取代的1，8-二氮雜萘或未被取代的蝶啶。
(48)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的呋喃，取代的吡咯，取代的吡咯烷，取代的噻吩，取代的噁唑，取代的噻唑，取代的異噁唑，取代的異噻唑，取代的吡唑，取代的咪唑，取代的吡啶，取代的嘧啶，取代的吡嗪，取代的苯并噻吩，取代的苯并呋喃，取代的苯并咪唑，取代的吲哚，取代的喹啉，取代的異喹啉，取代的喹唑啉，取代的嘌呤，取代的2，3-二氮雜萘，取代的噌啉，取代的1，8-二氮雜萘或取代的蝶啶。
(49)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的苯。
(50)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的苯。
(51)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的噻吩。
(52)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的噻吩。
(53)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的吡啶。
(54)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的吡啶。
(55)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的呋喃。
(56)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的呋喃。
(57)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的吡咯。
(58)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的吡咯。
(59)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代噻唑。
(60)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的噻唑。
(61)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的異噁唑。
(62)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的異噁唑。
(63)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的吡唑。
(64)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的吡唑。
(65)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的嘧啶。
(66)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的嘧啶。
(67)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的取代的喹唑啉。
(68)根據(jù)(6)至(34)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中G1是二價的未被取代的喹唑啉。
(69)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價未被取代的吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶或哌嗪，經(jīng)由氮原子鍵合到上。
(70)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價的被取代的吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶或哌嗪，經(jīng)由氮原子鍵合到上。
(71)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價被取代的哌啶，經(jīng)由氮原子與鍵合。
(72)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價未被取代的哌啶，經(jīng)由氮原子與鍵合。
(73)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價被取代的哌嗪，經(jīng)由氮原子與鍵合。
(74)根據(jù)(1)至(5)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價未被取代的哌嗪，經(jīng)由氮原子與鍵合。
(75)根據(jù)(35)至(74)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A3是一個單鍵。
(76)根據(jù)(35)至(74)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A3是。
(77)根據(jù)(35)至(74)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A3是。
(78)根據(jù)(35)至(74)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A3是。
(79)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A4是一個單鍵。
(80)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
(81)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
(82)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式。
(83)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
(84)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
(85)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
(86)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
(87)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
(88)根據(jù)(75)至(78)中任一項的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
(89)根據(jù)(79)至(88)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是一個氫原子。
(90)根據(jù)(79)至(88)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是取代的或未被取工的C1-10脂族烴基。
(91)根據(jù)(79)至(88)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是取代的或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基。
(92)根據(jù)(79)至(88)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是取代的或未被取代的C6-14芳族烴基。
(93)根據(jù)(79)至(88)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是取代的或未被取代的雜環(huán)基，環(huán)中有1-4個原子是選自氧、氮和硫。
(94)根據(jù)(36)至(74)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中-A3-A4-G2合起來代表氫。
(95)根據(jù)(36)至(93)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中-A3-A4-G2合起來代表一個非氫基團。
(96)根據(jù)(1)或者(75)至(94)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式為，G1是被取代的二價苯。
(97)根據(jù)(1)或者(75)至(93)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是未被取代的二價苯，A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
(98)根據(jù)(1)或者(75)至(94)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式為，G1是一個二價的單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1-3個原子是選自氧、氮和硫。
(99)根據(jù)(1)或者(75)至(94)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是一個取代的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1-3個原子是選氧、氮和硫。
(100)根據(jù)(1)或者(75)至(93)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是未被取代的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1-3個原子是選自氧、氮和硫原子，A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
(101)根據(jù)(1)或者(75)至(94)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式為，G1是取代的二價苯。
(102)根據(jù)(1)或者(75)至(93)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是未被取代的二價苯，A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
(103)根據(jù)(1)或者(75)至(94)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式為，G1是取代的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1-3個原子是選自氧、氮和硫。
(104)根據(jù)(1)或者(75)至(93)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是未被取代的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1-3個原子是選自氧、氮和硫，A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
(105)根據(jù)(1)或者(75)至(94)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式為，G1是一個二價單環(huán)C2-9雜環(huán)基團，環(huán)中有1或2個原子是選自氧、氮和硫，G1是經(jīng)由氮原子與鍵合。
(106)根據(jù)(1)或者(75)至(94)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式為，G1是一個被取代的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)基團，環(huán)中有1或2個原子選自氧、氮或硫，G1是經(jīng)由氮原子與鍵合。
(107)根據(jù)(1)或者(75)至(93)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1的鍵合形式是，G1是未被取代的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)基團，環(huán)中有1或2個原子是選自氧、氮和硫，G1是經(jīng)由氮原子與鍵合，而且A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
(108)根據(jù)(1)至(107)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物，其中A5是一個單鍵。
(109)根據(jù)(1)至(107)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物，其中A5是一個基團，它將A5所鍵合的吡咯烷的碳原子與R2結(jié)合成R2-NR201-吡咯烷碳原子的形式。
(110)根據(jù)(109)的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是氫原子。
(111)根據(jù)(108)的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是氟、氯、溴或碘。
(112)根據(jù)(108)或(109)的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物，其中R2是取代的或未被取代的C1-10脂族烴基。
(113)根據(jù)(108)或(109)的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是取代的或未被取代的C3-8脂族烴基。
(114)根據(jù)(108)或(109)的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是取代的或未被取代的C6-14芳族烴基。
(115)根據(jù)(108)或(109)的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是取代的或未被取代的雜環(huán)基團，環(huán)中有1-4個原子是選自氧，氮和硫原子。
(116)根據(jù)(1)至(107)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2-A5-是取代或未被取代的異丙基氨基、取代或未被取代的環(huán)丙基氨基、取代或未被取代的環(huán)戊基氨基、取代或未被取代的二甲基氨基、取代或未被取代的N-甲基乙基氨基、取代或未被取代的N-甲基-2-丙烯基氨基、取代或未被取代的N-甲基-2-丙炔基氨基、取代或未被取代的1-吡咯烷基、取代或未被取代的1-哌嗪基、取代或未被取代的1-哌啶基、取代或未被取代的1-嗎啉基、取代或未被取代的1-高哌啶基。
(117)根據(jù)(1)至(107)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2-A5-是取代或未被取代的環(huán)丙基、取代或未被取代的苯基、取代或未被取代的呋喃基、取代或未被取代的噻吩基、取代或未被取代的吡咯基、取代或未被取代的吡唑基、取代或未被取代的噁唑基、取代或未被取代的異噁唑基、取代或未被取代的噻唑基、取代或未被取代的異噻唑基、取代或未被取代的咪唑基、取代或未被取代的吡啶基、取代或未被取代的吡嗪基、取代或未被取代的嘧啶基、取代或未被取代的噠嗪基、取代或未被取代的苯并呋喃基、取代或未被取代的苯并噻吩基。
(118)根據(jù)(1)至(107)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2-A5-是取代或未被取代的2-呋喃基、取代或未被取代的2-噻吩基、取代或未被取代的2-吡咯基、取代或未被取代的2-咪唑基、取代或未被取代的5-咪唑基、取代或未被取代的2-噁唑基、取代或未被取代的5-噁唑基、取代或未被取代的5-異噁唑基、取代或未被取代的2-噻唑基、取代或未被取代的5-噻唑基、取代或未被取代的5-異噻唑基、取代或未被取代的3-異噻唑基、取代或未被取代的2-吡啶基、取代或未被取代的2-嘧啶基、取代或未被取代的2-苯并呋喃基、取代或未被取代的2-苯并噻吩基。
(119)根據(jù)(1)至(107)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2-A5-是取代的或未被取代的2-呋喃基、取代或未被取代的2-噻吩基，或者取代或未被取代的2-吡咯基。
(120)根據(jù)(1)至(107)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中R2-A5-是3-甲基(2-呋喃基)、3-氯(2-呋喃基)、3-甲基(2-噻吩基)、3-氯(2-噻吩基)或1-甲基吡咯-2-基。
(121)根據(jù)(1)至(107)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，其中A5是一個基團，它將A5所鍵合的吡咯環(huán)的碳原子與R2結(jié)合成R2-NR201-吡咯環(huán)碳原子的形式，R2是取代的或未被取代的雜環(huán)基團，環(huán)上有1-4個原子是選自氧、氮或硫原子。
(122)一種藥用組合物，其中含有根據(jù)(1)至(121)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽，以及一種可藥用的載體。
(123)一種GSK-3抑制劑，其中含有根據(jù)(1)至(121)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽。
(124)一種用于治療或預(yù)防和GSK-3有關(guān)的疾病的藥物，其中含有根據(jù)(1)至(121)中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物。
(125)根據(jù)(124)的一種治療或預(yù)防藥物，其中所述的GSK-3有關(guān)的疾病是選自糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、阿爾茨海默氏癥、神經(jīng)變性病、噪狂抑郁癥、創(chuàng)傷性腦病、脫發(fā)癥、炎癥、癌癥和免疫缺陷病。
(126)式(II)表示的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物 其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2的定義與以上對式(1)的定義相同，X1代表氯、溴、碘、C2-10酰硫基、C2-8烷氧基甲硫基或者C1-8烷基-或芳基磺酰氧基。
(127)根據(jù)(126)的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物，其中X1是氯或三氟甲磺酰氧基。
(128)式(Ic)表示的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物 其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2、R2和X的定義與以上對式(I)的定義相同，R3代表C2-10?；2-10烷氧甲基或是取代或未被取代的芐基。
實施本發(fā)明的最佳模式在以上式(1)中，X代表氧或硫原子。也就是說，以上的式(1)吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物包括下式(Ia)和下式(Ib)表示的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物
[其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2具有和以上式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2相同的定義] [其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2具有和以上式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2相同的定義]。
X最優(yōu)選是硫。
在以上式(I)中，A1代表一個單鍵或是一個C1-6脂族烴基，鍵合的氮原子和A2則結(jié)合在A1的相同或不同的碳原子上。作為A1的C1-6脂族烴基的實例可以提及甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、2-甲基丙烷、戊烷、2-甲基丁烷、2，2-二甲基丙烷、己烷、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷和2，2，3-三甲基丙烷。對于A1，作為在相同的或不同的碳原子上結(jié)合著氮原子和A2的C1-6脂族烴基的實例可以提及
                     ，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，和其中優(yōu)選的是            ，，，，，，，和，更優(yōu)選的是和，特別優(yōu)選的是。
以上式(I)中的A2代表一個單鍵，或是將A1和G1組合成以下形式的一個基團                                            ，，，，，，，，，，，，，，，， or 
(其中R101-R113各自獨立地代表氫或一個C1-4脂族烴基)。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R101，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。該C1-4脂族烴基可以任選地被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、氧基、氰基、羧基、氨基甲?；?、氨基、硫基和苯基。作為R101的優(yōu)選實例可以提到氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R102，作為C1-4脂族烴基的實例可以舉出與以上對R101所述的相同基團。R102的優(yōu)選實例可以提到氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R103，作為C1-4脂族烴基的實例可以舉出與以上對R101所述的相同基團。作為R103的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R104，作為C1-4脂族烴基的實例可以舉出與以上對R101所述的相同的基團。作為R104的優(yōu)選實例，可以提到氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R105，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對R101所述的相同基團。作為R105的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R106，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對R101所述的相同基團。作為R106的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R107，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對R101所述的相同基團。作為R107的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R108和R109，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對R101所述的相同基團。作為R108和R109的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R110，作為C1-4脂族烴基的實例可以舉出以上對R101所述的相同基團。作為R110的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R111和R112，作為C1-4脂族烴基的實例可以舉出與以上對R101所述相同的基團。作為R111的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A1和G1被結(jié)合成的形式時，對于R113，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對R101所述的相同基團。作為R113的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。作為A2的優(yōu)選實例，可以舉出使得A1和G1結(jié)合成、、、、、、和等形式的那些基團，特別優(yōu)選的是、、、和(其中R101、R104、R105、R108、R109、R110、R111和R112具有與以上相同的定義)。在這些基團之中，更優(yōu)選的基團可以舉出使得A1和G1結(jié)合成、和的形式的那些基團。作為優(yōu)選的和更優(yōu)選的A2的實例提到的這些結(jié)合形式更優(yōu)選與其中X是硫、A1是的以上式(I)結(jié)構(gòu)相結(jié)合。
在式(I)中，A3代表一個單鍵，或是一個有G1和A4結(jié)合在其相同或不同的碳的子上的C1-6脂族烴基。作為A3的C1-6脂族烴基的實例可以提到以上對A1所述的相同基團，以及，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，，和。作為A3的優(yōu)選實例，可以舉出單鍵、、、、、、、、和。特別優(yōu)選的是單鍵、、和。
在式(I)中，A4代表一個單鍵，或是一個基團，它將A3和G2結(jié)合成以下形式，，，，，，，，，，，，，，，，，(其中R121-R133各自獨立地代表氫或一個C1-4脂族烴基)，或結(jié)合成形成。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R121，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到與以上對于A2中的R101所述的相同基團。作為R121的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R122，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R122的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R123，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R123的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R124，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R124的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R125，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R125的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R126，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R126的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R127，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R127的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R128和R129，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R128和R129的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的的形式時，對于R130，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R130的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R131和R132，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R131和R132的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。當(dāng)A3和G2被結(jié)合成的形式時，對于R133，作為C1-4脂族烴基的實例可以提到以上對A2中的R101所述的相同基團。作為R133的優(yōu)選實例可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫。作為A4的優(yōu)選基團，可以提到單鍵和使得A3與G2被組合成、、、、、、和等形式的基團(其中R121、R124和R125的定義同上)。
在以上式(I)中，G2代表選自以下1)至4)的一個基團1)一個單鍵；2)一個取代的或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；芜x取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，氨磺?；珻1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基)；3)一個取代的或未被取代的C6-14芳族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；芜x取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；被酋；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基)；4)一個取代的或未被取代的雜環(huán)基，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；u基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；芜x取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；被酋；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基)。
當(dāng)G1在式(I)中是一個取代或未被取代的C3-8脂環(huán)輕基時，作為優(yōu)選的C3-8脂環(huán)烴基的實例，可以提到二價基團，例如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、環(huán)辛烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烯、二環(huán)[3.1.1]庚烷和二環(huán)[2.2.2]辛烷。作為優(yōu)選的C3-8脂環(huán)烴基的G1可以提到二價的C3-6單環(huán)脂環(huán)烴基，例如環(huán)丙烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷。
作為取代的C3-8脂環(huán)烴基的G1的取代基，可以舉出氟，氯，溴，碘，羥基，由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基及氧基組成的C1-7烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異辛氧基、2-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丙基乙氧基、環(huán)戊基甲氧基和環(huán)己基甲氧基；C6-10芳氧基，例如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基；C7-9芳基烷氧基，例如芐氧基、α-苯基乙氧基、β-苯基乙氧基和苯基丙氧基；C2-7酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基和己酰氧基；氧基；由直鏈或支鏈烷基和磺酰氧基組成的C1-6烷基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基和叔丁基磺酰氧基；C2-7?；?，例如乙?；⒈；⒍□；惗□；?、戊?；?、異戊?；?、新戊?；图乎；霍然?；由直鏈或支鏈烷基和碳酰氧基組成的C2-7烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧碳基、仲丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；?；由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基與氨基甲?；M成的C2-7烷基氨基甲?；?，例如N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；?、N-異丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-環(huán)丙基氨基甲?；?、N-環(huán)丁基氨基甲?；-環(huán)戊基氨基甲?；?、N-環(huán)己基氨基甲酰基、N-環(huán)庚基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲?；蚇，N-二丙基氨基甲?；?；氨基；由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基與氨基組成的C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、環(huán)丙氨基、環(huán)丁氨基、環(huán)戊氨基、環(huán)己氨基、環(huán)丙基甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基甲氨基、二乙基氨基、N-甲基丙氨基、N-甲基異丙基氨基、N-甲基丁氨基、N-甲基叔丁基氨基、N-乙基異丙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基和乙基丁基氨基；C2-7酰氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基和己酰氨基；C2-8烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲基磺酰氨基、乙基碳酰氨基、丁基磺酰氨基和叔丁基磺酰氨基；氰基；硝基；C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基；由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基或與亞磺?；M成的C1-6烷基亞磺酰基，例如甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；?、丙基亞磺酰基、異丙基亞磺酰基、丁基亞磺酰基、異丁基亞磺?；?、仲丁基亞磺?；?、叔丁基亞磺酰基、戊基亞磺酰基和環(huán)戊基亞磺?；挥芍辨溁蛑ф溚榛颦h(huán)烷基與磺?；M成的C1-6烷基磺?；?，例如，甲磺酰基、乙磺?；?、丙磺酰基、異丙磺?；?、丁磺酰基、異丁磺?；⒅俣』酋；⑹宥』酋；?、戊磺?；?、己磺?；h(huán)戊磺?；铜h(huán)己磺酰基；磺基；氨磺?；?；由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基和氨基磺酰磺?；M成的C1-6氨基磺?；缂谆被酋；⒁一被酋；?、丙基氨基磺?；惐被酋；?、丁基氨基磺?；?、異丁基氨基磺?；?、仲丁基氨基磺酰基、戊基氨基磺?；?、二甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺?；?、二丙基氨基磺?；?、環(huán)丙基氨基磺酰基、環(huán)戊基氨基磺酰基、環(huán)己基氨基磺?；铜h(huán)丙基甲基氨基磺酰基；C3-6脂環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；以及任選含有一個不飽和鍵的直鏈或支鏈C1-6脂族烴基，例如甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙基、異丙烯基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基、異己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基。
根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和脂族烴基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基和異己基。
根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和脂環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)己基。
作為取代的C3-8脂環(huán)烴基G1的取代基，C1-7烷氧基、C2-7?；2-7烷基氨基甲?；?、C1-6烷氧基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基和C1-6脂族烴基本身又可以又被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲?；?；三氟乙?；?；C2-7?；缫阴；⒈；?、丁酰基、異丁?；?、戊?；彤愇祯；谎趸?；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；籆2-7烷基氨基甲?；?，例如N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基氨基甲酰基和N-環(huán)丙基甲基氨基甲?；话被?；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基。
當(dāng)式(I)的G1代表一個取代或未被取代的C6-14芳族烴基時，作為C6-14芳族烴基的實例可以提到分子中有至少一個芳香環(huán)的二價基團，例如苯、茚、二氫化茚、萘、1，2-二氫萘、1，2，3，4-四氫萘、薁、苊、二氫苊、芴、菲和蒽。作為G1的C6-14芳族烴基的優(yōu)選實例，可以舉出苯、萘和茚。二價苯可以作為G1的C6-14芳族烴基的最優(yōu)選的實例。
對于取代的C6-14芳族烴基的G1，作為取代基可以提到氟、氯、溴、碘、羥基、任選取代的C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C7-9芳基烷氧基、C2-7酰氧基、氧基、C1-6烷基磺酰氧基、任選取代的C2-7?；?、羧基、C2-7烷氧羰基、氨基甲?；?、任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?、氨基、任選取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C2-8烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；被酋；?、C1-6烷基氨基磺?；?、磺基、任選取代的C3-6脂環(huán)烴基、任選取代的C1-6脂族烴基。
對于作為取代的C6-14芳族烴基的G1的取代基，其定義與對于取代的C3-8脂環(huán)烴基G1的取代基相同。對于取代的C6-14芳族烴基G1，作為取代基的具體實例可以提到與以上對于取代的C3-8脂環(huán)烴基G1的相同的具體取代基。
作為取代的C6-14芳族烴基G1的取代基，C1-7烷氧基、C2-7?；?、C2-7烷基氨基甲?；?、C1-6烷基氨基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基和C1-6脂族烴基本身又可以被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲?；?；三氟乙酰基；C2-7?；缫阴；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊酰基和異戊?；谎趸?；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；?；C2-7烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基氨基甲?；蚇-環(huán)丙基甲基氨基甲?；话被?；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基。
作為取代的C6-14芳族烴基G1的取代基的優(yōu)選實例，可以舉出氟、氯；溴；由直鏈或支鏈的烷基和氧基組成的C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基和己氧基；氰基；硝基；羧基；羥基；氨基；由直鏈或支鏈烷基和氨基組成的C1-6一或二烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、N-甲基丁基氨基、N-甲基叔丁基氨基、N-乙基異丙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基和乙基丁基氨基；氨基甲酰基；氨基磺酰基；C3-6脂環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；C2-7酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、新戊酰基和己?；鵆1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基；C1-6烷基磺?；?，例如，甲磺酰基、乙磺?；⒈酋；?、異丙磺?；?、丁磺?；?、異丁磺?；?、仲丁磺酰基、叔丁磺?；?、戊磺酰基和己磺?；籆2-7烷氧羰基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基和己酰氧基；C2-7酰氧基，例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基和己酰氨基；三氟甲基；三氟甲氧基；以及任選含有一個不飽和鍵的直鏈或支鏈C1-6脂族烴基，例如甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙基、異丙烯基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基、異己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基。
對于取代的C6-14芳族烴基G1的取代基，這些基團中更優(yōu)選的實例可以提到氟、氯、溴、C1-6烷氧基、氰基、硝基、羰基、羥基、氨基、C1-6一或二烷或基氨基、氨基甲?；?、C3-6脂環(huán)烴基、C2-7酰基、C1-6烷基磺酰基、C2-7烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基；作為特別優(yōu)選的取代基實例，可以提到氟、氯、C1-6烷氧基、氰基、硝基、羰基、羥基、氨基、C1-6一或二烷基氨基、C3-6脂環(huán)烴基、C2-7?；⑷谆?、三氟甲氧基和飽和的C1-6烷基。
當(dāng)式(I)中的G1代表一個在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的或未被取代的雜環(huán)基時，作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基的實例，可以舉出二價的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)基團，例如，呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噁唑烷、異噁唑、異噁唑烷、噻唑、噻唑烷、異噻唑、異噻唑烷、呋咱、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、三唑、噻二唑、噁二唑、四唑、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、四氫呋喃、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、1，4-二氧雜環(huán)己烷、吡啶、哌嗪、嘧啶、噠嗪、苯并呋喃、二苯并呋喃、1，4-二氧雜環(huán)庚烷、苯并噻吩、吲哚、1，2-亞甲二氧基苯、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、喹啉、十氫喹啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、噌啉、1.8-二氮雜萘，1，2，3，4-四氫異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、吩噁嗪、吩嗪、吩塞嗪、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶和奎寧環(huán)。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮、硫的原子的雜環(huán)基G1的優(yōu)選實例，可以提到環(huán)中有1-3個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，例如呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、1，2-亞甲二氧基苯、苯并咪唑、吲哚、喹啉、異喹啉、喹唑啉、2，3-二氮雜萘、噌啉和1，8-二氮雜萘，或是環(huán)中有1-2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)基團，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶和哌嗪。
環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基G1是在碳原子或氮原子處與A2鍵合。
環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子并在碳原子處與A2鍵合的雜環(huán)基的優(yōu)選實例，可以提到環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)或雙環(huán)C3-9芳族雜環(huán)基團，例如呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、1，2-亞甲二氧基苯、苯并咪唑、吲哚、喹啉、異喹啉和喹唑啉。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子并在氮原子處與A2鍵合的雜環(huán)基的優(yōu)選實例，可以提到環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)基團，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶和哌嗪。作為環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)基團的優(yōu)選實例，可以舉出哌啶、高哌啶、嗎啉、高哌嗪和哌嗪。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基團G1取代基，可以提到氟、氯、溴、碘、羥基、任選取代的C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C7-9芳基烷氧基、C2-7酰氧基、氧基、C1-6烷基磺酰氧基、任選取代的C2-7酰基、羧基、C2-7烷氧羰基、氨基甲?；?、任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?、氨基、任選取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C2-8烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺?；?、C1-6烷基氨基磺酰基、磺基、任選取代的C3-6脂環(huán)烴基、任選取代的C1-6脂族烴基。
對于環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基G1，其取代基的定義與對于取代的C3-8脂環(huán)烴基G1的取代基相同。作為在環(huán)中有1-4個選自氧、硫和氮的原子的取代的雜環(huán)基G1的取代基的具體實例，可以提到以上對于取代的C3-8脂環(huán)烴基G1所述的相同的具體取代基。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基團G1的取代基，C1-7烷氧基、C2-7?；2-7烷基氨基甲?；?、C1-6烷基氨基、C2-7酰氧基、C3-6脂環(huán)烴基和C1-6脂族烴基本身又可以被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲酰基；三氟乙酰基；C2-7酰基，例如乙酰基、丙?；?、丁?；惗□；?、戊?；彤愇祯；谎趸?；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；籆2-7烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；-丁基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基氨基甲?；蚇-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?；氨基；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基團G1的取代基的優(yōu)選實例，可以提到氟、氯；溴；由直鏈或支鏈的烷基和氧基組成的C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基和己氧基；氰基；硝基；羧基；羥基；氨基；由直鏈或支鏈烷基和氨基組成的C1-6一或二烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、N-甲基丁基氨基、N-甲基叔丁基氨基、N-乙基異丙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基和乙基丁基氨基；氨基甲?；?；氨基磺酰基；C3-6脂環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；C2-7?；?，例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、新戊酰基和己?；鵆1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基；C1-6烷基磺?；?，例如，甲磺?；?、乙磺?；?、丙磺?；?、異丙磺?；?、丁磺?；?、異丁磺?；?、仲丁磺?；⑹宥』酋；?、戊磺?；图夯酋；籆2-7烷氧羰基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基和己酰氧基；C2-7酰氧基，例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基和己酰氨基；三氟甲基；三氟甲氧基；以及任選含有一個不飽和鍵的直鏈或支鏈C1-6脂族烴基，例如甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙基、異丙烯基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基、異己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基G1的更優(yōu)選的取代基實例，可以提到氟、氯、溴、C1-6烷氧基、氰基、硝基、羰基、羥基、氨基、C1-6一或二烷或基氨基、氨基甲?；3-6脂環(huán)烴基、C2-7?；?、C1-6烷基磺酰基、C2-7烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基；作為特別優(yōu)選的取代基實例，可以提到氟、氯、C1-6烷氧基、氰基、硝基、羰基、羥基、氨基、C1-6一或二烷基氨基、C3-6脂環(huán)烴基、C2-7?；?、三氟甲基、三氟甲氧基和C1-6烷基。
作為G1的優(yōu)選實例，可以舉出苯，環(huán)中有1至2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)或雙環(huán)C3-9芳族雜環(huán)基，以及環(huán)中有1至2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)基。環(huán)中有1至2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)或雙環(huán)C3-9芳族雜環(huán)基團可以舉出作為G1的特別優(yōu)選的實例。
以上式(I)中的G2代表選自以下1)至5)的一個基團1)氫；2)取代或未被取代的C1-10脂族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7酰基，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；芜x取代的C2-7烷基氨基甲酰基，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；?，氨磺酰基，C1-6烷基氨基磺?；腔?，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；3)取代或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；4)取代或未被取代的C6-14芳族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲酰基，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；被酋；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；5)取代或未被取代的雜環(huán)基，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲酰基，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，氨磺?；珻1-6烷基氨基磺?；腔?，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；當(dāng)G2在式(I)中代表一個取代或未被取代的C1-10脂族烴基時，作為C1-10脂族烴基G2的實例可以提到甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、己基、庚基、2-甲基己基、5-甲基己基、1，1-二甲基戊基、6-甲基庚基、辛基、壬基和癸基；鏈烯基，例如乙烯基、1-甲基乙烯基、1-乙基乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，5-己二烯基、2-庚烯基、2-辛烯基、5-壬烯基和2-癸烯基；以及炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-己炔基、2-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基。
作為G2的優(yōu)選的C1-10脂族炔基，可以提到任選含一個不飽和鍵的直鏈或支鏈C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、己基、乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、乙炔基和1-丙炔基，特別優(yōu)選的是直鏈或支鏈的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和己基。
作為取代的C1-10脂族烴基G2的取代基，可以提到氟，氯，溴，碘，羥基，由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基及氧基組成的C1-7烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異辛氧基、2-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丙基乙氧基、環(huán)戊基甲氧基和環(huán)己基甲氧基；C6-10芳氧基，例如苯氧基、1-萘氧基和2-萘氧基；C7-9芳基烷氧基，例如芐氧基、α-苯基乙氧基、β-苯基乙氧基和苯基丙氧基；C2-7酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、新戊酰氧基和己酰氧基；氧基；由直鏈或支鏈烷基和磺酰氧基組成的C1-6烷基磺酰氧基，例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基和叔丁基磺酰氧基；C2-7?；缫阴；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；?、新戊?；图乎；霍然挥芍辨溁蛑ф溚榛吞减Ｑ趸M成的C2-7烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧碳基、仲丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；?；由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基與氨基甲酰基組成的C2-7烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；-丁基氨基甲?；-異丁基氨基甲?；?、N-叔丁基氨基甲?；?、N-叔丁基氨基甲?；-戊基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基氨基甲?；-環(huán)丁基氨基甲?；-環(huán)戊基氨基甲?；?、N-環(huán)己基氨基甲?；?、N-環(huán)庚基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲?；蚇，N-二丙基氨基甲?；?；氨基；由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基與氨基組成的C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、環(huán)丙氨基、環(huán)丁氨基、環(huán)戊氨基、環(huán)己氨基、環(huán)丙基甲基氨基、二甲基氨基、N-乙基甲氨基、二乙基氨基、N-甲基丙氨基、N-甲基異丙基氨基、N-甲基丁氨基、N-甲基叔丁基氨基、N-乙基異丙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基和乙基丁基氨基；C2-7酰氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基和己酰氨基；C2-8烷氧羰基氨基，例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基和叔丁氧羰基氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲基磺酰氨基、乙基碳酰氨基、丁基磺酰氨基和叔丁基磺酰氨基；氰基；硝基；C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基；由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基或與亞磺?；M成的C1-6烷基亞磺酰基，例如甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；⒈鶃喕酋；惐鶃喕酋；?、丁基亞磺?；?、異丁基亞磺?；?、仲丁基亞磺?；?、叔丁基亞磺?；?、戊基亞磺?；铜h(huán)戊基亞磺?；挥芍辨溁蛑ф溚榛颦h(huán)烷基與磺?；M成的C1-6烷基磺酰基，例如，甲磺酰基、乙磺?；?、丙磺酰基、異丙磺酰基、丁磺酰基、異丁磺?；⒅俣』酋；?、叔丁磺?；?、戊磺?；?、己磺?；?、環(huán)戊磺酰基和環(huán)己磺?；?；磺基；氨磺酰基；由直鏈或支鏈的烷基或環(huán)烷基和氨基磺?；酋；M成的C1-6氨基磺?；?，例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺?；⒈被酋；?、異丙基氨基磺?；⒍』被酋；?、異丁基氨基磺?；⒅俣』被酋；?、戊基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺?；⒍被酋；?、環(huán)丙基氨基磺?；h(huán)戊基氨基磺?；h(huán)己基氨基磺?；铜h(huán)丙基甲基氨基磺?；?；C3-6脂環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；以及任選含有一個不飽和鍵的直鏈或支鏈C1-6脂族烴基，例如甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙基、異丙烯基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁炔基、2-丁炔基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、己基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基、異己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基；一價單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)C6-14芳族烴，例如苯、萘、茚、二氫化茚、1，2，3，4-四氫萘和芴；以及雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)，它們是一價的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噁唑烷、異噁唑、異噁唑烷、噻唑、噻唑烷、異噻唑、異噻唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、噻二唑、噁二唑、四唑、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、苯并呋喃、二苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、喹啉、十氫喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、吩噁嗪、吩嗪、吩噻嗪和奎寧環(huán)。
作為取代的C1-10脂族烴基G2的取代基的優(yōu)選實例，可以舉出羥基、任選取代的C1-7烷氧基、氧基、任選取代的C2-7?；?、羧基、C2-7烷氧羰基、氨基甲?；⑷芜x取代的C2-7烷基氨基甲?；被?、任選取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰基、任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)。
作為取代的C1-10脂族烴基G2的更優(yōu)選的取代基實例，可以舉出羥基、任選取代的C1-7烷氧基、羰基、氨基、任選取代的C1-6烷氨基、氰基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)。
作為取代的C1-10脂族烴基G2的取代基的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)是在碳原子或氮原子處與C1-10脂族烴基G2鍵合。
作為在碳原子處與C1-10脂族烴基G2鍵合的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)的更優(yōu)選的實例，可以提到環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的一價單環(huán)或雙環(huán)C3-9芳族雜環(huán)，例如呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、1，2-亞甲二氧基苯、苯并咪唑、吲哚、喹啉、異喹啉和喹唑啉。
作為在氮原子處與C1-10脂族烴基G2鍵合的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)的優(yōu)選的實例，可以提到環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的一價單環(huán)C2-9芳族雜環(huán)，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氧吡啶和哌嗪。
作為取代的C1-10脂族烴基G2的取代基，G1-7烷氧基、C2-7?；?、C2-7烷基氨基甲酰基、C1-6烷基氨基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基、C1-6脂族烴基、C6-14芳族烴基和雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)本身又可以被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲?；蝗阴；籆2-7?；缫阴；⒈；⒍□；?、異丁?；?、戊?；彤愇祯；?；氧基；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；?；C2-7烷基氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；-環(huán)丙基氨基甲?；蚇-環(huán)丙基甲基氨基甲酰基；氨基；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基；C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、三氟甲基；和三氟甲氧基。
當(dāng)G2在式(I)中是一個取代的或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基時，作為C3-8脂環(huán)烴基G2的實例可以提到一價的環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯和環(huán)辛烷。作為C3-8脂環(huán)烴基G2的優(yōu)選實例可以提到環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3-環(huán)戊烯基、4-環(huán)戊烯基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、4-環(huán)己烯基、和1-環(huán)庚烯基。
作為取代的C3-8脂環(huán)烴基G2的取代基，可以提到選自以下的一個或多個基團氟、氯、溴、碘、羥基、任選取代的C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C7-9芳基烷氧基、C2-7酰氧基、氧基、C1-6烷基磺酰氧基、任選取代的C2-7?；Ⅳ然?、C2-7烷氧羰基、氨基甲?；?、任選取代的C2-7烷基氨基甲?；被?、任選取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C2-8烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰基、C1-6烷基氨基磺?；⒒腔?、任選取代的C3-6脂環(huán)烴基、任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基團(環(huán)中有1-4個選自氧、氮、硫的原子)。
對于取代的C3-8脂環(huán)烴基G2，取代基的定義與對于取代的C1-10脂族烴基G2的取代基的定義相同。作為取代的C3-8脂環(huán)烴基G2的取代基的實例，可以提到對于取代的以C1-10脂族烴基G2所述的相同的具體取代基。
作為取代的C3-8脂族烴基G2的取代基，C1-7烷氧基、C2-7?；?、C2-7烷基氨基甲?；1-6烷氨基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基、C1-6脂族烴基、C6-14芳族烴基和雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)本身又可以被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲?；蝗阴；籆2-7?；?，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；彤愇祯；?；氧基；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；?；C2-7烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；-環(huán)丙基氨基甲?；蚇-環(huán)丙基甲基氨基甲酰基；氨基；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基；C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；三氟甲基；三氟甲氧基。
當(dāng)G2在式(I)中代表一個取代的或未被取代的C6-14芳族烴基時，作為C6-14芳族烴基G2的實例可以提到分子中有至少一個芳香環(huán)的一價基團，例如苯、茚、二氫化茚、萘、1，2-二氫萘、1，2，3，4-四氫萘、奧、苊、二氫苊、芴、菲和蒽。苯基可以舉出作為C6-14芳族烴基G2的優(yōu)選實例。
作為取代的C6-14芳族烴基G2的取代基，可以提到一個或多個選自以下的基團氟、氯、溴、碘、羥基、任選取代的C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C7-9芳基烷氧基、C2-7酰氧基、氧基、C1-6烷基磺酰氧基、任選取代的C2-7?；?、羧基、C2-7烷氧羰基、氨基甲?；⑷芜x取代的C2-7烷基氨基甲酰基、氨基、任選取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C2-8烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺?；?、C1-6烷基氨基磺酰基、磺基、任選取代的C3-6脂環(huán)烴基、任選取代的C1-6脂族烴基、任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基團(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)。
對于作為取代的C6-14芳族烴基的G2，其取代的基的定義與對于作為取代的C1-10脂族烴基的G2的取代基的定義相同。對于取代的C6-14芳族烴基G2，作為取代基的實例可以提到對于取代的C1-10脂族烴基G2所述的相同的具體取代基。
作為取代的C6-14芳族烴基G2的取代基，C1-7烷氧基、C2-7酰基、C2-7烷基氨基甲?；?、C1-6烷氨基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基、C1-6脂族烴基、C6-14芳族烴基和雜環(huán)基團(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)本身又可以被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲?；蝗阴；?；C2-7?；?，例如乙?；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；彤愇祯；?；氧基；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；?；C2-7烷基氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲?；-環(huán)丙基氨基甲?；蚇-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?；氨基；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基；C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；三氟甲基；和三氟甲氧基。
當(dāng)G2在式(I)中代表一個取代的或未被取代的環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基時，作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基G2的實例，可以提到一價的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咯啉、吡咯烷、噁唑、噁唑烷、異噁唑、異噁唑烷、噻唑、噻唑烷、異噻唑、異噻唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、三唑、噻二唑、噁二唑、四唑、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、苯并呋喃、二苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、1，2-亞甲二氧基苯、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、喹啉、十氫喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、氮雜環(huán)丁烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、吩噁嗪、吩嗪、吩噻嗪和喹寧環(huán)。作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的雜環(huán)基G2的優(yōu)選實例，可以舉出2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，嗎啉基，1-高哌啶基，1-吡咯烷基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-吡唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡咯基，3-吡咯基，4-異噁唑基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，2-吡嗪基，4-三唑基，5-四唑基，1-哌嗪基，4-四氫吡喃基，2-1，3，4-噁二唑基，4-1，2，3-噻二唑基，2-苯并呋喃基，2-苯并噻唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，5-苯并咪唑基和2-1，2，3，4-四氫異喹啉基。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基的G2，是在碳原子或氮原子處與A4鍵合。
對于環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子并在碳原子處與A4鍵合的雜環(huán)基G2，其更優(yōu)選的實例可以提到環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的一價單環(huán)或雙環(huán)C3-9芳族雜環(huán)基團，例如呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、1，2-亞甲二氧基苯、苯并咪唑、吲哚、喹啉、異喹啉和喹唑啉。
對于環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子并在氮原子處與A4鍵合的雜環(huán)基G2，其優(yōu)選的實例可以提到環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的一價單環(huán)C2-9雜環(huán)基團，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶和哌嗪。對于作為G2的雜環(huán)基的更優(yōu)選的實例可以提到環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的一價單環(huán)C4-6雜環(huán)基團，例如哌啶、高哌啶、嗎啉、高哌嗪和哌嗪。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基團G2的取代基，可以提到選自以下基團的一個或多個取代基氟、氯、溴、碘、羥基、任選取代的C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C7-9芳基烷氧基、C2-7酰氧基、氧基、C1-6烷基磺酰氧基、任選取代的C2-7?；Ⅳ然?、C2-7烷氧羰基、氨基甲?；?、任選取代的C2-7烷基氨基甲?；被?、任選取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C2-8烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺?；1-6烷基氨基磺?；?、磺基、任選取代的C3-6脂環(huán)烴基、任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)。
對于作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基的G2，其取代基的定義與對于作為取代的C1-10脂族烴基的G2的取代基的定義相同。對于環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基G2，其取代基的具體實例可以提到以上對于取代的C1-10脂族烴基G2所述的相同的具體取代基。
作為環(huán)有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基G2的取代基，C1-7烷氧基、C2-7?；2-7烷基氨基甲?；?、C1-6烷氨基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基，C1-6脂族烴基，C6-14芳族烴基和雜環(huán)基團(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)本身又可以被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲酰基；三氟乙酰基；C2-7?；?，例如乙?；⒈；?、丁?；惗□；?、戊?；彤愇祯；谎趸?；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；籆2-7烷基氨基甲?；?，例如N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基氨基甲?；蚇-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?；氨基；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基；C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；三氟甲基；和在氟甲氧基。
以上的前提條件是，在根據(jù)本發(fā)明的式(I)中A1、A2、G1、G3、G4和G2的組合之中，當(dāng)A1是一個單鍵時，A2、G1、A3和A4全是單鍵。
另外，在根據(jù)本發(fā)明的式(I)中A1、A2、G1、G3、A4和G2的組合之中，當(dāng)A1不是單鍵，而且G1和A3都是單鍵時，則包含A2和A4的組合是或(其中R101具有上述的相同定義)。
另外，在根據(jù)本發(fā)明的式(I)中G1、A3、A4和G2的組合之中，當(dāng)A3代表一個有G1和A4結(jié)合在其相同或不同碳原子上的C1-6脂族烴基、且G2代表一個取代的或未被取代的C1-10脂族烴基時，A4不是一個單鍵。
在式(I)中A5代表一個單鍵，或是一個將R2和A5所鍵合的吡咯環(huán)的碳原子的結(jié)合成R2-NR201-吡咯環(huán)碳原子形式(其中R201代表氫或C1-4脂族烴基)的基團。當(dāng)A5是一個將R2和A5所鍵合的吡咯環(huán)的碳原子結(jié)合成R2-NR201-吡咯環(huán)碳原子形式(其中R201代表氫或C1-4脂族烴基)的基團時，作為R201的C1-4脂族烴基的實例，可以提及以上對A2中R101所述的相同基團。作為R102的優(yōu)選實例，可以舉出氫、甲基、乙基和丙基，特別優(yōu)選的是氫和甲基。
A5的優(yōu)選實例可以提及單鍵、和?？梢耘e出單鏈作為A5的特別優(yōu)選的實例。
以上式(I)中的R2代表選自以下1)至6)的一個基團1)氫。
2)氟，氯，溴或碘。
3)取代或未被取代的C1-10脂族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7酰基，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基團(環(huán)中有1～4個選自氧、氮和硫的原子))。
4)取代或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基團(環(huán)中有1～4個選自氧、氮和硫的原子))。
5)取代或未被取代的63-14芳族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7酰基，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基團(環(huán)中有1～4個選自氧、氮和硫的原子))。
6)取代或未被取代的雜環(huán)基，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；?，氨磺酰基，C1-6烷基氨基磺?；腔?，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1～4個選自氧、氮和硫的原子)。
當(dāng)R2在式(I)中為氟、氯、溴或碘時，優(yōu)選的是氯和溴。
當(dāng)R2在式(I)中代表取代或未被取代的C1-10脂族烴基時，作為C1-10脂族烴基的R2的實例可以提及以上對于作為C1-10脂族烴基的G2的實例所述的相同基團。作為C1-10脂族烴基R2的優(yōu)選實例，可以舉出甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、叔戊基、乙烯基、2-丙烯基和2-丙炔基。
作為取代的C1-10脂族烴基R2的取代基，可以提到選自以下基團的一個或多個取代基氟、氯、溴、碘、羥基、任選取代的C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C7-9芳基烷氧基、C2-7酰氧基、氧基、C1-6烷基磺酰氧基、任選取代的C2-7?；?、羧基、C2-7烷氧羰基、氨基甲?；?、任選取代的C2-7烷基氨基甲酰基、氨基、任選取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C2-8烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；被酋；1-6烷基氨基磺?；?、磺基、任選取代的C3-6脂環(huán)烴基、任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)。
對于取代的C1-10脂族烴基R2的取代基，其定義與對于取代的C1-10脂族烴基G2的取代基的上述定義相同。作為取代的C1-10脂族烴基R2的取代基的具體實例，可以舉出與以上對于取代的C1-10脂族烴基G2所述的相同的具體取代基。
作為取代的C1-10脂族烴基R2的取代基，C1-7烷氧基、C2-7?；?、C2-7烷基氨基甲?；?、C1-6烷氨基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基、C1-6脂族烴基、C6-4芳族烴基和雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)本身又可以被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲?；?；三氟乙?；?；C2-7酰基，例如乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基、戊?；彤愇祯；谎趸?；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；?；C2-7烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲酰基、N-環(huán)丙基氨基甲?；蚇-環(huán)丙基甲基氨基甲?；话被?；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基，C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；三氟甲基；和三氟甲氧基。
當(dāng)R2在式(I)中代表一個取代或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基時，作為C3-8脂環(huán)烴基R2的實例可以舉出以上對于作為C3-8脂環(huán)烴基的G2的實例所述的相同基團。作為C3-8脂環(huán)烴基R2的優(yōu)選實例，可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
作為取代的C3-8脂環(huán)烴基R2的取代基，可以提到選自以下基團的一個或多個取代基氟、氯、溴、碘、羥基、任選取代的C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C7-9芳基烷氧基、C2-7酰氧基、氧基、C1-6烷基磺酰氧基、任選取代的C2-7?；Ⅳ然?、C2-7烷氧羰基、氨基甲?；?、任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?、氨基、任選取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C2-8烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰基、C1-6烷基氨基磺?；?、磺基、任選取代的C3-6脂環(huán)烴基、任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)。
對于作為取代的C3-8脂環(huán)烴基的R2的取代基，其定義與對于作為取代的C1-10脂族烴基的G2的取代基的上述定義相同。作為取代的C3-8脂環(huán)烴基R2的取代基的具體實例，可以提到以上對于取代的C1-10脂族烴基G2所述的相同的具體取代基。
作為取代的C3-8脂環(huán)烴基R2的取代基，C1-7烷氧基、C2-7?；?、C2-7烷基氨基甲?；?、C1-6烷氨基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基、C1-6脂族烴基、C6-14芳族烴基和雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)本身又可以被選自以下的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲?；?；三氟乙?；?；C2-7酰基，例如乙酰基、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊?；彤愇祯；?；氧基；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；?；C2-7烷基氨基甲?；?，例如N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；-丁基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基氨基甲?；蚇-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?；氨基；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基；C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；三氟甲基和三氟甲氧基。
當(dāng)R2在式(I)中代表取代或未被取代的C6-14芳族烴基時，作為C16芳族烴基的R2可以提到對于作為C6-14芳族烴基的G2的實例所述的相同基團。可以舉出苯基作為C6-14芳族烴基R2的優(yōu)選實例。
作為取代的C6-14芳族烴基R2的取代基，可以提到選自以下基團的一個或多個取代基；氟、氯、溴、碘、羥基、任選取代的C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C7-9芳基烷氧基、C2-7酰氧基、氧基、C1-6烷基磺酰氧基、任選取代的C2-7?；Ⅳ然?、C2-7烷氧羰基、氨基甲酰基、任選取代的C2-7烷基氨基甲?；被⑷芜x取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C2-8烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、磺基、任選取代的C3-6脂環(huán)烴基、任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)。
對于取代的C6-14芳族烴基R2，其取代基的定義與對于取代的C1-10脂族烴基G2的取代基的上述定義相同。作為取代的C6-14芳族烴基R2的取代基的具體實例，可以提取以上對取代的C1-10脂族烴基G2所述的相同的具體取代基。
作為取代的C6-14芳族烴基R2的取代基，C1-7烷氧基、C2-7?；?、C2-7烷基氨基甲?；?、C1-6烷氨基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基、C1-6脂族烴基、C6-14芳族烴基和雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)本身又可以被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲酰基；三氟乙?；籆2-7?；缫阴；?、丙酰基、丁?；?、異丁?；⑽祯；彤愇祯；?；氧基；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；?；C2-7烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；-乙基-N-甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；-丁基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基氨基甲酰基和N-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?；氨基；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基；C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；三氟甲基；和三氟甲氧基。
當(dāng)R2在式(I)中代表環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的或未被取代的雜環(huán)基時，作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基R2的實例，可以提到以上對于作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基G2的實例所述的相同基團。環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基R2是在碳原子或氮原子處與A5鍵合。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子并在碳原子處與A5鍵合的雜環(huán)基的優(yōu)選實例，可以提到環(huán)中有1-3個選自氧、氮和硫原子的單環(huán)或雙環(huán)C3-9芳族雜環(huán)基團，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。更優(yōu)選的基團可以舉出環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫原子的單環(huán)或雙環(huán)C3-9芳族雜環(huán)基團，例如2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、5-噁唑基、5-異噁唑異基、2-噻唑基、5-噻唑基、5-異噻唑基、3-異噻唑基、2-吡啶基、2-嘧啶基、2-苯并呋喃基和2-苯并噻吩基。這些基團中特別優(yōu)選的是環(huán)中有1至2個選自氧、氮和硫的原子的單環(huán)C3-5芳族雜環(huán)基團，尤其優(yōu)選2-呋喃基、2-噻吩基和2-吡咯基。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子并在氮原子處與A3鍵合的雜環(huán)基的優(yōu)選實例，可以提到1-吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、1-高哌啶基和1-哌嗪基。當(dāng)環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基R2是在氮原子處與A5鍵合時，A5是一個單鍵。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基R2的取代基，可以提到選自以下基團的一個或多個取代基氟、氯、溴、碘、羥基、任選取代的C1-7烷氧基、C6-10芳氧基、C7-9芳基烷氧基、C2-7酰氧基、氧基、C1-6烷基磺酰氧基、任選取代的C2-7?；?、羧基、C2-7烷氧羰基、氨基甲酰基、任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?、氨基、任選取代的C1-6烷基氨基、任選取代的C2-7酰氨基、C2-8烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氰基、硝基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺?；1-6烷基氨基磺?；⒒腔?、任選取代的C3-6脂環(huán)烴基、任選取代的C1-6脂族烴基、任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基團(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)。
對于環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基R2，其取代基的定義與以上對于取代的C1-10脂族烴基G2的取代基的所述定義相同。作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基R2的取代基具體實例，可以提到以上對于取代的C1-10脂族烴基G2所述相同的具體取代基。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基R2的取代基，C1-7烷氧基、C2-7酰基、C2-7烷基氨基甲酰基、C1-6烷氨基、C2-7酰氨基、C3-6脂環(huán)烴基、C1-6脂族烴基、C6-14芳族烴基和雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子)本身又可以被選自以下基團的一個或多個取代基取代氟、氯、溴、碘、羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和環(huán)丙氧基；甲氧基甲氧基；2-甲氧乙氧基；甲酰基；三氟乙?；?；C2-7酰基，例如乙酰基、丙?；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基和異戊?；?；氧基；羧基；C2-7烷氧羰基；例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基和叔丁氧羰基；氨基甲?；籆2-7烷基氨基甲?；?，例如N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；-異丙基氨基甲?；?、N-丁基氨基甲?；-環(huán)丙基氨基甲酰基和N-環(huán)丙基甲基氨基甲?；话被?；C1-6烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙基氨基、N-甲基異丙基氨基、環(huán)丙基氨基和環(huán)丙基甲基氨基；環(huán)上有1或2個選自氧、氮和硫的原子的C4-6環(huán)氨基，例如1-吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基和嗎啉基；C1-7酰氨基，例如三氟乙酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基和戊酰氨基；C1-6烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，丙磺酰氨基和丁磺酰氨基；硝基；氰基；C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；三氟甲基；和三氟甲氧基。
對于根據(jù)本發(fā)明的環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基團R2，在作為取代基敘述的實例之中，可以舉出以下基團作為優(yōu)選的取代基氟；氯；溴；碘；羥基；氰基；硝基；氨基；由直鏈或支鏈烷基和氨基組成的取代的或未被取代的C1-6一或二烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、二甲基氨基、N-乙基甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基丙氨基、N-甲基異丙氨基、N-甲基丁氨基、N-甲基叔丁氨基、N-乙基異丙氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基和乙基丁基氨基；羧基；取代的或未被取代的飽和的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、2-甲基戊基和1-乙基丁基；C3-6脂環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；由直鏈或支鏈烷基和氧基組成的取代或未被取代的C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基和己氧基；取代或未被取代的C2-7?；?，例如乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁酰基、新戊?；图乎；?；C1-6烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基；三氟甲基；三氟甲氧基；取代或未被取代的C2-7酰氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰胺基、戊酰氨基和己酰氨基；以及由直鏈或支鏈的烷基和氨基甲酰基組成的取代或未被取代的C2-7烷基氨基甲?；鏝-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-異丁基氨基甲?；-仲丁基氨基甲?；?、N-叔丁基氨基甲?；?、N-戊基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲酰基。
作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基R2的取代基的更優(yōu)選實例，可以提取氟、氯、溴、取代或未被取代的C1-6烷基、羥基，以及取代或未被取代的C1-6烷氧基。
在本發(fā)明式(I)中的R2和A5的組合中，當(dāng)R2是氟、氯、溴或碘時，A5是一個單鍵。
作為本發(fā)明式(I)中R2和A5的組合的優(yōu)選實例，可以舉出其中A5是一個單鍵，而R2是一個取代或未被取代的環(huán)丙基，或者A5是一個單鍵、而R2是一個環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的取代或未被取代的單環(huán)C3-5芳族雜環(huán)基團的組合。也就是說，R2-A5代表的基團優(yōu)選是取代或未被取代的環(huán)丙基，或是環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的單環(huán)C3-5芳族雜環(huán)基團，例如，取代或未被取代的2-呋喃基，取代或未被取代的2-噻吩基，取代或未被取代的2-吡咯基，取代或未被取代的2-咪唑基，取代或未被取代的5-咪唑基，取代或未被取代的2-噁唑基，取代或未被取代的5-噁唑基，取代或未被取代的異噁唑基，取代或未被取代的2-噻唑基，取代或未被取代的5-噻唑基，取代或未被取代的5-異噻唑基，取代或未被取代的3-異噻唑基，取代或未被取代的2-吡啶基，取代或未被取代的2-嘧啶基。其中特別優(yōu)選的是2-呋喃基、2-噻吩基和2-吡咯基，而且它們優(yōu)選被以下基團取代氟、氯、溴、取代的或未被取代的C1-6烷基、羥基或者取代或未被取代的C1-6烷氧基。
作為在以上式(I)的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物中-G1-A3-A4-G2的優(yōu)選組合，可以列舉下面

圖1至24所示的K1-K822所代表的基團。在這些結(jié)構(gòu)式中，符號“---”代表A2和-G1-A3-A4-G2的結(jié)合部位。
圖1
圖2
圖3
圖4
圖5
圖6
圖7
圖8
圖9
圖10
圖11
圖12
圖13
圖14
圖15
圖16
圖17
圖18
圖19
圖20
圖21
圖22
圖23
圖24 作為以上式(I)的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物中-A5-R2的優(yōu)選組合，可以列舉以下圖25至31中所示的J1-J243代表的基團，以及以下圖32至36中所示的N1-N158代表的基團。在這些結(jié)構(gòu)式中，符號“---”代表吡咯環(huán)碳原子與-A5-R2的結(jié)合部位。
圖25
圖26
圖27
圖28
圖29
圖30
圖31
圖32
圖33
圖34
圖35
圖36 作為以上式(I)的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物的具體實例，可以舉出具有列在以下表1至214中的基團作為A1的化合物，具有列在以下表1至214中的基團作為A2的化合物，具有以上圖1至24中所示K1-K822表示的基團作為-G1-A3-A4-G2的化合物，具有以上圖25至31中所示J1-J243代表的基團或者以上圖32至36中所示N1-N158代表的基團作為-A5-R2的化合物，具有列在以下表1至214中的基團作為X的化合物，和含有它們的任何合意組合的化合物。
作為特別優(yōu)選的實例，可以列舉下面表1至214中列出的化合物。
下面表1至214中的基團K1-K822，J1-J243和N1-N158是如同以上圖1-36中定義的各個取代基。

























































銅濃度(克/升)與溶解時間的函數(shù)關(guān)系

實施例3碳酸銅的單乙醇胺絡(luò)合物的生產(chǎn)規(guī)模分批制備在一個11,500加侖的容器中，在存在空氣鼓泡的條件下，在升高的溫度下將銅金屬堆溶于單乙醇胺/CO2/H2O溶液中，由此已經(jīng)制得工業(yè)用量的碳酸銅的單乙醇胺絡(luò)合物溶液。圖1是實驗腔室規(guī)模的設(shè)備，它也大體代表了生產(chǎn)規(guī)模的容器，其中只有兩點顯著的例外。
實驗腔室規(guī)模的容器是玻璃，而生產(chǎn)規(guī)模的容器則是由合適的耐腐蝕材料制成。
實驗腔室規(guī)模的容器帶有一個加熱罩，而生產(chǎn)設(shè)備的循環(huán)回路中有一個同時擁有加熱和冷卻能力的熱交換器。通常，只有當(dāng)同時進行的二氧化碳吸附和銅金屬溶解都是放熱現(xiàn)象時，才需要進行冷卻。
盡管可以就地或在溶解器外部制備浸提液，但通常是就地制備。在浸提液的制備過程中，改變二氧化碳的初始量以論證可以由此引發(fā)持續(xù)反應(yīng)的閾值。從穿孔活動底板下方引入的空氣量不定，以論證總?cè)芙馑俾屎妥畲笕芙馑俾?。最大溶解速率和總?cè)芙馑俾拭黠@取決于反應(yīng)溫度、二氧化碳的初始和最終重量百分比。應(yīng)該指明的是，此處分析的條件僅限于溫度上限、熱交換器區(qū)、現(xiàn)有設(shè)備使用的冷卻塔水的溫度和流速的組合。明顯地，增加排熱能力以維持所需的溫度可以獲得更快的轉(zhuǎn)化速率。經(jīng)由熱交換器的再循環(huán)速率恒定在容器有效體積的1/30。pH范圍在一定程度上預(yù)先取決于MEA含量、初始二氧化碳含量、二氧化碳最終加入量和銅金屬轉(zhuǎn)化成絡(luò)合銅的轉(zhuǎn)化度。比重保持<p>[表57]















促進劑＝乙酸鈉配體＝B9PBN-2THF＝四氫呋喃TBA＝叔丁醇MTBE＝甲基叔丁基醚DPE＝二苯醚16* &amp; 35*＝反常
















表3

表4




















&#160;


































































所用硅膠具有的單位質(zhì)量表面積大于400m2/g，優(yōu)選大于600m2/g，且孔容大于0.25cm3/g。小珠尺寸在1-5mm之間，優(yōu)選在2-3.5mm之間。這些硅膠具有的亨利(Henry)常數(shù)，至少小于與組合的活性炭亨利(Henry)常數(shù)的二倍，它具有下述性質(zhì)所述活性炭具有的單位質(zhì)量表面積大于600m2/g，優(yōu)選大于850m2/g，且孔容大于0.25cm3/g。顆粒尺寸必須在1-5mm之間。
本發(fā)明所述方法可在使用3-20個吸附床優(yōu)選約6-12個吸附床的PSA裝置中實施。
實施例本發(fā)明所述方法的效率在純化來自安裝在煉油設(shè)備的催化重整裝置的氫物流過程得到證實，其組成和性質(zhì)如下表I所示。

使所述氣流進行純化，所述純化是通過根據(jù)本發(fā)明的采用組合吸附劑的PSA方法進行的，作為對比，替換成現(xiàn)有技術(shù)的吸附劑(只有活性炭)。
常規(guī)PSA裝置的操作條件如下所示-吸附壓力26巴(絕對壓力)







































關(guān)于在本發(fā)明的式(I)中作為X、A1、A2、G1、A3、A4和G2的優(yōu)選實例敘述的基團的優(yōu)選組合，可以舉出以下組合1)至12)。
1)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合成的形式，并且G1是一個二價的苯基的，作為G1的該二價苯基優(yōu)選被選自以上作為取代的C6-14芳族烴基G1的取代基的優(yōu)選實例敘述的基團中的一個或多個取代基取代。
2)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合成的形式，G1是一個二價苯基，并且作為G1的該二價苯基是未被取代時，則A3-A4-G2合起來代表一個非氫基團。
3)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，和A1-A2-G1鍵合成的形式，G1是一個二價的單環(huán)或雙環(huán)C3-9芳族雜環(huán)，環(huán)中有1至3個、優(yōu)選1或2個選自氧、氮和硫的原子。
4)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，和A1-A2-G1鍵合成的形式時，G1是一個二價的單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)，環(huán)中有1至3個、優(yōu)選1或2個選自氧、氮和硫的原子，而且作為G1的該二價芳族雜環(huán)更優(yōu)選被一或多個取代基取代，該取代基是選自作為環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基G1的取代基的優(yōu)選實例所述的基團。
5)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是時，G1是一個二價的單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)，環(huán)中有1至3個、優(yōu)選1或2個選自氧、氮和硫的原子，而且更優(yōu)選的是，當(dāng)作為G1的該二價芳族雜環(huán)未被取代時，A3-A4-G2合起來代表一個非氫基團。
6)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，并且G1是一個二價苯基時，作為G1的該二價苯基優(yōu)選被一個或多個取代基取代，該取代基是選自以上對于作為G1的取代的C6-14芳族烴基的取代基的優(yōu)選實例所述的基團。
7)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是時，G1是一個二價苯基，而且作為G1的該二價苯基是未被取代的，A3-A4-G2合起來代表一個非氫基團。
8)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，且G1是一個環(huán)中有1-3個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)時，該芳族雜環(huán)優(yōu)選被一個或多個取代基取代，該取代基是選自對于環(huán)中有1至4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基團G1的取代基的優(yōu)選實例所述的那些基團。
9)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式為，G1是一個環(huán)中有1至3個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)，而且該芳族雜環(huán)是未被取代時，A3-A4-G2合起來代表一個非氫基團。
10)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是時，G1優(yōu)選是環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶或哌嗪，而且G1優(yōu)選在氮原子處與鍵合。
11)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是時，G1優(yōu)選是一個環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶或哌嗪，而G1優(yōu)選在氮原子處與鍵合，其中作為G1的環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)優(yōu)選被一個或多個取代基取代，該取代基是選自對于作為G1的環(huán)中有1至4個選自氧、氮和硫的原子的取代的雜環(huán)基的優(yōu)選取代基實例所述的基團。
12)在式(I)中，當(dāng)X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是時，G1優(yōu)選是一個環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶或哌嗪，且G1優(yōu)選在氮原子處與鍵合，而且，當(dāng)作為G1的環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)是未被取代時，-A3-A4-G2合起來代表一個非氫基團。
以上1)至12)描述的本發(fā)明式(I)中X、A1、G1、A3、A4和G2的優(yōu)選組合，還優(yōu)選與優(yōu)選的R2-A5-代表的基團組合，即，在R2-A5基團中，A5是一個單鍵，R2是一個環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子的取代或未被取代的單環(huán)C3-5芳族雜環(huán)基團。
以上式(I)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物以下面式(III)代表的互變異構(gòu)體形式存在 [其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2、R2和X具有和式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2、R2和X相同的含義]，而且它們的互變異構(gòu)體也被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
當(dāng)構(gòu)成式(I)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物的分子的原子是處在不對稱關(guān)系時，則旋光異構(gòu)物和其任何比例的混合物也被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式(I)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物可以在其分子中含有堿性基團，在這種情形它們可以在必要時轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽。作為酸可以舉出無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和碳酸，或者有機酸，例如乙酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、富馬酸和甲磺酸。
式(I)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物也可以在其分子中含有酸性基團，在這種情形它們可以在必要時轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。作為這種鹽可以舉出無毒的陽離子鹽，特別可以提及與堿金屬離子(例如和)、堿土金屬離子(例如和)、金屬離子(例如和)或有機堿(例如氨、三乙胺、乙二胺、丙二胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、賴氨酸、膽堿、乙醇胺、N，N-二甲基乙醇胺、4-羥基哌啶、葡糖胺和N-甲基葡糖胺)形成的鹽。
以上式(II)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2的定義與式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2的各自定義相同，作為實例可以提及以上所述的相同基團。
在式(II)中，X1代表氯、溴、碘、C2-10酰硫基、C2-8烷氧基甲硫基或者C1-8烷基-或芳基磺酰氧基。當(dāng)X1代表一個C2-10酰硫基時，作為C2-10酰硫基的實例可以舉出乙酰硫基、三氟乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、異丁酰硫基、戊酰硫基、異戊酰硫基、新戊酰硫基、己酰硫基、苯甲酰硫基、苯基乙酰硫基、苯基丙酰硫基和肉桂酰硫基。當(dāng)X1代表C2-8烷氧基甲硫基時，作為C2-8烷氧基甲硫基的實例可以舉出甲氧基甲硫基、甲氧乙氧基甲硫基、叔丁氧基甲硫基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲硫基、芐氧基甲硫基、對甲氧基芐氧基甲硫基、對硝基芐氧基甲硫基、鄰硝基芐氧基甲硫基和4-甲氧基苯氧基甲硫基。當(dāng)X1代表C1-8烷基-或芳基磺酰氧基時，作為C1-8烷基-或芳基磺酰氧基的實例可以舉出含有任選取代的C1-8烷基或芳基與磺酰基的磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基、乙磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、叔丁磺酰氧基、九氟丁基磺酰氧基、苯磺酰氧基、對溴苯基磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、芐基磺酰氧基、α-苯乙基磺酰氧基和β-苯乙基磺酰氧基。作為X1的優(yōu)選實例，可以舉出氯、溴、碘和三氟甲基磺酰氧基，特別優(yōu)選的是氯和三氟甲基磺酰氧基。
以上式(Ic)A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2、R2和X的定義與式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2、R2和X的各自定義相同，作為產(chǎn)例可以舉出如上所述的相同基團。
在式(Ic)中，R3代表C2-10?；?、C2-10烷氧甲基或者取代或未被取代的芐基。當(dāng)R3代表C2-10?；鶗r，作為C2-10?；膶嵗梢耘e出乙?；⑷阴；⒈；⒍□；惗□；⑽祯；愇祯；?、新戊酰基、己?；?、苯甲酰基、苯基乙酰基、苯基丙?；腿夤瘐；?。當(dāng)R3代表C2-10烷氧基甲基時，作為C2-10烷氧甲基的產(chǎn)例可以舉出甲氧基甲基、甲氧乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、對硝基芐氧基甲基、鄰硝基芐氧基甲基和4-甲氧基苯氧基甲基。當(dāng)R3代表取代的或未被取代的芐基時，作為取代的或未被取代的芐基的實例，可以舉出芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基和對氰基芐基。作為R3的優(yōu)選實例，可以舉出2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基。
以上式(Ia)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物可以按照以下的合成方案A，由式(II)表示的吡咯[3，2-d]嘧啶衍生物合成[合成方案A]
[其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2具有和以上式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2相同的定義，X10代表氯、溴、碘或C1-8烷基-或芳基磺酰氧基]。
具體地說，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ia-A)可以通過本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(II-A)與硫脲反應(yīng)合成。用硫脲進行的硫代轉(zhuǎn)化可以通過在0-150℃的溫度范圍內(nèi)于溶劑例如二噁烷、乙醇或2-丙醇中反應(yīng)來進行。
在以上式(II)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物之中，以下式(II-B)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物可以按照以下的合成方案(B)，由式(Ib)代表的比咯并[3，2-d]嘧啶衍生物合成。
[其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2具有和以上式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2相同的定義，X10同以上定義]。
具體地說，例如當(dāng)X10是氯時，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-B)可以與磷酰氯反應(yīng)，合成得到本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(II-B)。用磷酰氯進行的氯化反應(yīng)可以在常規(guī)的氯化條件下進行，例如，在三乙胺、4-二甲基氨基吡啶或二甲基苯胺存在或不存在下，在有或者無溶劑例如乙腈的情況下，于0-150℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
或者，例如當(dāng)X10是一個三氟甲基磺酰氧基時，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-B)可以與三氟甲磺酰酐反應(yīng)以合成本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(II-B)。用三氟甲磺酸酐進行的三氟甲磺酰氧基轉(zhuǎn)化可以與一種胺(例如吡啶或三乙胺)一起在有或無溶劑(例如吡啶或三乙胺)一起在有或無溶劑(例如二氯甲烷)存在下于0-100℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在以上式(Ib)表示的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物之中，以下式(Ib-C2)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物可以按照下面的合成方案(C)，由(Ib-C1)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物合成。
[其中，A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和X具有以上式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和X相同的定義，R2C1代表氯或溴，當(dāng)A5是(其中R201具有式(I)中R201的相同定義)時，R2C2代表對于式(I)中R2定義的基團，但氟、氯、溴或碘除外，而且當(dāng)A5是一個單鍵時，R2C2代表一個環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的取代或未被取代的雜環(huán)基團，它在氮原子處與A5鍵合]。
具體地說，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-C1)可以與伯胺或仲胺反應(yīng)，合成本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-C2)。與伯胺或仲胺的胺化反應(yīng)可以在無溶劑條件下進行，或者使用溶劑，例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃或甲苯，反應(yīng)中有或者沒有堿存在，例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶或碳酸鈉，加入或者不加入通過將鈀鹽(如乙酸鈀)與一種磷配體(如三苯膦)混合制得的過渡金屬絡(luò)合物催化劑，反應(yīng)溫度為0-150℃。
在式(Ib)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物中，下面式(Ib-D2)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物可以按照以下的合成方案(D)，由以下式(Ib-D1)表示的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物合成。
[其中，A1、A2、A3、A4、G1和G2具有和式(I)中A1、A2、A3、A4、G1和G2相同的定義，R2D1代表氯或溴，R2D2代表取代或未被取代的C6-14芳族烴基]。
具體地說，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-D1)可以與例如一種烴基硼酸衍生物[，其中R2D2具有和以上合成方案(D)中相同的定義]反應(yīng)，合成本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-D2)。與烴基硼酸衍生物的反應(yīng)可以在常規(guī)的Suzuki反應(yīng)條件下進行，例如，使用例如2-丙醇和/或水等溶劑以及乙酸鈀等催化劑，在無機堿(例如碳酸鈉)存在下，加入三苯膦等作為配體，在0-150℃下進行。
在式(Ib)代表的N中，以下(Ib-E2)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物可以按照下面的合成方案(E)，由下面(Ib-E1)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物合成。

[其中A1、A2、A3、A4、G1和G2具有和以上式(I)中A1、A2、A3、A4、G1和G2相同的定義，R2E代表氯、溴或碘]。
具體地說，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-E1)可以進行鹵化反應(yīng)以得到本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-E2)。該鹵化反應(yīng)可以例如使用鹵化劑(例如N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酰亞胺等)在溶劑(例如二甲基甲酰胺、二噁烷或四氫呋喃)中于-20℃至150℃的溫度下進行。
在式(Ib)表示的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物中，下面式(Ib-F)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物可以按照以下的反應(yīng)方案F，由下面式(IV-F)代表的吡咯衍生物合成。
[其中A1、A2、A3、A4、G1和G2具有和以上式(I)中A1、A2、A3、A4、G1和G2相同的定義，R2F代表對于式(I)的R2所定義的基團，但是排除氟、氯、溴、碘和環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子并在氮原子處與R2F所鍵合的吡咯環(huán)的碳原子結(jié)合的、取代或未被取代的雜環(huán)基團]。
具體地說，以上式(IN-F)代表的吡咯衍生物可以利用甲脒或甲酰胺進行環(huán)化反應(yīng)，合成本發(fā)明的式(Ib-F)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物。使用甲脒的環(huán)化反應(yīng)可以例如使用乙酸脒和溶劑(如2-丙醇)在0-150℃的溫度下進行。使用甲酰胺的環(huán)化反應(yīng)可以例如用堿(例如甲酰胺或甲醇鈉)在加或不加二甲基亞砜或二甲氧基乙烷的情況下于0-150℃的溫度下進行。
在式(II)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物中，下面式(II-G)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物可以按照以下合成方案(G)，由式(Ib-G)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物合成。
[其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2具有和以上式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2相同的定義，X11代表C2-10酰硫基或C2-8烷氧基甲硫基]。
具體地說，例如當(dāng)X11是一個酰硫基時，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-G)可以與一種?；u化物反應(yīng)，以合成本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(II-G)。與?；u化物的?；磻?yīng)可以在常規(guī)的?；瘲l件下例如在三乙胺或吡啶存在下，于0-100℃的溫度范圍內(nèi)進行。
另外，例如當(dāng)X11是一個烷氧基甲硫基時，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-G)可以與烷氧基甲基鹵化物反應(yīng)以合成本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(II-G)。與烷氧基甲基鹵化物的烷氧甲基化反應(yīng)可以在通常的烷氧甲基化條件下進行，例如，在三乙胺或吡啶存在下于0-100℃的溫度范圍內(nèi)進行。
以這種方式得到的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(II-G)中的基團A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和/或R2可以進行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(II-G)可以進行水解反應(yīng)以便轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(Ib-G)。當(dāng)X11是酰硫基時在中性或堿性條件下水解，而當(dāng)X11是烷氧基甲硫基時在酸性條件下用三氟乙酸或類似物質(zhì)水解。
式(IC)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物可以按照以下的合成方案(H)，由式(I-H)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物合成。
[其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2具有和以上式(I)中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2相同的定義，R3代表C2-10酰基、C2-10烷氧甲基或者取代或未被取代的芐基]。
具體地說，例如當(dāng)R3是?；鶗r，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(I-H)可以與?；u化物反應(yīng)以合成本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(IC-H)。與?；u化物的?；磻?yīng)可以在常規(guī)的酰化條件下進行，例如，在三乙胺或吡啶存在下于0-100℃的溫度范圍內(nèi)進行。
另外，當(dāng)R3是烷氧甲基或芐基時，本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(I-H)可以與烷氧甲基鹵或芐基鹵反應(yīng)以合成本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(IC-H)。與烷氧甲基鹵或芐基鹵的反應(yīng)可以在例如氫化鈉存在下于0-100℃的溫度范圍內(nèi)進行。
以這種方式得到的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(IC-H)中的A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和/或R2基團，可以進行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(IC-H)可以在R3是?；鶗r于中性或堿性條件下進行水解反應(yīng)，在R3是烷氧甲基時用三氟乙酸或類似物質(zhì)在酸性條件下進行水解反應(yīng)，或在R3是芐基時進行氫化反應(yīng)，以便轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物(I-H)。
當(dāng)按照以上合成方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)和(H)合成的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物具有易被轉(zhuǎn)化的取代基例如烷氧羰基、酰氧基、芳族硝基等等時，它們可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成具有例如羧基、羥基、氨基等基團的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物。
當(dāng)按照以上合成方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)和(H)合成的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物具有羧基時，它們可以通過進行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的縮合反應(yīng)轉(zhuǎn)化成帶有例如烷氧羰基、氨基甲?；騈-烷基氨基甲酰基的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物。
當(dāng)按照以上合成方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)和(H)合成的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物帶有氨基時，它們可以通過進行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的縮合反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成帶有例如酰氨基或烷基磺酰氨基的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物。
或者是，當(dāng)這些衍生物帶有氨基時，它們可以通過進行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的還原性烷基化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成帶有例如一烷基氨基或二烷基氨基等基團的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物。
當(dāng)按照以上合成方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)和(H)合成的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物帶有羥基時，它們可以通過進行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的縮合反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成帶有例如酰氧基等基團的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物。
當(dāng)按照以上合成方案(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)、(G)和(H)合成的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物帶有甲?；鶗r，它們可以通過進行本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的還原性烷基化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成帶有例如烷氨基甲基等基團的本發(fā)明的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物。
在關(guān)于式(I)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物的合成方案中作為超始物使用的式(IV-F)代表的吡咯衍生物，可以按照以下的合成方案(J)，由式(VI-J)代表的烷氧亞甲基丙二腈衍生物合成。
[其中R1是一個可以轉(zhuǎn)化成式(I)中的A1-A2-G1-A3-A4-G2的基團，R2J代表對于式(I)的R2所定義的基團，但排除氟、氯、溴、碘以及環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子并且在氮原子處與R2J所鍵合的吡咯環(huán)的碳原子結(jié)合的取代或未取代的雜環(huán)基團]具體地說，烷氧亞甲基丙二腈(VI-J)可以與仲胺(，其中R1具有和以上合成方案(J)中的R1相同的定義)反應(yīng)以合成出氨基亞甲基丙二腈衍生物(V-J)。這種氨基亞甲基丙二腈衍生物(V-J)可以與溴乙酸甲酯在堿存在下反應(yīng)，然后環(huán)化，合成得到吡咯衍生物(IV-J)。
烷氧亞甲基丙二腈衍生物(VI-J)與伯胺之間的反應(yīng)可以使用溶劑(例如甲醇或乙醇)在0-100℃的溫度下進行。
氨基亞甲基丙二腈衍生物(V-J)和溴乙酸甲酯之間的反應(yīng)可以用例如碳酸鉀或類似物作為堿，使用溶劑如乙腈，在0-150℃的溫度范圍內(nèi)進行。
按上述方式得到的式(I)表示的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物具有抑制GSK-3活性的作用，因此可以作為臨床有效的預(yù)防和/或治療藥物用于抑制GSK-3活性。作為可用GSK-3活性抑制劑治療的病癥，可以舉出糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化、高血壓、肥胖癥、X綜合癥、阿爾茨海默氏病、神經(jīng)變性病(艾滋病腦病、亨廷頓舞踏癥、帕金森癥、腦缺血)、躁狂抑郁癥、創(chuàng)傷性腦病、脫發(fā)癥、炎癥、癌癥、免疫缺陷病等。
式(I)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物及其可藥用的鹽可以利用可藥用的載體和/或稀釋劑制備成藥物組合物。這種藥物組合物可以各種各樣的劑型中的任何一種。服或者非腸道給藥。作為非腸道給藥方式可以舉出，例如，靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、透皮和直腸給藥。
作為口服劑型，可以提到，例如，片劑、丸劑、粒劑、粉劑、液體制劑、混懸劑、漿劑、膠囊劑等。
片劑可以利用可藥用的載體如賦形劑、粘合劑、崩解劑等，用常規(guī)方法模制而成。丸劑、粒劑和粉劑也可以象片劑一樣，利用賦形劑等按常規(guī)方法模制。液體劑、混懸劑或漿劑的制備方法可以是使用甘油酯、醇、水和/或植物油的常規(guī)方法。膠囊劑的制備方法可能需要將顆粒、粉末或液體裝入明膠的膠囊或類似物之中。
對于要靜脈內(nèi)，皮下或肌內(nèi)給藥的非腸道藥劑，所服用的藥劑可以是注射劑的形式。注射劑包括例如溶于水溶性液體(如生理鹽水)和溶于非水溶性液體(包含有機酯，例如丙二醇、聚乙二醇、植物油等)中的注射劑。
用于經(jīng)皮給藥的劑型可以是膏劑、霜劑等。膏劑可以通過與脂肪或油、凡士林等混合制備，霜劑可以通過與乳化劑混合制備。
如果需要，在各式各樣的這些制劑形式中可以加入可藥用的載體，例如，滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗菌劑、增濕劑、緩沖劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑等。
如果需要，各種制劑形式還可以用適當(dāng)手段滅菌，例如使用截獲細菌的濾膜或加入抗微生物劑。
式(I)代表的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用鹽的劑量將根據(jù)病癥類型，給藥途徑，以及患者的癥狀、年齡、性別和體重而變，但在大多數(shù)情形，對于口服可以是約1-500mg/天/患者。在非腸道給藥例如靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或皮下給藥的情形，可以是約0.1-100mg/天/患者。
實施例現(xiàn)在將用以下實施例更詳細地解釋本發(fā)明，條件是本發(fā)明的范圍在任何意義上都不受這些實施例的限制。在實施例中對各化合物指定的編號作為優(yōu)選實施例列在以上表1至214中的化合物的編號相對應(yīng)。
實施例中合成的化合物的“HPLC保留時間”數(shù)據(jù)是化合物在以下條件下進行的HPLC分析中的保留時間(分)。
HPLC(高效液相色譜)條件系統(tǒng)Hewlett-Packard&#160;1100&#160;HPLC柱Cadenza&#160;CD-C18(Imtakt)100mm×4.6mmφ溶劑A/乙腈＝95/5(0.05％三氟乙酸)B/乙腈＝5/95(0.05％三氟乙酸)流速1.0mL/分梯度0-1分，溶劑B10％&#160;&#160;溶劑A90％0-14分，溶劑B10％→100％&#160;&#160;溶劑A90％→0％14-16分，溶劑B100％&#160;&#160;溶劑A0％純度計算紫外吸收(254nm)的面積％參考實施例1.&#160;(1-羥基-2-苯基亞乙基)甲烷-1，1-二甲腈的合成 將氫化鈉(12.5g)在四氫呋喃(188mL)中的懸浮液冷卻至0℃，在1小時內(nèi)逐滴加入丙二腈(10.3g)在四氫呋喃(65mL)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時后，將其再冷卻至0℃，然后在80分鐘內(nèi)向其中滴加2-苯基乙酰氯(24.2g)在四氫呋喃(52mL)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物49小時后，向反應(yīng)溶液中加水(26mL)。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加乙醚(130mL)和1mol/L鹽酸(130mL)，用乙醚進行萃取。有機相用飽和鹽水洗，用無水硫酸鈉脫水，然后減壓蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物形式的標題化合物(31.2g)。
甲烷-1，1-二甲腈是以同樣的方式用丙二腈和1-甲基吡咯-2-碳酰氯合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
ESI/MS&#160;m/e174.2(M++H，)(2-呋喃基羥基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈是以同樣的方式用丙二腈和呋喃-2-碳酰氯得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)[羥基(3-甲基(2-呋喃基))亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈是以同樣的方式用丙二腈和3-甲基呋喃-2-碳酰氯得到。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)2.29(s，3H)，6.34(s，1H)，7.41(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)[羥基(3-甲基(2-噻吩基))亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈是用丙二腈和3-甲基噻吩-2-碳酰氯以同樣的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)[(3-氯(2-噻吩基))羥基亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈是用丙二腈和3-氯噻吩-2-碳酰氯以同樣的方式得到。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)6.92(d，J＝5.1，1H)，7.51(d，J＝5.4，1H)ESI/MS&#160;m/e(M++H，)參考實施例2.&#160;(1-甲氧基-2-苯基亞乙基)甲烷-1，1-二甲腈的合成 將氫化鈉(6.3g)在四氫呋喃(100mL)中的懸浮液冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)逐滴加入粗制的(1-羥基-2-苯基亞乙基)甲烷-1，1-二甲腈(31.2g)在四氫呋喃(130mL)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘后，冷卻至0℃，然后在1小時內(nèi)滴加硫酸二甲酯(19.7g)在四氫呋喃(100mL)中的溶液。將該混合物加熱回流21小時，然后冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)，用乙酸乙酯進行萃取。有機層用飽和鹽水洗，然后減壓蒸除溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到標題化合物(4.6g，15％)，為棕色固體。此化合物的NMR和EMI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.02(s，2H)，4.03(s，3H)，7.24-7.42(m，5H).
ESI/MS&#160;m/e199.2(M++H，)[甲氧基(1-甲基吡咯-2-基)亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈是用[羥基(1-甲基吡咯-2-基)亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈按同樣方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
ESI/MS&#160;m/e188.1(M++H，)(2-呋喃基甲氧亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈是用(2-呋喃基羥基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈按同樣方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)[甲氧基(3-甲基(2-呋喃基)亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈是用[羥基(3-甲基(2-呋喃基))亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈按同樣方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)[甲氧基(3-甲基(2-噻吩基)亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈是用[羥基(3-甲基(2-噻吩基)亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈按同樣方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)[(3-氯(2-噻吩基))甲氧亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈是用[(3-氯(2-噻吩基))羥基亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈按同樣方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列在下面。
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)(1-甲氧基-3-苯基亞丙基)甲烷-1，1-二甲腈是用丙二腈和3-苯基丙酰氯按照與參考實施例1和參考實施例2相同的方式得到。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.91-2.98(m，4H)，4.07(s，3H)，7.19-7.36(m，5H).
(1-甲氧基-3-甲基亞丁基)甲烷-1，1-二甲腈是用丙二腈和異戊酰氯按照與參考實施例1和參考實施例2相同的方式合成。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列在下面。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.03-1.09(m，6H)，1.99-2.13(m，1H)，2.54(d，J＝7.6，2H)，4.15(s，3H).
(環(huán)丙基甲氧亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈是用丙二腈和環(huán)丙烷碳酰氯按照與參考實施例1和參考實施例2相同的方式合成。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列在下面。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.10-1.22(m，4H)，2.10-2.22(m，1H)，4.27(s，3H). 甲烷-1，1-二甲腈是用2-溴苯甲酰氯按照與參考實施例1和2相同的方式合成的。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e263.0，265.3(M+H，)參考實施例3.&#160;3-氨基-4-氰基吡咯-2-羧酸甲酯的合成 將2-氨基丙二酸二甲酯(25.0g)溶于甲醇(300mL)，加入乙氧亞甲基丙二腈(16.6g)和三乙胺(15.1g)在甲醇(50mL)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，然后冷卻至0℃，在10分鐘內(nèi)逐滴加入28％的甲醇鈉/甲醇(31.5g)和甲醇(50mL)的混合溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物49小時，然后冷卻至0℃，加入乙酸(10.3g)。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，用乙酸乙酯進行萃取。向有機層中的入碳酸氫鈉飽和水溶液，直至其pH為8，用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂脫水，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標題化合物(13.7g，61％)，為棕色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.77(s，3H)，5.52(brs，2H)，7.29(s，1H)，11.70(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e199.2(M++H，)參考實施例4.&#160;N{2-[(2，2-二氰基乙烯基)氨基]乙基}(4-氟苯基)甲酰胺的合成
在向N-(2-氨乙基)(4-氟苯基)甲酰胺鹽酸鹽(8.3g)加入乙腈(100mL)和乙氧亞甲基丙二腈(4.5g)之后，向其中加三乙胺(4.5g)的乙腈(20mL)溶液。室溫下攪拌15分鐘后，減壓蒸除溶劑，向殘余物中加水和乙酸乙酯，將混合物攪拌。濾出沉淀的固體以得到粗制的標題化合物(6.5g)，為棕色固體。
ESI/MS&#160;m/e259.2(M++H，)參考實施例5.(甲氧基苯基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈的合成 向乙酸酐(50mL)中加入原苯甲酸二甲酯(5.01g)和丙二腈(2.18g)，將混合物加熱回流4小時。用薄層色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)證實原苯甲酸三甲酯已完全耗盡后，將混合物冷卻至室溫，減壓蒸走溶劑。殘余物用硅膠柱層析法(己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1)純化，得到標題化合物(3.44g，產(chǎn)率68％)，為淺黃色油狀物。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.93(s，3H)，7.48-7.65(m，5H).
ESI/MS&#160;m/e185.0(M++H，)參考實施例6.&#160;[(甲氨基)苯基亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈的合成
向(甲氧基苯基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈(3.44g)的乙醇(50mL)溶液中加入含甲胺的40％甲醇溶液(15mL)，室溫下攪拌該混合物1小時，同時加熱回流。冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)純化，得到標題化合物(2.74g，產(chǎn)率80％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.65(d，J＝4.9Hz，1.3H)，3.21(d，J＝5.1Hz，1.7H)，7.44-7.58(m，5H)，8.97-9.03(m，2H).
ESI/MS&#160;m/e184.2(M++H，)[(甲氨基)亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈是用(乙氧亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈是用(乙氧亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈和甲胺按照同樣的方式合成。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.95(S，3H)，7.87(S，1H)，8.94(brs，1H)。
甲烷-1，1-二甲腈是用(乙氧亞乙基)甲烷-1，1-二甲腈和甲胺按照同樣的方式合成。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.08(s，0.8H)，2.15(s，2.2H)，2.89(s，2.1H)，3.07(s，0.9H)，8.69(brs，1H).
{[芐氨基]亞甲基}甲烷-1，1-二甲腈是用(乙氧亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈和芐胺按照相同的方式合成。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.44(s，2H)，7.28-7.39(s，5H)，8.09(s，1H)，9.60(brs，1H).
{[(4-氯苯基)氨基]亞甲基}甲烷-1，1-二甲腈是用(乙氧亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈和4-氯苯胺按照相同的方式合成。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.44(s，4H)，8.50(s，1H)，11.15(s，1H).
N-(2-{[2，2-二氰基-1-(1-甲基吡咯-2-基)乙烯基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺是用[甲氧基(1-甲基吡咯-2-基)亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照相同的方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e316.1(M++H，)N-{2-[(2，2-二氰基-1-(2-呋喃基)乙烯基)氨基]乙基}(叔丁氧基)甲酰胺是用(2-呋喃基甲氧亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照相同的方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e303.4(M++H，)N-(2-{[2，2-二氰基-1-(3-甲基(2-呋喃基))乙烯基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺是用[甲氧基(3-甲基(2-呋喃基))亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.43(s，9H)，2.23(brs，3H)，3.23-3.34(brs，4H)，3.75(brs，1H)，6.52(s，1H)，7.70(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e317.4(M++H，)N-(2-{[2，2-二氰基-1-(3-甲基(2-噻吩基))乙烯基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺是用[甲氧基(3-甲基(2-噻吩基))亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)(叔丁氧基)-N-(2-{[1-(3-氯(2-噻吩基))-2，2-二氰基乙烯基]氨基}乙基)甲酰胺是用[(3-氯(2-噻吩基))甲氧亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯按照相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e352.9(M++H，)N-{3-[(2，2-二氰基-1-(2-呋喃基)乙烯基)氨基]丙基}(叔丁氧基)甲酰胺是用(2-呋喃基甲氧亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈和N-(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯按照相同方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)參考實施例7.&#160;3-氨基-4-氰基-1-甲基-5-苯基吡咯-2-羧酸甲酯的合成 向乙腈(200mL)中加入[(甲氨基)苯基亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈(3.00g)和無水碳酸鉀(4.51g)。向其中加入溴乙酸甲酯(3.09mL)的乙腈(10mL)溶液，將該混合物加熱回流3小時。冷卻至室溫后，將其放置，傾析分離上清液，減壓蒸除溶劑。濃縮的殘余物與傾析后留下的固體部分混合，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用水和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水。濾除硫酸鎂后，減壓蒸除溶劑。殘余物重結(jié)晶(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標題化合物(1.15g)，為白色固體。重結(jié)晶的殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)純化，得到標題化合物(1.21g(加上重結(jié)晶的部分總計2.36g)，產(chǎn)率56％)為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.72(s，3H)，3.89(s，3H)，4.95(brs，2H)，7.42-7.51(m，5H).
ESI/MS&#160;m/e256.2(M++H，)3-氨基-4-氰基-1-甲基吡咯-2-羧酸甲酯是用[(甲氨基)亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈按相同方式制備。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.80(s，3H)，3.86(s，3H)，4.86(brs，2H)，5.91(s，1H).
3-氨基-4-氰基-1，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯是用[(甲氨基)亞乙基]甲烷-1，1-二甲腈按相同方式制備。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.30(s，3H)，3.71(s，3H)，3.84(s，3H)，4.84(brs，2H).
3-氨基-4-氰基-1-芐基吡咯-2-羧酸甲酯是用{[芐氨基]亞甲基}甲烷-1，1-二甲腈按相同方式制備。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.79(s，3H)，4.91(brs，2H)，5.37(s，2H)，6.98(s，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.30-7.36(m，3H).
3-氨基-1-(4-氯苯基)-4-氰基吡咯-2-羧酸甲酯是用{[(4-氯苯基)氨基]亞甲基}甲烷-1，1-二甲腈按相同方式合成。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)3.68(s，3H)，5.03(brs，2H)，7.04(s，1H)，7.18-7.20(m，2H)，7.39-7.41(m，2H).
3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基-5-(1-甲基吡咯-2-基)吡咯-2-羧酸甲酯是用N-(2-{[2，2-二氰基-1-(1-甲基吡咯-2-基)乙烯基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺按相同方法合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e388.3(M++H，)3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基-5-(2-呋喃基)吡咯-2-羧酸甲酯是用N-{2-[(2，2-二氰基-1-(2-呋喃基)乙烯基)氨基)乙基}(叔丁氧基)甲酰胺按相同方法合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e375.3(M++H，)3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基-5-(3-甲基(2-呋喃基)吡咯-2-羧酸甲酯是用N-(2-{[2，2-二氰基-1-(3-甲基(2-呋喃基))乙烯基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰胺按相同方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.33(s，9H)，2.15(s，3H)，3.24-3.34(m，2H)，3.87(s，3H)，4.28(m，2H)，6.48(s，1H)，7.62(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e389.4(M++H，)3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基-5-(3-甲基(2-噻吩基))吡咯-2-羧酸甲酯是用N-(2-{[2，2-二氰基-1-(3-甲基(2-噻吩基))乙烯基]氨基}乙基)(叔丁氧基)甲酰按按相同方式合成。化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e(M++H，)
3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-5-(3-氯(2-噻吩基))-4-氰基吡咯-2-羧酸甲酯是用(叔丁氧基)-N-(2-{[1-(3-氯(2-噻吩基))-2，2-二氰基乙烯基]氨基}乙基)甲酰胺按相同方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e425.2(M++H，)3-氨基-4-氰基-1-{2-[(4-氟苯基)羰基氨基]乙基}吡咯-2-羧酸甲酯是用N-{2-[(2，2-二氰基乙烯基)氨基]乙基}(4-氟苯基)甲酰胺按相同方式制備。此化合物的NMR和MSI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.52(m，2H)，3.74(s，3H)，4.30(m，2H)，5.83(brs，2H)，7.29(m，2H)，7.45(s，1H)，7.84(m，2H)，8.52(m，1H).
ESI/MS&#160;m/e331.2(M++H，)3-氨基-1-{3-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙基}-4-氰基-5-(2-呋喃基)吡咯-2-羧酸甲酯是用N-{3-[(2，2-二氰基-1-(2-呋喃基)乙烯基)氨基]丙基}(叔丁氧基)甲酰胺胺相同方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e389.4(M++H，)參考實施例8.&#160;3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基-5-苯基吡咯-2-羧酸甲酯的合成 向(甲氧苯基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈(10.4g)的乙腈(350mL)溶液中加入N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.6g)，將混合物攪拌10分鐘。加入無水碳酸銫(65.1g)和溴乙酸甲酯(13.5mL)，將混合物加熱回流1小時。冷卻至室溫后，將混合放放置，傾析分離出上清液，減壓蒸除溶劑。濃縮的殘余物與傾析后留下的固體部分合并，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用水和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水。濾除硫酸鎂之后，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/己酸乙酯＝2/1)純化，得到標題化合物(20.6g，產(chǎn)率95％)，為黃色透明油狀物。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.35(s，9H)，3.30-3.31(m，2H)，3.90(s，3H)，4.30(t，J＝5.7，2H)，4.40(brs，1H)，4.96(brs，2H)，7.41-7.52(m，5H).
ESI/MS&#160;m/e385.3(M++H，)參考實施例9.&#160;3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基吡咯-2-羧酸甲酯的合成 將乙氧亞甲基丙二腈(5.1g)和N-(氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g)溶于乙腈(50mL)，加入三乙胺(830mg)的乙腈(50mL)溶液，室溫下攪拌該混合物10分鐘。經(jīng)薄層色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)證實乙氧亞甲基丙二腈完全耗盡后，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入乙腈(160mL)和碳酸銫(26.7g)，然后在30分鐘內(nèi)逐滴加入溴乙酸甲酯(12.9g)的乙腈(12mL)溶液。將混合物加熱回流90分鐘，然后冷卻至室溫，傾析分離出上清液，減壓蒸除溶劑。濃縮的殘余物與傾析后保留的固體部分合并，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層依次用水和飽和鹽水洗，然后用硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，得到的棕色油(17.9g)用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/2)純化，得到標題化合物(9.3g，74％)。
參考實施例10.&#160;3-[4-氨基-3-氰基-5-(甲氧羰基)-2-苯基吡咯基]丙酸乙酯的合成
將(甲氧基苯基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈(15.10g)和β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(15.11g)溶于乙腈(300mL)中，加入三乙胺(23.00mL)，室溫下攪拌該混合物10分鐘。經(jīng)薄層色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)證實(甲氧基苯基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈已完全耗盡后，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用水和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水。濾除硫酸鎂后，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加乙腈(700mL)和無水碳酸銫(53.65g)。加入溴乙酸甲酯(16.00mL)，將混合物加熱回流40分鐘。冷卻至室溫后，將該混合物放置，傾析分離上清液，減壓蒸除溶劑。殘余物與傾析后留下的固體部分合并，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用水和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水。濾除硫酸鎂后，減壓蒸除溶劑。殘余物流過填充少量硅膠的色譜柱(用二氯甲烷洗脫)，以便除去高極性的雜質(zhì)，得到標題化合物的粗產(chǎn)物(35.31g)。
參考實施例11.&#160;(苯基{[2-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)乙基]氨基}亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈的合成 將(甲氧基苯基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈(5.02g)和氨基乙醇(2.05g)溶于甲醇(50mL)中，在室溫下攪拌10分鐘。減壓蒸除溶劑，配制成在四氫呋喃中的溶液，再次減壓蒸除溶劑直至完全蒸發(fā)甲醇。殘余物溶在四氫呋喃(60mL)中，然后加入咪唑(3.87g)和叔丁基二甲基氯硅烷(7.39g)，將混合物在室溫下攪拌8小時。減壓蒸除溶劑后，向殘余物中加入乙酸乙酯和氯化銨飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用水和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水。濾除硫酸鎂后，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化，得到標題化合物(6.47g，產(chǎn)率73％)，為無色透明的油狀物。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.098(s，6H)，0.93(s，9H)，3.24(m，2H)，3.64(t，J＝4.88，2H)，6.65(brs，1H)，7.37-7.39(m，2H)，7.52-7.54(m，3H).
ESI/MS&#160;m/e328.2(M++H，)參考實施例12.&#160;3-氨基-4-氰基-5-苯基-1-[2-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)乙基[吡咯-2-羧酸甲酯的合成 向乙腈(150mL)中加入(苯基{[2-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)乙基]氨基}亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈(6.47g)和無水碳酸銫(12.9g)。向其中加入溴乙酸甲酯(3.8mL)，將混合物加熱回流3小時。冷卻至室溫后，將混合物放置，傾析分離上清液，減壓蒸除溶劑。將濃縮的殘余物與傾析后留下的固體部分合并，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用水和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水。濾除硫酸鎂后，減壓蒸除溶劑。將殘余物重結(jié)晶(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標題化合物(5.13g，產(chǎn)率65％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)-0.11(s，6H)，0.78(s，9H)，3.73(t，J＝5.6，2H)，3.88(s，3H)，4.33(t，J＝5.6，2H)，4.96(brs，2H)，7.47-7.52(m，5H).
ESI/MS&#160;m/e&#160;400.3(M++H，)3-氨基-4-氰基-5-苯基-1-[3-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)丙基]吡咯-2-羧酸甲酯是用(甲氧基苯基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈和3-氨基-1-丙醇，按照與參考實施例11和參考實施例12相同的方式合成的。此化合物的NMR數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)-0.084(s，6H)，0.76(s，9H)，1.75-1.82(m，2H)，3.48(t，J＝6.0，2H)，3.88(s，3H)，4.25(t，J＝7.6，2H)，4.97(brs，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.47-7.49(m，3H).
實施例1.&#160;5-甲基-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0925)的合成 向2-丙醇(100mL)中加入3-氨基-4-氰基-1-甲基-5-苯基吡咯-2-羧酸甲酯(1.74g)和乙酸甲脒(2.84g)，將混合物加熱回流72小時。冷卻至室溫后，濾出形成的沉淀，用乙醇洗。將該固體自乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(1.37g，產(chǎn)率80％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.95(s，3H)，7.61-7.67(m，5H)，8.01(s，1H)，12.43(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e251.1(M++H，)實施例2.&#160;5-甲基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯[3.2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-592)的合成 向磷酰氯(2mL)中加入5-甲基-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3.2-d]嘧啶-7-甲腈(101.8mg)，將混合物在100℃加熱回流1小時。冷卻至室溫后，減壓蒸除多余的磷酰氯。殘余物溶在2-丙醇(2mL)中，加入硫脲(47mg)，將混合物在100℃加熱回流1小時。冷卻至室溫后減壓蒸除溶劑。殘余物自乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(80.3mg，產(chǎn)率74％)，為白色固體。此化合物的NMR的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.22(s，3H)，7.63-7.70(m，5H)，8.16(d，J＝3.7，1H)，13.7(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e267.1(M++H，)實施例3.&#160;5-(2-羥乙基)-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0181)的合成 將甲酰胺(20mL)和28％的甲醇鈉/甲醇溶液(20mL)加到3-氨基-4-氰基-5-苯基-1-[2-(1，1，2，2-四甲基-1-硅雜丙氧基)乙基]吡咯-2-羧酸甲酯(5.00g)在二甲基亞砜(20mL)中的溶液里，將混合物在100℃加熱回流4小時。冷卻至室溫后，加水(100mL)和2mol/L的鹽酸(100mL)以使溶液酸化。室溫下攪拌混合物短時間后，濾出沉淀的固體。將其溶于乙醇(100mL)，然后加入4mol/L的鹽酸/1，4-二噁烷溶液(10mL)，將混合物在室溫下攪拌1小時。減壓蒸除溶劑后，殘余物自乙醇/乙酸乙酯/己烷(1/1/2)中重結(jié)晶，得到標題化合物(2.77g，產(chǎn)率77％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.61(m，2H)，4.36(t，J＝5.6，2H)，4.85(brs，1H)，7.59-7.62(m，3H)，7.67-7.69(m，2H)，8.04(s，1H)，12.45(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e281.2(M++H，)實施例4.&#160;5-(3-羥丙基-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0194)的合成
標題化合物是用3-氨基-4-氰基-5-苯基-1-[3-(1，1，2，2-四甲基-1-硅要丙氧基)丙基]吡咯-2-羧酸甲酯，按照與實施例3相同的方式合成。此化合物的NMR的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.70-1.82(m，2H)，3.17-3.27(m，2H)，4.35-4.47(m，2H)，7.55-7.68(m，5H)，8.02(d，J＝1.0，1H)，12.46(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e295.2(M++H，)實施例5.&#160;5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-6-(4-硝基苯基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-1077)的合成 標題化合物是用3-氨基-4-氰基-1-[3-(甲基乙氧基)丙基]-5-(4-硝基苯基)吡咯-2-羧酸甲酯，按照與實施例3相同的方式合成。此化合物的NMR的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.75-0.92(m，6H)，1.72-1.85(m，2H)，3.12(t，J＝5.1，2H)，3.16-3.26(m，1H)，4.46(t，J＝6.8，2H)，7.96(dd，J＝1.2，J＝8.8，2H)，8.06(d，J＝1.2，1H)，8.45(dd，J＝1.2，J＝8.8，2H).
ESI/MS&#160;m/e382.2(M++H，)實施例6.&#160;2-(7-氰基-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基苯甲酸酯(化合物No2-0508)的合成
5-(2-羥乙基)-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(200mg)溶于吡啶(3mL)，加入苯甲酰氯(250μL)，室溫下攪拌該混合1小時。向反應(yīng)溶液中加水(1mL)，室溫下攪拌混合物1小時。向其中慢慢加入10％碳酸鈉水溶液(20mL)，將混合物再攪拌1小時，濾出形成的固體。該固體自乙醇/乙酸乙酯/己烷(1/1/2)中重結(jié)晶，得到標題化合物(209mg，產(chǎn)率76％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.46(t，J＝4.8，2H)，4.81(t，J＝4.8，2H)，7.44-7.64(m，10H)，8.03(s，1H)，12，54(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e385.2(M++H，)實施例7.&#160;(叔丁氧基)-N-[2-(7-氰基-4-氧代-6-苯基(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]甲酰胺(化合物No2-0199)的合成 向400mL&#160;2-丙醇中加入3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基-5-苯基吡咯-2-羧酸甲酯(19.7g)和乙酸甲脒(53.6g)，將混合物加熱回流30小時。冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加水，濾出形成的固體并用水充分洗。該固體自乙醇/乙酸乙酯/己烷(1∶2∶1)中重結(jié)晶，得到標題化合物(11.3g，產(chǎn)率58.2％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.22(s，9H)，3.16-3.17(m，2H)，4.36(t，J＝5.0，2H)，6.61(brs，1H)，7.59(s，5H)，8.03(s，1H)，12.44(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e380.2(M++H，)實施例8.&#160;(叔丁氧基)-N-{2-[7-氰基-6-(1-甲基吡咯-2-基)-4-氧代-(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}甲酰胺(化合物No2-1958)的合成 標題化合物用3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基-5-(1-甲基吡咯-2-基)吡咯-2-羧酸酯。按照與實施例7相同的方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e383.3(M++H，)實施例9.&#160;(叔丁氧基)-N-[2-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]甲酰胺(化合物No2-1959)的合成 標題化合物用3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}4-氰基-5-(2-呋喃基)吡咯-2-羧酸甲酯按照與實施例7相同的方式得到。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.21(s，9H)，3.31(brs，2H)，4.66(m，2H)，6.80(m，2H)，7.22(m，1H)，8.01(m，2H)，12.43(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e370.3(M++H，)實施例10.&#160;(叔丁氧基)-N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}甲酰胺(化合物No2-1960)的合成 標題化合物用3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基-5-(3-甲基(2-呋喃基))吡咯-2-羧酸甲酯按照與實施例7相同的方式得到。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)1.28(s，9H)，2.24(s，3H)，3.40(m，2H)，4.55(m，2H)，6.57(s，1H)，7.73(s，1H)，7.95(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e384.4(M++H，)實施例11.&#160;(叔丁氧基)-N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}甲酰胺(化合物No2-1961)的合成 標題化合物用3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基-5-(3-甲基(2-噻吩基))吡咯-2-羧酸甲酯，按照與實施例7相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.22(s，9H)，2.17(s，3H)，3.23(brs，2H)，4.23-4.37(brs，2H)，6.60(m，1H)，7.13(d，J＝5.2，1H)，7.83(d，J＝4.9，1H)，8.03(m，1H)，12.47(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e400.2(M++H，)實施例12.&#160;(叔丁氧基)-N-{2-[6-(3-氯(2-噻吩基))-7-氰基-4-氧代(3-氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}甲酰胺(化合物No2-1962)的合成 標題化合物用3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-5-(3-氯(2-噻吩基))-4-氰基吡咯-2-羧酸甲酯，按照與實施例7相同的方式得到。
此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e420.2(M++H，)實施例13.&#160;(叔丁氧基)-N-[3-(4-氰基-6-(2-呋喃基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))丙基]甲酰胺(化合物No2-1963)的合成 標題化合物用3-氨基-1-{3-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙基}-4-氰基-5-(2-呋喃基)吡咯-2-羧酸甲酯按照與實施例7相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.35(s，9H)，1.84(m，2H)，2.92(m，2H)，4.64(m，2H)，6.82(m，2H)，7.18(m，1H)，7.98-8.08(m，2H)，12.45(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e384.5(M++H，)實施例14.&#160;N-(2-(7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基)(4-氟苯基)甲酰胺(化合物No2-1952)的合成 向3-氨基-4-氰基-1-{2-[(4-氟苯基)羰基氨基]乙基}吡咯-2-羧酸甲酯(7.9g)在甲酰胺(40mL)中的懸浮液中加入28％的甲醇鈉/甲醇溶液(40mL)，將混合物在100℃攪拌80分鐘。冷卻至0℃后，加入2mol/L鹽酸(45mL)，濾出沉淀的固體，得到標題化合物(5.8g，74％)。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.68(m，2H)，4.53(m，2H)，7.27(m，2H)，7.79(m，2H)，7.97(s，1H)，8.14(s，1H)，8.53(m，1H).
ESI/MS&#160;m/e326.2(M++H，)實施例15.&#160;(叔丁氧基)-N-[2-(7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]甲酰胺(化合物No2-1964)
將3-氨基-1-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}-4-氰基吡咯-2-羧酸甲酯粗產(chǎn)物(9.3g)、乙酸甲脒(78.3g)和2-丙醇(200mL)混合，加熱回流14小時。冷卻至室溫后，收集上清液并減壓濃縮。將其與殘余物混合，然后加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層依次用水和飽和鹽水洗，然后用硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，得到標題化合物粗產(chǎn)物(1.69g)。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e304.2(M++H，)實施例16.&#160;N-[2-(7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]苯甲酰胺(化合物No2-1953)的合成 向(叔丁氧基)-N-[2-(7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]甲酰胺粗產(chǎn)物(1.69&#160;g)中加入1，4-二噁烷(50mL)、4mol/L鹽酸/二噁烷溶液(5.6mL)和甲醇(10mL)，將混合物加熱至60℃，加入甲醇(10mL)，將混合物攪拌90分鐘。加入4mol/L的鹽酸/二噁烷溶液(2mL)和甲醇(10mL)，將混合物攪拌1小時，減壓蒸除溶劑。向殘余物中的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)和三乙胺(1.7g)，加入苯甲酰氯(1.6g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，攪拌該混合物1小時。冷卻至0℃后，加水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取3次。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加乙酸乙酯和己烷，濾出沉淀的固體，得到標題化合物(1.0g，59％)。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e308.1(M++H，)實施例17.&#160;N-[2-(6-氯-4-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]苯甲酰胺(化合物No2-1954)的合成
向N-[2-(7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]苯甲酰胺(1.0g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和N-氯代琥珀酰亞胺(1.3g)，室溫下攪拌該混合物13小時。加入30mL水后，將混合物冷卻至0℃。濾出沉淀的固體，得到標題化合物(980mg，87％)。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.64-3.73(m，2H)，4.60-4.67(m，2H)，7.37-7.56(m，3H)，7.64-7.74(m，2H)，8.02(s，1H)，8.54-8.60(m，1H)，12.6(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e342.1(M++H，)實施例18.&#160;N-[2-(6-氯-7-氰基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]苯甲酰胺(化合物No2-1896)的合成 將磷酰氯(55g)加到N-[2-(6-氯-7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]苯甲酰胺(300mg)中，將混合物加熱回流30分鐘。減壓濃縮后，向殘余物中的甲苯，再次減壓濃縮。向殘余物中的2-丙醇(20mL)和硫脲(77mg)，加熱回流該混合物30分鐘。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層依次用水和飽和鹽水洗，然后用硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，得到標題化合物粗產(chǎn)物(411mg)。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。ESI/MS&#160;m/e358.1(M++H，)
實施例19.&#160;5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0845)的合成 將乙氧亞甲基丙二腈(10.2g)溶于乙腈(200mL)之后，加入3-異丙氧基丙胺(9.8g)，攪拌該混合物10分鐘。加入碳酸銫(68g)和溴乙酸甲酯(32g)，將混合物加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后，傾析分離上清液，減壓蒸除溶劑。濃縮的殘余物與傾析后留下的固體部分合并，加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用飽和鹽水洗，然后用硫酸鎂脫水，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物溶在乙酸乙酯中，流過硅膠柱，然后加乙酸乙酯(200mL)洗脫。將洗脫液減壓濃縮，得到3-氨基-4-氰基-1-[3-(甲基乙氧基)丙基]吡咯-2-羧酸甲酯粗產(chǎn)物，為棕色油狀物。
向其中加入二甲基亞砜(70mL)、甲酰胺(70mL)和28％的甲醇鈉/甲醇溶液(70mL)，將混合物在100℃攪拌10小時。冷卻至室溫后，加水(300mL)和2mol/L鹽酸(100mL)以便將反應(yīng)溶液調(diào)節(jié)至pH&#160;4。冷卻至0℃后，濾出沉淀的固體。向固體中加150mL乙醇，將混合物加熱至溶解并冷卻至0℃。濾出沉淀的固體，得到標題化合物(12.3g，57％)，以淺棕色晶體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e261.4(M++H，)實施例20.&#160;6-氯-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0861)的合成
向5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(4.3g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)和N-氯代琥珀酰亞胺(6.5g)，將混合物在室溫下攪拌3天。加入200mL水后，用乙酸乙酯萃取2次。有機層用飽和鹽水洗，然后用硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，得到粗制的標題化合物，為棕色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e295.3(M++H，)實施例21.&#160;5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0527)的合成 將磷酰氯(25g)加到粗制的6-氯-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈中，將混合物加熱回流30分鐘。減壓濃縮后，向殘余物中加入2-丙醇(100mL)和硫脲(2.1g)，將混合物加熱回流30分鐘。減壓蒸除溶劑，加200mL水，用乙酸乙酯萃取2次。有機層用飽和鹽水洗，然后用硫酸鎂脫水。減壓蒸除溶劑，得到的棕色油用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)純化，得到標題化合物(2.1g，42％)，為淺黃色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e311.2(M++H，)實施例22.&#160;5-(2-氨基乙基)-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0151)的合成 將(叔丁氧基)-N-[2-(7-氰基-4-氧代-6-苯基(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]甲酰胺(8.01g)溶于乙醇(50mL)和1，4-二噁烷(50mL)的混合溶液中，然后加入4mol/L的鹽酸/1，4-二噁烷溶液(50mL)。室溫下攪拌1小時后，減壓蒸除溶劑，殘余物自乙醇/乙酸乙酯(1∶2)中重結(jié)晶，得到標題化合物(6.15g，產(chǎn)率92％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.11-3.15(m，2H)，4.52(t，J＝6.8，2H)，7.64(s，5H)，8.09(brs，3H)，12.7(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e280.1(M++H，)實施例23.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(2-呋喃基)-4-氧代-3-氫吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0791)的合成 標題化合物用(叔丁氧基)-N-[2-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]甲酰胺按照與實施例22相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e270.1(M++H，)實施例24.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0792)的合成
標題化合物用(叔丁氧基)-N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}甲酰胺按照與實施例22的相同方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e284.4(M++H，)實施例25.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0793)的合成 標題化合物用(叔丁氧基)-N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}甲酰胺按照與實施例22相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e300.2(M++H，)實施例26.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(3-氯(2-噻吩基))-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0794)的合成 標題化合物用(叔丁氧基)-N-{2-[6-(3-氯(2-噻吩基))-7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}甲酰胺按照與實施例22相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e320.0(M++H，)實施例27.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-甲基-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0790)的合成 標題化合物用(叔丁氧基)-N-[2-(7-氰基-6-甲基-4-氧代-(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]甲酰胺按照與實施例22相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.49(s，3H)，3.10-3.30(m，2H)，4.40-4.65(m，2H)，7.93(s，1H)，8.23(brs，1H)，12.48(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e218.1(M++H，)實施例28.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(2，6-二氟苯基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0796)的合成 標題化合物用N-{2-[6-(2，6-二氟苯基)-7-氰基-4-氧代-(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}(叔丁氧基)甲酰胺，按照與實施例22相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.05-3.20(m，2H)，4.40-4.55(m，2H)，7.40-7.55(m，2H)，7.78-7.90(m，1H)，8.05-8.30(m，4H)，12.79(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e316.1(M++H，)實施例29.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(1-甲基吡咯-2-基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0795)的合成 標題化合物用(叔丁氧基)-N-{2-[7-氰基-6-(1-甲基吡咯-2-基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}甲酰胺，按照與實施例22相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.05-3.22(m，2H)，3.59(s，3H)，4.51(brs，2H)，6.20-6.35(m，1H)，6.48-6.60(m，1H)，7.10-7.23(m，1H)，7.90-8.18(m，4H)，12.67(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e283.1(M++H，)實施例30.&#160;5-(3-氨基丙基)-6-(2-呋喃基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-1081)的合成 標題化合物用(叔丁氧基)-N-[3-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))丙基]甲酰胺，按照與實施例22相同的方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e284.5(M++H，)實施例31.&#160;N-[2-(7-氰基-4-硫代-6-苯基(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1663)的合成
向5-(2-氨基乙基)-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(4.00g)的四氫呋喃(150mL)溶液加入三氟乙酸酐(26.6g)，將混合物冷至0℃，逐滴慢慢加入三乙胺(53mL)。室溫下攪拌該混合物4小時，滴加甲醇以猝停反應(yīng)，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加水和乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水，過濾。減壓蒸除溶劑，濾出形成的固體，用少量甲醇洗并收集之。再次減壓蒸除溶劑，收集形成的固體并按同樣的方式洗，與原先收集的固體合并，得到標題化合物(3.69g，產(chǎn)率78％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.34(m，2H)，4.53(m，2H)，7.54-7.62(m，5H)，8.06(s，1H)，9.30(m，1H)，12.56(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e376.1(M++H，)實施例32.&#160;N-[2-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1692)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-(2-呋喃基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽，按照與實施例31相同的方式得到。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.65(m，2H)，4.80(m，2H)，6.80(m，1H)，7.20(d，J＝3.4，1H)，7.94-8.06(m，2H)，9.44(m，1H)，12.58(s，1H)ESI/MS&#160;m/e366.4(M++H，)實施例33.&#160;N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1664)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽，按照與實施例31相同的方式得到。此化合物的HPLC保留時間和NMR及ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝7.852分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.11(s，3H)，3.53(m，2H)，4.52(m，2H)，6.64(s，1H)，7.86(s，1H)，8.04(s，1H)，9.35(m，1H)，12.53(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e380.2(M++H，)實施例34.&#160;N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1665)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽，按照與實施例31相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e396.1(M++H，)實施例35.&#160;N-{2-[6-(3-氯(2-噻吩基))-7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1666)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-(3-氯(2-噻吩基))-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽，按照與實施例31相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e416.1(M++H，)實施例36.&#160;N-{2-[6-(2，6-二氟苯基)-7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氯乙酰胺(化合物No2-1715)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-(2，6-二氟苯基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽，按照與實施例31相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.48-3.58(m，2H)，4.30-4.40(m，2H)，7.41(t，J＝8.3，2H)，7.73-7.85(m，1H)，8.09(s，1H)，12.65(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e412.0(M++H，)實施例37.&#160;N-{2-(7-氰基-6-甲基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1691)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-甲基-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽按照與實施例31相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.35(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，4.48-4.60(m，2H)，7.99(s，1H)，9.56(brs，1H)，12.44(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e314.1(M++H，)實施例38.&#160;N-[2-(7-氰基-6-環(huán)丙基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1668)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-環(huán)丙基-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽，按照與實施例31相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.98-1.25(m，4H)，2.15-2.27(m，1H)，3.18-3.33(m，2H)，4.65-4.80(m，2H)，7.98(s，1H)，8.29(brs，1H)，12.53(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e340.2(M++H，)實施例39.&#160;N-[2-(6-苯并[b]噻吩-2-基-7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1689)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-苯并[b]噻吩-2-基-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽，按照與實施例31相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.15-3.33(m，2H)，4.65-4.83(m，2H)，7.45-7.70(m，2H)，7.80-8.28(m，5H)，12.74(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e432.1(M++H，)實施例40.&#160;N-{2-[7-氰基-6-(4-甲基吡咯-2-基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1667)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-(4-甲基吡咯-2-基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽，按照與實施例31相同的方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e379.2(M++H，)實施例41.&#160;N-[2-(4-氯-7-氰基-6-苯基吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺的合成 向N-[2-(7-氰基-4-氧代-6-苯基(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(3.69g)在乙腈(50mL)中的溶液加入磷酰氯(22.6g)，將混合物在110℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓蒸除多余的磷酰氯。殘余物經(jīng)真空干燥，得到標題化合物的粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物在用于下一反應(yīng)之前不經(jīng)純化。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e394.1(M++H，)實施例42.&#160;N-[2-(4-氯-7-氰基-6-(2-呋喃基)吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺的合成 標題化合物用N-[2-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例41相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e384.3(M++H，)
實施例43.&#160;N-{2-[4-氯-7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺的合成 標題化合物用N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例41相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e398.4(M++H，)實施例44.&#160;N-{2-[4-氯-7-氰基-6-(3-甲基(2-噻吩基))吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺的合成 標題化合物用N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例41相同的方式得到。
ESI/MS&#160;m/e414.2(M++H，)實施例45.&#160;N-{2-[4-氯-6-(3-氯(2-噻吩基))-7-氰基吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺的合成
標題化合物用N-{2-[6-(3-氯(2-噻吩基))-7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例41相同的方式得到。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e434.1(M++H，)實施例46.&#160;N-{2-[4-氯-7-氰基-6-(1-甲基吡咯-2-基)吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]}乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺的合成 標題化合物用N-{2-[7-氰基-6-(1-甲基吡咯-2-基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例41相同的方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e397.3(M++H，)實施例47.&#160;N-[2-(7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-0600)的合成
向粗制的N-[2-(4-氯-7-氰基-6-苯基吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺在1，4-二噁烷(100mL)和2-丙醇(20mL)中的溶液加入硫脲(2.99&#160;g)，將混合物在80℃攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水，過濾。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入少量但是足夠的己烷，濾出沉淀的固體，用少量甲醇洗后收集之。濾液中的溶劑再次于減壓下蒸除，將得到的固體濾出按同樣方式洗，與先前收集的固體合并，得到標題化合物(4.24g，定量產(chǎn)率)，為白色固體。此化合物的HPLC保留時間和NMR及ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝9.171分。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.43(m，2H)，5.03(brs，2H)，7.61(m，5H)，8.24(s，1H)，9.21(m，1H)，13.88(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e392.1(M++H，)實施例48.&#160;N-[2-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1804)的合成 標題化合物用N-[2-(4-氯-7-氰基-6-(2-呋喃基)吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例47相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間和NMR及ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝8.592分
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.60(m，2H)，5.35(brs，2H)，6.83(m，1H)，7.30(m，1H)，8.06(s，1H)，8.19(m，1H)，9.36(m，1H)，13.83(brs，1H)ESI/MS&#160;m/e382.3(M++H，)實施例49.&#160;N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-0601)的合成 標題化合物用N-{2-[4-氯-7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例47相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間和NMR及ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝9.215分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.12(s，3H)，3.55(m，2H)，5.03(brs，2H)，6.66(s，1H)，7.92(s，1H)，8.23(s，1H)，9.28(m，1H)，13.91(s，1H)ESI/MS&#160;m/e396.5(M++H，)實施例50.&#160;N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-0602)的合成
標題化合物用N-{2-[4-氯-7-氰基-6-(3-甲基(2-噻吩基))吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例47相同的方式合成。此化合物的NMR及ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.18(s，3H)，3.50(brs，2H)，4.70(brs，1H)，5.21(brs，1H)，7.16(d，J＝5.1，1H)，7.91(d，J＝5.1，1H)，8.22(s，1H)，9.29(m，1H)，13.89(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e412.1(M++H，)實施例51.&#160;N-{2-[6-(3-氯(2-噻吩基))-7-氰基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-0603)的合成 標題化合物用N-{2-[4-氯-6-(3-氯(2-噻吩基))-7-氰基吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例47相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.54(brs，2H)，4.51(brs，1H)，5.41(brs，1H)，7.39(m，1H)，8.16(m，1H)，8.24(s，1H)，9.31(m，1H)，13.97(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e432.1(M++H，)實施例52.&#160;N-{2-[7-氰基-6-(1-甲基吡咯-2-基)-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-0604)的合成
標題化合物用N-{2-[4-氯-7-氰基-6-(1-甲基吡咯-2-基)吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]{乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例47相同的方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e395.2(M++H，)實施例53.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0441)的合成 向N-[2-(7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(4.24g)在二噁烷(100mL)和甲醇(10mL)中的溶液逐滴加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(4.34mL)，室溫下攪拌該混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入1mol/L的鹽酸以便中和。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入過量的碳酸氫鈉飽和水溶液，濾出形成的固體。用足量的水洗濾出的固體，以得到標題化合物(2.69g，產(chǎn)率84％)，為白色固體。此化合物的HPLC保留時間以及NMR及ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝4.983分。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.88(m，2H)，4.94(m，2H)，7.62(m，5H)，8.21(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e296.1(M++H，)實施例54.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(2-呋喃基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0455)的合成
標題化合物用N-[2-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例53相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝4.405分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.30(m，2H)，5.30(m，2H)，6.86(m，1H)，7.42(d，J＝3.7，1H)，8.12(m，1H)，8.20(s，1H)，9.36(brs，2H).
ESI/MS&#160;m/e286.2(M++H，)實施例55.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(3-甲基(2-呋喃基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0456)的合成 標題化合物用N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例53相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間以及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝4.966分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.17(s，3H)，3.34(m，2H)，4.94(m，2H)，6.71(s，1H)，7.99(s，1H)，8.24(m，1H)，14.00(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e300.3(M++H，)實施例56.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(3-甲基(2-噻吩基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0457)的合成
標題化合物用N-{2-[7-氰基-6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例53相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間以及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝5.197分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.18(s，3H)，2.92(brs，2H)，4.64(brs，1H)，5.17(brs，1H)，7.17(d，J＝5.1，1H)，7.88(d，J＝4.9，1H)，8.19(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e316.1(M++H，)實施例57.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(3-氯(2-噻吩基))-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0458)的合成 標題化合物用N-{2-[6-(3-氯(2-噻吩基))-7-氰基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例53相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間以及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝5.357分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.31(brs，2H)，4.52(brs，1H)，5.35(brs，1H)，7.39(d，J＝5.4，1H)，8.13(d，J＝5.4，1H)，8.20(s，1H)ESI/MS&#160;m/e336.1(M++H，)實施例58.&#160;5-(3-氨基丙基)-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0503)的合成 標題化合物用N-[3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例53相同的方式制備。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.90-2.10(m，2H)，2.50-2.63(m，2H)，4.85(t，J＝7.0，2H)，7.60-7.80(m，5H)，8.03(brs，3H)，8.22(d，J＝3.7，1H)，13.96(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e310.2(M++H，)實施例59.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(2，6-二氟苯基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0460)的合成 標題化合物用N-{2-[6-(2，6-二氟苯基)-7-氰基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例53相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.06(t，J＝7.1，2H)，3.20-3.50(m，3H)，4.89(t，J＝6.8，2H)，7.49(t，J＝8.3，2H)，7.76-7.93(m，1H)，8.27(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e332.0(M++H，)實施例60.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-甲基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0454)的合成
標題化合物用N-[2-(7-氰基-6-甲基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例53相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.56(s，3H)，3.13-3.27(m，2H)，4.92-5.06(m，2H)，8.08(s，1H)，8.49(brs，3H)，13.79(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e234.2(M++H，)實施例61.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-(1-甲基吡咯-2-基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0459)的合成 標題化合物用5-(2-氨基乙基)-6-(1-甲基吡咯-2-基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽，按照與實施例31、實施例41、實施例47和實施例53的相同方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.06-3.25(m，2H)，3.61(s，3H)，3.75-4.10(m，2H)，6.27-6.35(m，1H)，6.55-6.65(m，1H)，7.17-7.25(m，1H)，8.08-8.35(m，4H)，13.98(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e299.1(M++H，)實施例62.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-環(huán)丙基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0440)的合成
標題化合物用N-[2-(7-氰基-6-環(huán)丙基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例41、實施例47和實施例53相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.05-1.35(m，4H)，2.25-2.37(m，1H)，3.25-3.47(m，5H)，5.15-5.28(m，2H)，8.19(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e260.2(M++H，)實施例63.&#160;5-(2-氨基乙基)-6-苯并[b]噻吩-2-基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0453)的合成 標題化合物用N-[2-(6-苯并[b]噻吩-2-基-7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例41、實施例47和實施例53相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.44-2.54(m，2H)，3.22-3.28(m，2H)，5.08-5.18(m，2H)，7.48-7.60(m，2H)，8.00(s，1H)，8.03-8.20(m，2H)，8.27(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e352.0(M++H，)實施例64.&#160;N-[3-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1955)的合成
標題化合物用5-(3-氨基乙基)-6-(2-呋喃基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈按照與實施例31相同的方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e380.4(M++H，)實施例65.&#160;N-[3-(4-氯-氰基-6-(2-呋喃基)吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺的合成 標題化合物用N-[3-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例41相同的方式合成。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e398.3(M++H，)實施例66.&#160;N-[3-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No2-1805)的合成
標題化合物用N-[3-(4-氯-7-氰基-6-(2-呋喃基)吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺按照與實施例47相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間以及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝8.987分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.04(m，2H)，3.21(m，2H)，5.12(m，2H)，6.87(m，1H)，7.30(d，J＝3.7，1H)，8.09(s，1H)，8.16(s，1H)，9.50(m，1H)，13.80(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e396.5(M++H，)實施例67.&#160;5-(3-氨基丙基)-6-(2-呋喃基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-1802)的合成 標題化合物用N-[3-(7-氰基-6-(2-呋喃基)-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，按照與實施例53相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間以及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝4.966分
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.00(m，2H)，2.74(m，2H)，5.44(brs，2H)，6.82(m，1H)，7.24(d，J＝3.6，1H)，8.03-8.15(m，2H).
ESI/MS&#160;m/e300.2(M++H，)實施例68.&#160;N-[2-(7-氰基-4-氧代-6-苯基(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]苯甲酰胺(化合物No2-0007)的合成 向N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中加入5-(2-氨基乙基)-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(40mg)和吡啶(1ml)。向其中加入苯甲酰氯(44μl)，室溫下攪拌混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加水(1ml)，室溫下攪拌該混合物1小時。向其中慢慢加入10％碳酸鈉水溶液(10ml)，室溫下再攪拌混合物1小時，濾出產(chǎn)生的固體。然后自乙醇/乙酸乙酯/己烷(1∶1∶2)中重結(jié)晶，得到標題化合物(34mg，產(chǎn)率70％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.47-3.51(m，2H)，4.54(t，J＝5.3，2H)，7.35-7.56(m，10H)，8.03(s，1H)，8.32(t，J＝6.0，1H)，12.47(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e384.2(M++H，)實施例69.&#160;N-[2-(7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]苯甲酰胺(化合物No2-0558)的合成
向苯甲酰氯(29mg)中加入5-(2-氨基乙基)-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(30mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液，然后加三乙胺(0.3ml)，室溫下攪拌混合物3小時。向反應(yīng)溶液中加水(0.3ml)，室溫下再攪拌該混合物2小時。減壓蒸除溶劑。殘余物用制備型HPLC純化，得到白色固體標題化合物(8&#160;mg，產(chǎn)率20％)。此化合物的HPLC保留時間以及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝8.944分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.51(m，2H)，5.06(brs，2H)，7.31-7.54(m，10H)，8.22(m，2H)，13.84(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e400.5(M++H，)實施例70.&#160;3-({N-[2-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酰}氨基)苯甲酸(化合物No2-1777)的合成 向3-異氰酸基苯甲酸甲酯(35mg)中加入5-(2-氨基乙酯)-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(40ml)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和四氫呋喃(1ml)中的溶液，然后加入三乙胺(0.5ml)，室溫下攪拌該混合物2小時。減壓蒸除溶劑，殘余物用制備型HPLC純化，得到反應(yīng)產(chǎn)物。向其中加入二噁烷(3ml)和1mol/L的氫氧化鈉水溶液(0.5ml)，室溫下攪拌混合物過夜，加入乙酸直到溶液達到中性以便猝停反應(yīng)。減壓蒸除溶劑，殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(9.8mg，2步產(chǎn)率16％)，為白色固體。此化合物的HPLC保留時間以及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝7.685分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.37(m，2H)，4.93(brs，2H)，5.92(m，1H)，7.27-7.47(m，8H)，7.56(d，J＝7.3，1H)，7.79(s，1H)，8.22(s，1H)，8.46(s，1H)，13.84(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e459.4(M++H，)實施例71.&#160;(2-氨基-5-甲基苯基)-N-[2-(7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]甲酰胺(化合物No2-0635)的合成 向2-氨基-5-甲基苯甲酸(10mg)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(52mg)和N-羥基苯并三唑(9mg)中加入5-(2-氨基乙基)-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(20mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液，然后加入三乙胺(0.3ml)，室溫下攪拌混合物5小時。向反應(yīng)溶液中加水(0.2ml)，室溫下繼續(xù)攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(8.9mg，產(chǎn)率16％)，為白色固體。此化合物的HPLC保留時間以及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝7.941分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.16(s，3H)，3.47(m，2H)，5.05(brs，2H)，6.67(d，J＝8.0，1H)，7.02(m，2H)，7.41-7.55(m，5H)，8.01(brs，1H)，8.22(s，1H)，13.83(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e429.3(M++H，)實施例72.&#160;5-[2-(2，4-二氧代(1，3-二氫喹唑啉-3-基)乙基]-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No2-1849)的合成 向(2-氨基苯基)-N-[2-(7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]甲酰胺(20mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液加入三光氣(57mg)和三乙胺(0.5ml)，在50℃下攪拌該混合物2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入二甲基甲酰胺(0.5ml)和水(0.05ml)，室溫下攪拌該混合物30分。減壓蒸除溶劑，殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(5.3mg，產(chǎn)率25％)，為白色固體。此化合物的HPLC保留時間以及ESI/MS和NMR數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝8.402分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.19(m，2H)，5.37(m，2H)，7.08(m，4H)，7.28(m，1H)，7.48(m，1H)，7.62(d，J＝8.0，1H)，7.70(s，1H)，7.82(m，2H)，8.26(d，J＝3.6，1H)，13.90(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e441.2(M++H，)實施例73.&#160;6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-氧代-5-[2-(喹唑啉-4-基氨基)乙基]-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No2-1951)的合成 向5-(2-氨基乙基)-6-(3-甲基(2-噻吩基))-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(200mg)在乙腈(4ml)中的溶液加入4-氯喹唑啉(206mg)，將混合物在90℃攪拌8小時。冷卻至室溫后減壓蒸除溶劑，殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(88mg，產(chǎn)率49％)，為白色固體。此化合物的HPLC保留時間以及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝5.735分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.84(s，3H)，3.98(brs，2H)，4.62(brs，1H)，4.95(brs，1H)，6.80(d，J＝5.2，1H)，7.61(d，J＝5，1，1H)，7.74-7.84(m，2H)，8.05(m，2H)，8,13(d，J＝8.3，1H)，8.65(s，1H)，9.94(brs，1H)，12.57(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e428.2(M++H，)實施例74.&#160;5-[2-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)乙基]-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No2-0501)的合成 向5-(2-氨基乙基)-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(20mg)在乙酸(2ml)中的溶液加入苯二甲酸酐(40mg)，將混合物在100℃攪拌3小時。冷卻至室溫后加水(0.3ml)，將混合物在室溫下攪拌約30分，隨后減壓蒸除溶劑。殘余物用制備型HPLC純化得到標題化合物(18mg，產(chǎn)率63％)，為白色固體。此化合物的HPLC保留時間及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間＝9.542分
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.82(m，2H)，5.26(brs，2H)，7.18(d，J＝7.6，2H)，7.25(t，J＝7.8，2H)，7.45(m，1H)，7.70(m，2H)，7.82(m，2H)，8.23(s，1H)，13.88(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e426.2(M++H，)實施例75.&#160;N-(2-{4-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲硫基]-7-氰基-6-苯基吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺的合成 將N-[2-(7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(2.50g)在四氫呋喃(60ml)中的溶液于氮氣氛下冷卻至0℃，向其中加入三乙胺(10ml)，然后逐滴加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷。使反應(yīng)體系回到室溫并攪拌過夜，加入甲醇以猝停反應(yīng)。減去蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到油狀的標題化合物(1.37g，產(chǎn)率41％)。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e522.3(M++H，)實施例76.&#160;5-[2-(甲基氨基)乙基]-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-1083)的合成 將N-(2-{4-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲硫基]-7-氰基-6-苯基吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(520mg)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液于氮氣氛下冷卻至0℃，然后加入氫化鈉(60mg)。在0℃下攪拌30分鐘后，逐滴加入甲基碘(0.124ml)。將混合物在0℃再攪拌1小時，加入乙酸直至溶液達到中性以猝停反應(yīng)。向反應(yīng)溶液中加入過量的乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗，用無水硫酸鎂脫水后過濾。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入三氟乙酸和二氯甲烷(1∶5)的混合溶劑(20ml)，在室溫下攪拌2小時，然后在60℃下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酸和碳酸氫鈉飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂脫水，減壓蒸除溶劑。由所得的殘余物按照與實施例53相同的方式進行反應(yīng)，得到標題化合物(253mg，3步產(chǎn)率82％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.99(s，3H)，2.77(m，2H)，4.95(m，2H)，7.66(m，6H)，8.22(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e310.2(M++H，)實施例77.&#160;4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0001)的合成 向3-氨基-4-氰基吡咯-2-羧酸甲酯(12.5g)在甲酰胺(100ml)中的懸浮液加入28％的甲醇鈉/甲醇溶液(50ml)。反應(yīng)混合物在100℃下攪拌23小時，然后冷卻至0℃，加入2mol/L鹽酸(140ml)。濾出沉淀的固體，得到標題化合物粗產(chǎn)物(12.99g)。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.97(s，1H)，8.18(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e161.1(M++H，)實施例78.&#160;6-溴-4-氧代-3-氫化吡咯[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0004)的合成
向粗制的4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(12.9g)在N，N-二甲基甲酰胺(500ml)中的懸浮液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(36.6g)。將反應(yīng)混合物攪拌20小時，加水(1升)，將混合物冷卻至0℃。濾出沉淀的固體，得到標題化合物(9.8g，54％)，為淺棕色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.99(s，1H)，12.44(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e239.1(M++H，)實施例79.&#160;6-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0038)的合成 向一只充滿氮氣的反應(yīng)器中加入6-溴-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(71.7mg)、2-甲氧苯基硼酸(137mg)、乙酸鈀(3.4mg)、0.005mol/L的三苯膦/2-丙醇溶液(3ml)和0.2mol/L的碳酸鈉水溶液(3ml)，然后向反應(yīng)器中重新充入氮氣并密封(使用的2-丙醇和水經(jīng)過脫氣)。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌10小時，趁熱濾出不溶物。將濾液減壓濃縮。得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到淺黃色固體的標題化合物(25.8mg，32％)。此化合物的NMR和ESI/MS列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.85(s，3H)，7.09-7.14(m，1H)，7.21-7.23(m，1H)，7.51-7.55(m，2H)，8.00(s，1H)，12.33(brs，1H)，13.15(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e267.1(M++H，)
實施例80.&#160;6-(2-甲氧基苯基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-00039)的合成 向6-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(19.6mg)在乙腈(2ml)中的懸浮液加入N，N-二甲基苯胺(10.7mg)和磷酰氯(338mg)。反應(yīng)混合物在100℃攪拌3小時后冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入1，4-二噁烷(1ml)、2-丙醇(1ml)和硫脲(14.0mg)，混合物在100℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑。得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(6.1mg，29％)，為淺黃色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.86(s，3H)，7.11-7.16(m，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.52-7.61(m，2H)，8.18(s，1H)，13.19(brs，1H)，13.77(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e283.2(M++H，)實施例81.&#160;6-(3-羥苯基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0698)的合成 向充滿氣的反應(yīng)器中加入6-溴-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(23.9mg)、3-(甲氧甲氧基)苯基硼酸(36.4mg)、乙酸鈀(1.1mg)、0.005mol/L的三苯膦/2-丙醇溶液(1ml)和0.2mol/L的碳酸鈉水溶液(1ml)，將反應(yīng)器重新充氮并密封(使用的2-丙醇及水經(jīng)過脫氣)。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌90分鐘，趁熱濾出不溶物，將濾液減壓濃縮。向濃縮的殘余物中加磷酰氯(2ml)和N，N-二甲基苯胺(14.5mg)，混合物在100℃攪拌1小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。向濃縮的殘余物中加入1，4-二噁烷(1ml)、2-丙醇(1ml)和硫脲(11.4mg)，將混合物在100℃攪拌1小時。趁熱濾出不溶物，將濾液減壓濃縮。得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到淺黃色固體標題化合物(0.5mg，2％)。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e269.1(M++H，)。
實施例82.&#160;3-(7-氰基-4-硫代-3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(化合物No1-0687)的合成 標題化合物用3-(甲氧羰基)苯基硼酸按照與實施例81相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間以及ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間6.13分ESI/MS&#160;m/e297.5(M++H，)。
實施例83.&#160;4-(7-氰基-4-硫代-3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)苯甲酸(化合物No1-0688)的合成 標題化合物用4-(甲氧羰基)苯基硼酸按照與實施例81相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間5.95分ESI/MS&#160;m/e297.4(M++H，)。
實施例84.&#160;6-(2-氨基苯基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0753)的合成 標題化合物用2-[(叔丁氧基)羰基氨基]苯基硼酸按照與實施例81相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間4.72分ESI/MS&#160;m/e268.5(M++H，)。
實施例85.&#160;6-[3-(氨基甲基)苯基]-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0743)的合成 標題化合物用3-{[(叔丁氧基)羰基氨基]甲基}苯基]硼酸按照與實施例81相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間3.87分ESI/MS&#160;m/e282.5(M++H，)。
實施例86.&#160;N-{2-[7-氰基-6-(2-氟苯基)-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}苯甲酰胺(化合物No2-1956)的合成
標題化合物用N-[2-(6-氯-7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]苯甲酰胺和2-氟苯基硼酸，按照與實施例81相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間和NMR及ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間9.00分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.55(m，2H)，4.69(m，1H)，5.27(m，1H)，7.11(m，1H)，7.25(m，1H)，7.34(m，1H)，7.42(m，2H)，7.50-7.65(m，4H)，8.21-8.33(m，2H)，13.91(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e418.2(M++H，)實施例87.&#160;N-{2-氰基-6-(4-乙氧基苯基)-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}苯甲酰胺(化合物No2-1957)的合成 標題化合物用N-[2-(6-氯-7-氰基-4-氧代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]苯甲酰胺和4-乙氧基苯基硼酸，按照與實施例81相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間及NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間9.75分1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，3.51(m，2H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，5.08(brs，2H)，6.84(m，2H)，7.30(m，2H)，7.41(m，2H)，7.49-7.60(m，3H)，8.20(m，2H)，13.78(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e444.3(M++H，)實施例88.&#160;6-(2-溴苯基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-1040)的合成 將粗制的[(2-溴苯基)甲氧亞甲基]甲烷-1，1-二甲腈(1.4g)溶于甲醇，加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.80g)，室溫下攪拌混合物，同時逐滴緩慢加入28％的甲醇鈉/甲醇溶液(4.0g)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時，然后冷卻至室溫，加入甲酰胺(2.0ml)，將混合物再加熱回流12小時。加入50ml水和50ml乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，減壓蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標題化合物(55mg，3.3％)，為淺黃色固體。此化合物的HPLC保留時間和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間9.6分ESI/MS&#160;m/e315.1，317.1(M++H，)。
實施例89.&#160;6-(2-溴苯基)-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0751)的合成
標題化合物用6-(2-溴苯基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈按照與實施例80相同的方式合成。此化合物的HPLC保留時間和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
HPLC保留時間8.2分ESI/MS&#160;m/e331.1，333.2(M++H，)。
實施例90.&#160;6-甲基-4-氧代-5-芐基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0309)的合成 將甲酰胺(1ml)和28％的甲醇鈉/甲醇溶液(1ml)加到3-氨基-4-氰基-1-芐基-5-甲基吡咯-2-羧酸甲酯(100mg)在二甲基亞砜(2ml)中的溶液里，將該混合物在100℃加熱回流4小時。冷卻至室溫后，加水(5ml)和2mol/L的鹽酸(5ml)使溶液酸化。將混合物于室溫下攪動短時間，濾出產(chǎn)生的固體。然后自乙醇中重結(jié)晶，得到標題化合物(68.7mg，產(chǎn)充70％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.39(s，3H)，5.74(s，2H)，7.10-7.12(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.98(t，J＝3.7，1H)，12.4(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e265.2(M++H，)實施例91.&#160;6-(3，5-二羥基苯基)-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0863)的合成
將6-[3，5-二(苯基甲氧基)苯基]-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(1.06g)溶于乙醇(50ml)，加入鈀/活性碳(700mg)，將混合物在氫氣氛下于50℃攪拌3小時。冷卻至室溫后，用硅藻土濾除催化劑，蒸除溶劑后得到粗制的標題化合物(710mg，產(chǎn)率100％)，為淺綠色液體。該粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到標題化合物，為無色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。ESI/MS&#160;m/e369.3(M++H，)。
實施例92.&#160;5-乙酰氧基-3-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-[(三氟甲基)磺酰氧基]吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基}苯基乙酸酯的合成 將5-乙酰氧基-3-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代(3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)}苯基乙酸酯(78.3g)溶于二氯甲烷(2.0ml)中，逐滴加入吡啶(48.4μl)，將混合物冷卻至0℃。逐滴加入三氟甲磺酸酐(50.5μl)，室溫下攪拌該混合物3小時。然后向反應(yīng)溶液中加水，用乙酸乙酯萃取3次，有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鈉脫水。濾除硫酸鈉后，減壓蒸除溶劑。得到標題化合物(116.9mg，產(chǎn)率100％)，為無色油狀物。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e585.4(M++H，)。
實施例93.&#160;5-乙酰氧基-3-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代(3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)}苯基乙酸酯(化合物No1-1078)的合成 5-乙酰氧基-3-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-[(三氟甲基)磺酰氧基]吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基}苯基乙酸酯(116.9mg)溶于2-丙醇(2.0ml)中，然后加入硫脲(22.8mg)，將混合物冷在100℃攪拌2小時。將反應(yīng)溶液冷卻，向其中加水。用乙酸乙酯萃取溶液3次，有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鈉脫水。濾除硫酸鈉后，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，以得到標題化合物(6.0mg，產(chǎn)率6％)，為無色油狀物。
ESI/MS&#160;m/e469.4(M++H，)。
實施例94.&#160;6-(3，5-二羥基苯基)-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0529)的合成 標題化合物用5-乙酰氧基-3-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代(3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)}苯基乙酸酯，按照與實施例53相同的方式制備。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.88(d，J＝6.1，6H)，1.79-1.90(m，2H)，3.18(t，J＝6.1，2H)，3.20-3.31(m，1H)，4.86(t，J＝6.6，2H)，6.35-6.47(m，3H)，8.17(d，J＝3.6，1H)，9.77(brs，2H)，13.7(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e385.3(M++H，)實施例95.&#160;6-(4-氨基苯基)-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0864)的合成 將5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-6-(4-硝基苯基)-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(0.381g)溶于乙醇(10ml)中，加入鈀/活性碳(0.038g)，將混合物在室溫于氫氣氛下攪拌2天。用硅藻土濾除鈀/活性碳，減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(20ml)，加入1mol/L鹽酸(20ml)，攪拌該混合物，分離出水層。有機層用1mol/L鹽酸(20ml)萃取2次，水層與先前的水層合并。合并的水層用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合溶劑洗，然后用5mol/L的氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至8。用乙酸乙酯萃取溶液3次，然后用硫酸鈉干燥。濾除硫酸鈉后，減壓蒸除溶劑，得到標題化合物(0.292g，產(chǎn)率83％)，為棕色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e352.2(M++H，)。
實施例96.&#160;N-(4-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代(3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)}苯基-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No1-1079)的合成
6-(4-氨基苯基)-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(0.292g)懸浮于四氫呋喃(1.0ml)中，加入三氟乙酸酐(0.344ml)，在0℃攪拌該混合物，加入吡啶(0.403ml)，室溫下攪拌混合物2小時。加入甲醇以猝停反應(yīng)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙酸乙酯和水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取3次。有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鎂脫水。濾除硫酸鎂后，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(0.338g，產(chǎn)率91％)，為棕色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e448.4(M++H，)實施例97.&#160;N-(4-{4-氯-7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺的合成 將N-(4-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-氧代(3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)}苯基-2，2，2-三氟乙酰胺(36.7mg)溶于乙腈(2.5ml)和磷酰氯(5.0ml)中，在100℃下攪拌該混合物2.5小時。減壓蒸除揮發(fā)物，得到標題化合物(0.349g，產(chǎn)率100％)，為棕色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e466.2(M++H，)實施例98.&#160;N-(4-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代(3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)}苯基-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物No1-1080)的合成 將N-(4-{4-氯-7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.349g)溶于2-丙醇(7.5ml)中，加入硫脲(0.086g)，混合物在100℃攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加水。濾出固體后，減壓干燥，得到標題化合物(0.344g，產(chǎn)率99％)，為棕色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e464.3(M++H，)實施例99.&#160;6-(4-氨基苯基)-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(化合物No1-0530)的合成 N-(4-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代(3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)}苯基-2，2，2-三氟乙酰胺(0.344g)溶于甲醇(5.0ml)中，然后逐滴加入5mol/L的氫氧化鈉水溶液(2.5ml)，室溫下攪拌混合物1小時。向反應(yīng)溶液中加入1mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至約6之后，減壓蒸除溶劑。殘余物溶于甲醇中，濾出固體。將濾液減壓濃縮，殘余物在減壓下干燥，得到白色固體標題化合物(0.299g，產(chǎn)率100％)。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.42(d，J＝6.1，6H)，1.25-1.42(m，2H)，2.62-2.75(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，3.15(brs，3H)，4.41(t，J＝6.6，2H)，6.30(d，J＝8.3，2H)，6.85(d，J＝8.6，2H)，7.67(d，J＝3.7，2H)，13.84(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e368.4(M++H，)實施例100.&#160;5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-6-{4-[芐氧基]苯基}-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0531)的合成 6-(4-氨基苯基)-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(40.4mg)溶于氯仿(0.9ml)和乙酸(0.1ml)，然后逐滴加入苯甲醛(15.9mg)，將混合物在室溫下攪拌1小時。向溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(42.4mg)，室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)溶液在三壓下濃縮，殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(11.2mg，產(chǎn)率20％)，為白色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e458.3(M++H，)實施例101.&#160;N-(4-{7-氰基-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代(3-氫化吡咯并[4，5-d]嘧啶-6-基)}苯基)-2-甲氧基乙酰胺(化合物No1-0536)的合成 6-(4-氨基苯基)-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(40.4mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)，然后加入甲氧基乙酰氯(41.0mg)和三乙胺(83.2μl)，室溫下攪拌混合物2小時。向溶液中加水(1.0ml)和2mol/L氫氧化鈉水溶液(100μl)，室溫下攪拌該混合物1小時。向反應(yīng)溶液中加入1mol/L的鹽酸將pH調(diào)節(jié)至6左右，然后減壓蒸除溶劑。殘余物用制備型HPLC純化，得到白色固體標題化合物(6.7mg，產(chǎn)率14％)。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e440.3(M++H，)實施例102.&#160;3-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-5-(3-羥基丙基)-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的合成 將氫化鈉(143mg)在四氫呋喃(12ml)中的懸浮液冷卻至0℃，向其中逐滴加入5-(3-羥基丙基)-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(1.00g)在N，N-二甲基甲酰胺(17ml)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時后，將其再冷卻至0℃，然后逐滴加入2-(氯甲氧基)乙基三甲基硅烷(0.68ml)在四氫呋喃(5ml)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時后，加入飽和鹽水(100ml)。溶液用乙酸乙酯萃取3次，然后用硫酸鈉脫水。在濾除硫酸鈉之后，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標題標題化合物(1.28g，產(chǎn)率89％)，為無色粘稠油狀物。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.00(s，9H)，0.85-0.99(m，2H)，1.72-1.87(m，2H)，2.50-2.56(m，1H)，3.22-3.32(m，2H)，3.66(t，J＝8.0，2H)，4.35-4.50(m，2H)，5.45(s，2H)，7.60-7.70(m，5H)，8.46(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e425.3(M++H，)實施例103.&#160;3-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-4-氧代-6-苯基-5-(3-苯氧基丙基)-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的合成 將三苯膦(191mg)在四氫呋喃(3.0ml)中的溶液冷卻至0℃。向溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(327mg，40％甲苯溶液)，將混合物攪拌40分鐘。再滴加3-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-5-(3-羥丙基)-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(212mg)在四氫呋喃(1.0ml)中的溶液，然后滴加苯酚(71mg)在四氫呋喃(1.0ml)中的溶液，將混合物于室溫下攪拌4小時。加入飽和鹽水以猝停反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用飽和鹽水洗，然后用硫酸鈉脫水。在濾除硫酸鈉之后，減壓蒸除溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到標題化合物(248mg，產(chǎn)率99％)，為白色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e501.4(M++H，)實施例104.&#160;3-{3-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-7-氰基-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}丙基甲磺酸酯的合成
將四氫呋喃(10ml)冷卻至0℃，逐滴加入甲磺酰氯(186mg)和三乙胺(33μl)，室溫下攪拌混合物5天。將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，逐滴加入3-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-5-(3-羥丙基)-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(849mg)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，室溫下攪拌混合物4小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和鹽水，用乙酸乙酯萃取3次，有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鈉脫水。濾除硫酸鈉后，減壓蒸除溶劑。得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到標題化合物(891mg，產(chǎn)率89％)，為白色油狀物。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e563.4(M++H，)實施例105.&#160;3-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-5-{3-[2-(2-甲氧基乙基)乙氧基]丙基}-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的合成 將氫化鈉(53mg)在四氫呋喃(3.9ml)中的懸浮液冷卻至0℃，然后滴加2-(2-甲氧乙氧基)乙醇(159mg)在四氫呋喃(2.0ml)中的溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后向其中逐滴加入3-{3-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-7-氰基-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}丙基甲磺酸酯(445mg)在四氫呋喃(3.0ml)中的溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時，加入飽和鹽水。該溶液用乙酸乙酯萃取3次，然后用硫酸鈉脫水。濾除硫酸鈉之后，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到標題化合物(180mg，產(chǎn)率89％)，為無色的橡皮狀物質(zhì)。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e527.6(M++H，)實施例106.&#160;3-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-4-氧代-6-苯基-5-(3-甲氧基丙基)-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0537)的合成 將3-[(3，3-二甲基-3-硅雜丁氧基)甲基]-4-氧代-6-苯基-5-(3-甲氧基丙基)-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈溶于二氯甲烷(4.0mg)和三氟乙酸(1.0ml)的混合溶劑中，室溫下攪拌該混合物2小時。減壓蒸除溶劑，殘余物用制備型HPLC純化。將純化過的化合物溶于磷酰氯(2.0ml)中，該混合物在100℃攪拌1小時。減壓蒸除溶劑，殘余物溶在2-丙醇(5.0ml)中，加入硫脲(57mg)，將混合物在100℃攪拌1小時。待反應(yīng)溶液冷卻后，加入飽和鹽水。該溶液用乙酸乙酸萃取3次，然后用飽和鹽水洗，用硫酸鈉脫水。濾除硫酸鈉后，減壓蒸除溶劑，殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(3.2mg，產(chǎn)率2％)，為白色固體。
ESI/MS&#160;m/e387.3(M++H，)實施例107.&#160;6-苯基-5-{2-[芐氨基]乙基}-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-1775)的合成
5-(3-氨基乙基)-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈鹽酸鹽(14.8mg)溶于氯仿(0.45ml)和乙酸(0.05ml)中，然后逐滴加入苯甲醛(8.0mg)，再加三乙酰氧基硼氫化鈉(21.2mg)，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(4.9mg，產(chǎn)率20％)，為白色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e386.3(M++H，)實施例108.&#160;6-苯基-5-[2-(3-苯基(1，2，4-噁二唑-5-基))乙基]-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物No1-0495)的合成 向3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酸(32.4mg)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入芐胺肟(27.2mg)和1-乙基-3-(3′-二乙基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(38.3mg)，然后滴加三乙胺(27.7μl)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后在100℃攪拌2小時，加入飽和鹽水。該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯萃取3次，有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鈉脫水。濾除硫酸鈉后，減壓蒸除溶劑，殘余物用制備型HPLC純化以得到標題化合物(6.1mg，產(chǎn)率14％)，為白色固體。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e425.2(M++H，)實施例109.&#160;4-氯-6-苯基吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈的合成 將4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(2.36g)溶于乙腈(20ml)和磷酰氯(20ml)，混合物在100℃攪拌7小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾出沉淀的固體。該固體用乙腈洗以得到標題化合物(2.32g，產(chǎn)率91％)，為白色固體。此化合物的NMR及ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.60-7.80(m，3H)，7.97-8.13(m，2H)，8.82(s，1H)，13.73(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e255.2(M++H，)實施例110.&#160;3-(7-氰基-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酸乙酯(化合物No4-0004)的合成 將粗制的3-[4-氨基-3-氰基-5-(甲氧羰基)-2-苯基吡咯基]丙酸乙酯(35.31g)和甲脒乙酸鹽(215.2g)加到2-丙醇(1500ml)中，混合物加熱回流40小時。冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加水，濾出不溶物。該固體自乙酸乙酯/己烷(1∶5)中重結(jié)晶，得到標題化合物(20.74g，自(甲氧苯基亞甲基)甲烷-1，1-二甲腈起的3步產(chǎn)率75％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.03(t，J＝7.1，3H)，2.75(t，J＝7.3，2H)，3.90(dd，J＝7.1，2H)，4.54(t，J＝7.3，2H)，7.61-7.63(m，5H)，8.05(s，1H)，12.52(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e337.3(M++H，)實施例111.&#160;3-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸乙酯(化合物No4-0328)的合成 標題化合物用3-[4-氨基-3-氰基-5-(甲氧羰基)-2-(3-甲基(2-呋喃基)吡咯基)丙酸乙酯；按照與實施例110相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.07(t，J＝7.1，3H)，2.12(s，3H)，2.74(t，J＝7.3，2H)，3.94(q，J＝7.1，2H)，4.58(t，J＝7.3，2H)，6.68(d，J＝2.0，1H)，7.95(d，J＝1.7，1H)，8.04(s，1H).
ESI/MS&#160;m/e341.2(M++H，)實施例112.&#160;3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸乙酯(化合物No4-0005)的合成 向3-(7-氰基-4-氧代-6-苯基-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5基)丙酸乙酯(935.0mg)中加入磷酰氯(16.90g)，將混合物在100℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，減壓蒸除磷酰氯。向殘余物中加入2-丙醇(40ml)和硫脲(262.3mg)，將混合物加熱回流1小時。冷卻至室溫后，減壓蒸除溶劑，向殘余物中加乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用水和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水。濾除硫酸鎂后，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1)，得到標題化合物(470.5mg，產(chǎn)率48％)，為淺黃色固體化合物。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.04(t，J＝7.1，3H)，2.78(t，J＝7.6，2H)，3.91(dd，J＝7.1，2H)，4.95(t，J＝8.0，2H)，7.60-7.70(m，5H)，8.22(s，1H)，13.9(brs，1H)ESI/MS&#160;m/e353.1(M++H，)實施例113.&#160;3-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸乙酯(化合物NO4-0329)的合成 標題化合物用3-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-氧代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸乙酯，按照與實施例112相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.10(t，J＝6.6，3H)，2.15(s，3H)，2.87(t，J＝7.6，2H)，3.97(q，J＝7.1，2H)，4.96(t，J＝7.3，2H)，6.71(s，1H)，7.99(s，1H)，8.20(d，J＝3.6，1H)，13.90(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e357.2(M++H，C17H16N4O3S)實施例114.&#160;3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酸(化合物NO4-0001)的合成
將3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酸乙酯(151.4mg)溶于1，4-二噁烷(4.0ml)中，加入1N氫氧化鈉水溶液(4.0ml)，同時冷卻至0℃。室溫下攪拌10分鐘后，加入1N鹽酸水溶液(5.0ml)。濾出沉淀的固體，用水洗。將固體減壓干燥，得到標題化合物(134.7mg，產(chǎn)率97％)，為淺黃色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.72(t，J＝7.8，2H)，4.87(t，J＝7.8，2H)，7.52-7.60(m，5H)，8.22(s，1H)，12.38(brs，1H)，13.87(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e325.1(M++H，)實施例115.&#160;3-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸(化合物NO4-0107)的合成 標題化合物用3-[7-氰基-6-(3-甲基(2-呋喃基))-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]丙酸乙酯按照與實施例114相同的方式合成。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.78-2.90(m，2H)，4.82-4.97(m，2H)，6.70(d，J＝1.7，1H)，8.00(d，J＝1.7，1H)，8.19(d，J＝3.4，1H)，12.45(brs，1H)，13.96(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e329.2(M++H，)實施例116.&#160;3-(7-氰基-6-環(huán)丙基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酸(化合物NO4-0092)的合成 標題化合物用3-(7-氰基-6-環(huán)丙基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酸乙酯按照與實施例114相同的方式制備。此化合物的ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.05-1.25(m，4H)，2.26(m，1H)，2.85(t，J＝7.8，2H)，5.13(t，J＝7.8，2H)，8.11(s，1H)，12.49(brs，1H)，13.69(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e289.2(M++H，)實施例117.&#160;3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)-N-芐基丙酰胺丙酸酯(化合物NO3-0116)的合成 向二氯甲烷(4.0mL)中加入3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酸(30.0mg)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(60.0mg)和三乙胺(50μL)，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。向其中加入芐胺(50μL)，室溫下繼續(xù)攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加飽和氯化銨水溶液(4.0ml)，用二氯甲烷萃取反應(yīng)溶液3次。有機相用水和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水。濾除有機層的硫酸鎂之后，減壓蒸發(fā)溶劑。得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(20.7mg，54％)，為淺黃色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.56(t，J＝7.1，2H)，4.05(d，J＝5.8，2H)，4.91(t，J＝7.1，2H)，7.03(d，J＝6.8，2H)，7.10-7.25(m，3H)，7.53-7.58(m，5H)，8.15(s，1H)，8.21(t，J＝5.9，1H)，13.7(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e414.3(M++H，)實施例118.&#160;1-[3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙酰基]哌啶-4-羧酸(化合物NO3-0231)的合成 將1-[3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)丙?；鵠哌啶-4-羧酸(50.4mg)溶于1，4-二噁烷(4.0ml)中，在冷卻到0℃的同時加入1N氫氧化鈉水溶液(4.0ml)。室溫下攪拌30分鐘后，加1N鹽酸(5.0ml)。向其中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取3次。有機層用水和飽和鹽水洗，然后用無水硫酸鎂脫水。濾除硫酸鎂后，減壓蒸除溶劑。殘余物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(23.5mg，50％)，為淺黃色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
ESI/MS&#160;m/e436.2(M++H，)實施例119.&#160;3-[7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(化合物NO3-0037) 將3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酸(0.487g)溶于二氯甲烷(15ml)，然后加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.585g)和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.150g)，在0℃下攪拌該混合物。加入三乙胺(0.83ml)，室溫下攪拌混合物4小時。加入飽和鹽水以猝停反應(yīng)，分離出有機層。水層用乙酸乙酯萃取3次。有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鈉脫水。濾除硫酸鈉后，減壓去除溶劑，得到標題化合物(0.551g，產(chǎn)率100％)，為淺黃色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.87(brt，J＝7.6，2H)，2.96(s，3H)，3.50(s，3H)，4.90(brt，J＝7.1，2H)，7.60-7.69(m，5H)，8.21(s，1H)，13.84(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e368.4(M++H，)實施例120.&#160;5-(3-氧代庚基)-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物NO5-0181)的合成
3-[7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(36.7mg)溶于四氫呋喃(1.0ml)中，將溶液在-78℃攪拌，逐滴加入正丁基鋰(192μL，1.56mol/L己烷溶液)，將混合物在-78℃攪拌1小時。加入飽和鹽水以猝滅反應(yīng)，用1mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至5。用乙酸乙酯萃取溶液3次。有機層用飽和鹽水洗，用硫酸鈉脫水。濾除硫酸鈉后，減壓蒸除溶劑。得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(18.2mg，產(chǎn)率50％)，為白色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.78(t，J＝7.8，3H)，1.14(q，J＝7.3，2H)，1.33(q，J＝7.3，2H)，2.27(t，J＝7.3，2H)，2.94(t，J＝6.8，2H)，4.85(t，J＝6.6，2H)，7.57-7.71(m，5H)，8.21(s，1H)，13.82(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e365.3(M++H，)實施例121.&#160;5-(3-氧代-3-苯基丙基)-6-苯基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物NO5-0006)的合成 3-(7-氰基-6-苯基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(36.7mg)溶于四氫呋喃(1.0ml)中，在0℃下攪拌該混合物，逐滴加入溴化苯基鎂(100μL，3.0mol/L乙醚溶液)，在0℃下攪拌混合物2小時。加入飽和鹽水溶液以猝停反應(yīng)，用1mol/L鹽酸將pH調(diào)節(jié)至5。然后用乙酸乙酯萃取溶液3次。有機層用飽和鹽水洗，然后用硫酸鈉干燥。濾除硫酸鈉后，減壓蒸除溶劑。得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到標題化合物(10.1mg，產(chǎn)率26％)，為淺黃色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.60(t，J＝6.8，2H)，5.02(t，J＝6.6，2H)，7.47(t，J＝7.6，2H)，7.58-7.49(m，6H)，7.84(d，J＝8.0，2H)，8.23(s，1H)，13.88(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e385.1(M++H，)實施例122.&#160;6-氮雜環(huán)庚烷基-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物NO6-0061)的合成 向5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(40mg)中加入六亞甲基亞胺(236mg)，將混合物在80℃攪拌2小時。冷卻至室溫后，向反應(yīng)混合物中加甲醇(3ml)。該混合物流過一只陽離子交換樹脂柱，收集洗出液，隨后使甲醇(3ml)流過，收集洗出液。將收集的洗出液減壓濃縮，得到標題化合物(10.5mg，22％)。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.45-1.75(m，8H)，3.69(t，J＝6.1，4H)，7.97(s，1H)，8.7(brs，1H)，13.9(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e374.3(M++H，)實施例123.&#160;6-(環(huán)丙基氨基)-5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(化合物NO6-0273)的合成
向5-[3-(甲基乙氧基)丙基]-4-硫代-3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-7-甲腈(40mg)加入環(huán)丙胺(196mg)，將混合物在80℃攪拌4小時。冷卻至室溫后，加3ml甲醇。使混合物流過陽離子交換樹脂柱，收集洗出液，然后使3ml甲醇流過，收集洗出液。收集的洗出液在減壓下濃縮，得到標題化合物(6.3mg，15％)。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)0.68-0.75(m，2H)，0.93-0.99(m，2H)，1.20(d，J＝6.1，6H)，2.12(d，J＝6.1，2H)，2.93(m，1H)，3.40(t，J＝5.4，2H)3.66(tt，J＝6.1，1H)7.88(s，1H)，10.4(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e332.3(M++H，)實施例124.&#160;N-{2-[7-氰基-6-(環(huán)丙基氨基)-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}苯甲酰胺(化合物NO6-0413)的合成 將乙腈(3ml)和環(huán)丙胺(3ml)加到粗制的N-{2-(6-氯-7-氰基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基]}苯甲酰胺(136mg)中，在80℃攪拌該混合物4小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到標準化合物(10.3mg，8％)，為淺黃色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.62(m，2H)，0.74-0.79(m，2H)，2.79(m，1H)，3.55-3.59(m，2H)，4.93(brs，2H)，7.43-7.55(m，3H)，7.76-7.79(m，2H)，8.00-8.05(m，2H)，8.63(m，1H)13.2(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e379.1(M++H，)實施例125.&#160;N-{2-[6-(二甲基氨基)-7-氰基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}(4-氟苯基)甲酰胺(化合物NO6-1029)的合成 向粗制的N-[2-(6-氯-7-氰基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基](4-氟苯基)甲酰胺(80mg)中加入二甲胺水溶液(2ml)，將混合物在50℃攪拌2小時。冷卻至室溫后，減壓濃縮該混合物，得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到標準化合物(7.5mg，9％)，為淺黃色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.90(s，6H)，3.46(m，2H)，4.96(brs，2H)，7.27(m，2H)，7.77(m，2H)，8.10(s，1H)，8.34(m，1H)，13.46(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e385.3(M++H，)實施例126.&#160;N-[2-(7-氰基-6-吡咯烷基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基](4-氟苯基)甲酰胺(化合物NO6-1031)的合成
向粗制的N-[2-(6-氯-7-氰基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基](4-氟苯基)甲酰胺(80mg)中加入吡咯烷(2ml)，將混合物在50℃攪拌2小時。冷卻至室溫后，減壓濃縮該混合物，得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到淺黃色固體標準化合物(7.3mg，8％)。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.79(m，4H)，3.36-3.70(m，6H)，5.19(brs，2H)，7.29(m，2H)，7.79(m，2H)，8.06(m，1H)，8.39(m，1H)，13.25(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e411.3(M++H，)實施例127.&#160;N-{2-[2-氰基-6-(環(huán)丁基氨基)-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)]乙基}(4-氟苯基)甲酰胺(化合物NO6-1027)的合成 向粗制的N-[2-(6-氯-7-氰基-4-硫代(3-氫化吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基))乙基](4-氟苯基)甲酰胺(70mg)中加入環(huán)丁胺(2ml)，將混合物在80℃攪拌6小時。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮，加入甲醇(3ml)。使該混合物流過陽離子交換樹脂柱，收集洗出液，隨后使甲醇(3ml)流過柱子，收集洗出液。將收集的洗出液減壓濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到標準化合物(4.9mg，6％)，為淺黃色固體。此化合物的NMR和ESI/MS數(shù)據(jù)列出如下。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.68(m，2H)，2.09(m，2H)，2.29(m，2H)，3.57(m，2H)，4.27(m，1H)，4.98(brs，2H)，7.32(m，2H)，7.89(m，3H)，8.01(m，1H)，8.84(m，1H)23(brs，1H).
ESI/MS&#160;m/e411.3(M++H，)實施例128-1174下面列出的本發(fā)明化合物是利用相應(yīng)的起始物和反應(yīng)物，按照實施例1至128中的各個方法合成的。在表215至245中總結(jié)了由各化合物的HPLC/質(zhì)譜分析得到的ESI/MS數(shù)據(jù)，化合物在以下條件的HPLC中的保留時間和純度，以及與所進行的合成方法相應(yīng)的化合物編號。
HPLC(高效液相色譜)條件系統(tǒng)Hewlett-Packard&#160;1100HPLC柱Cadenza&#160;CD-C18(Imtakt)100mm×4.6mmφ溶劑A/乙腈＝95/5，0.05％三氟乙酸&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;B/乙腈＝5/95，0.05％三氟乙酸流速1.0mL/分梯度0-1分，溶劑B10％，溶劑A90％1-14分，溶劑B10％→100％，溶劑A90％→0％14-16分，溶劑B100％，溶劑A0％純度計算UV吸收(254nm)的面積％下列各表中的化合物編號代表作為優(yōu)選實施例列出的表1至214中的化合物編號。
































實施例1175測定了本發(fā)明化合物的1H-NMR譜(400Hz，DMSO-d6或CDCl3)。化學(xué)位移(δppm)和偶合常數(shù)(JHz)的數(shù)據(jù)列在下面的表246至262中。表中化合物的編號代表作為優(yōu)選實施例列出的表1-214中的化合物編號，表中的實施例代表用于合成相應(yīng)化合物的實施例。


















實施例1176.&#160;GSK-3酶活性抑制的測定向5μL試驗化合物(使用5％二甲基亞砜作為溶劑)中加入25μL磷-糖原合酶肽-2底物溶液(6μM磷-糖原合酶肽-2，20μM&#160;ATP，16μMMOPS緩沖劑(pH7.0)，0.2mM&#160;EDTA，20mM乙酸鎂，0.1μCi[γ-32P]ATP(比活性約110TBq/mmol))，再加入20μL&#160;GSK-3β酶溶液[10mU重組人GSK-3β，20mM&#160;MOPS緩沖劑(pH7.0)，1mMEDTA，0.1％聚氧乙烯月桂醚(23月桂醚；Brij&#160;35)，5％甘油，0.1％β-巰基乙醇]以引發(fā)反應(yīng)。室溫下進行反應(yīng)20分鐘后，加入等體積的200mM磷酸溶液以猝停反應(yīng)，將90μL的反應(yīng)產(chǎn)物吸附到MultiScreenpH板(Millipore)上，用100&#160;mM磷酸溶液沖洗。將板干燥后，加入30μL的MicroScint-0(Packard&#160;BioScience)，用閃爍計數(shù)器測定cpm以確定抵制活性。磷-糖原合酶肽2是(Tyr-Arg-Arg-Ala-Ala-Val-Pro-Pro-Ser-Pro-Ser-Leu-Ser-Arg-His-Ser-Ser-Pro-His-Gln-Ser(P)-Glu-Asp-Glu-Glu-Glu)。
作為用這種方式測定本發(fā)明化合物的GSK-3酶抑制活性(IC50)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)以下化合物具有IC50＜10nM的抑制活性化合物NO&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;2-0559，2-0560，2-0561，2-0562，2-0596，2-0597，2-0598，2-0599，2-0616，2-0617，2-0618，2-0623，2-0624，2-0625，2-0643，2-0644，2-0645，2-0646，2-0694，2-0695，2-0696，2-0697，2-0743，2-0773，2-0790，2-0886，2-0887，2-0888，2-1057，2-1079，2-1350，2-1351，2-1378，2-1379，2-1380，2-1392，2-1441，2-1463，2-1464，2-1532，2-1534，2-1824，2-1825，2-1927，2-1928，2-1929，2-1946，3-0137，3-0152，3-0156，3-0207，3-0231，3-0235，3-1777，3-1778和3-1779.
以下化合物具有10nM≤IC50＜30nM的抑制活性化合物NO
&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;1-0026，1-0529，1-0595，1-0610，1-0698，2-0595，2-0601，2-0607，2-0614，2-0621，2-0642，2-1076，2-1108，2-1170，2-1352，2-1381，2-1499，2-1807，2-1809，2-1810，2-1811，2-1826，2-1829，2-1835，2-1836，2-1906，2-1907，2-1909，2-1910，2-1911，2-1912，2-1913，2-1914，2-1915，2-1917，2-1919，3-0004，3-0074，3-0160，3-0168，3-0175，3-0206，3-0220，3-0242，3-0297，3-0362，3-0898，3-0974，3-0978，3-0982，3-1776，3-1810，4-0092和6-0413.
以下化合物具有30nM≤IC50＜100nM的抑制活性化合物NO&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;1-0010，1-0016，1-0037，1-0047，1-0241，1-0514，1-0515，1-0516，1-0518，1-0519，1-0521，1-0596，1-0601，1-0602，1-0609，1-0676，1-0678，1-0686，1-0699，1-0700，1-0708，1-0724，1-0725，1-0728，1-0738，1-0739，1-0740，1-0741，1-0749，1-0751，2-0558，2-0573，2-0578，2-0604，2-0635，2-0671，2-0682，2-0687，2-0688，2-0708，2-0740，2-0761，2-0772，2-0787，2-0817，2-0823，2-0834，2-0869，2-0882，2-0884，2-1021，2-1054，2-1060，2-1065，2-1068，2-1075，2-1083，2-1087，2-1101，2-1115，2-1133，2-1135，2-1143，2-1151，2-1188，2-1195，2-1202，2-1209，2-1216，2-1223，2-1226，2-1229，2-1247，2-1261，2-1348，2-1358，2-1365，2-1377，2-1389，2-1406，2-1411，2-1416，2-1418，2-1425，2-1438，2-1445，2-1452，2-1455，2-1461，2-1465，2-1467，2-1473，2-1474，2-1497，2-1498，2-1531，2-1601，2-1777，2-1788，2-1804，2-1808，2-1812，2-1822，2-1828，2-1855，2-1867，2-1871，2-1877，2-1916，2-1918，2-1920，2-1921，2-1925，2-1926，2-1930，2-1940，2-1942，3-0016，3-0029，3-0038，3-0065，3-0090，3-0110，3-0117，3-0135，3-0136，3-0140，3-0148，3-0217，3-0241，3-0294，3-0351，3-0353，3-0357，3-0397，3-0924，3-0947，3-0962，3-0977，3-0981，3-0983，3-0986，3-0989，3-0990，3-0991，3-1783，3-1792，3-1793，3-1799，3-1803，3-1812，3-1815，3-1820，4-0002，6-0414，6-1029，6-1031和6-1033.
以下化合物具有100nM≤IC50＜1μM的抑制活性化合物NO
&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;1-0008，1-0011，1-0019，1-0027，1-0030，1-0032，1-0034，1-0039，1-0045，1-0046，1-0049，1-0050，1-0071，1-0072，1-0087，1-0101，1-0108，1-0122，1-0135，1-0228，1-0230，1-0235，1-0240，1-0248，1-0250，1-0264，1-0273，1-0314，1-0473，1-0476，1-0477，1-0509，1-0510，1-0511，1-0512，1-0517，1-0524，1-0526，1-0527，1-0530，1-0531，1-0532，1-0533，1-0534，1-0535，1-0536，1-0543，1-0549，1-0567，1-0573，1-0588，1-0593，1-0607，1-0608，1-0612，1-0671，1-0674，1-0679，1-0681，1-0682，1-0684，1-0685，1-0688，1-0689，1-0690，1-0692，1-0693，1-0696，1-0697，1-0701，1-0702，1-0703，1-0705，1-0706，1-0709，1-0710，1-0721，1-0722，1-0723，1-0726，1-0727，1-0729，1-0731，1-0732，1-0733，1-0734，1-0735，1-0736，1-0743，1-0748，1-0750，1-0752，1-0860，1-0863，1-1068，1-1076，2-0552，2-0557，2-0563，2-0568，2-0586，2-0590，2-0600，2-0656，2-0698，2-0703，2-0706，2-0710，2-0731，2-0777，2-0782，2-0815，2-0867，2-1052，2-1053，2-1066，2-1067，2-1086，2-1094，2-1123，2-1134，2-1142，2-1144，2-1146，2-1148，2-1149，2-1150，2-1154，2-1161，2-1162，2-1163，2-1177，2-1232，2-1240，2-1254，2-1268，2-1282，2-1283，2-1284，2-1346，2-1347，2-1354，2-1382，2-1387，2-1388，2-1396，2-1401，2-1417，2-1423，2-1424，2-1431，2-1458，2-1466，2-1468，2-1469，2-1470，2-1472，2-1479，2-1485，2-1487，2-1488，2-1489，2-1490，2-1516，2-1521，2-1526，2-1589，2-1662，2-1768，2-1770，2-1776，2-1779，2-1780，2-1782，2-1783，2-1785，2-1786，2-1787，2-1789，2-1790，2-1791，2-1792，2-1793，2-1794，2-1795，2-1796，2-1797，2-1801，2-1803，2-1805，2-1806，2-1813，2-1814，2-1815，2-1816，2-1817，2-1818，2-1819，2-1820，2-1821，2-1823，2-1827，2-1830，2-1831，2-1832，2-1833，2-1834，2-1837，2-1838，2-1839，2-1841，2-1842，2-1845，2-1846，2-1847，2-1848，2-1850，2-1852，2-1856，2-1862，2-1863，2-1864，2-1865，2-1866，2-1868，2-1869，2-1870，2-1872，2-1873，2-1874，2-1875，2-1878，2-1879，2-1880，2-1881，2-1883，2-1884，2-1885，2-1887，2-1888，2-1889，2-1890，2-1891，2-1892，2-1893，2-1895，2-1896，2-1897，2-1898，2-1899，2-1900，2-1901，2-1902，2-1903，2-1905，2-1908，2-1922，2-1923，2-1938，2-1939，2-1941，2-1943，2-1944，2-1945，2-1949，2-1950，2-1951，2-2158，2-2159，3-0001，3-0009，3-0012，3-0019，3-0020，3-0037，3-0053，3-0064，3-0073，3-0082，3-0083，3-0085，3-0086，3-0087，3-0091，3-0109，3-0112，3-0115，3-0116，3-0118，3-0119，3-0124，3-0125，3-0126，3-0134，3-0139，3-0143，3-0184，3-0197，3-0198，3-0243，3-0244，3-0325，3-0331，3-0339，3-0340，3-0348，3-0349，3-0350，3-0352，3-0398，3-0399，3-0430，3-0532，3-0541，3-0542，3-0543，3-0545，3-0551，3-0552，3-0553，3-0554，3-0555，3-0556，3-0559，3-0560，3-0564，3-0567，3-0575，3-0577，3-0584，3-0589，3-0596，3-0597，3-0598，3-0599，3-0600，3-0605，3-0615，3-0616，3-0635，3-0636，3-0642，3-0647，3-0651，3-0652，3-0653，3-0654，3-0680，3-0683，3-0684，3-0685，3-0686，3-0689，3-0690，3-0710，3-0711，3-0724，3-0725，3-0726，3-0909，3-0949，3-0950，3-0963，3-0966，3-0968，3-0970，3-0973，3-0979，3-0980，3-0985，3-0987，3-0992，3-0993，3-1780，3-1781，3-1782，3-1784，3-1791，3-1795，3-1797，3-1801，3-1802，3-1806，3-1807，3-1809，3-1811，3-1813，3-1814，3-1816，3-1817，3-1819，3-1821，3-1824，3-1825，3-1826，4-0001，4-0007，4-0029，4-0031，5-0001，5-0006，5-0041，5-0049，5-0060，5-0074，6-0055，6-0056，6-0057，6-0058，6-0061，6-0268，6-0273，6-0278，6-0283，6-0298，6-0300，6-0304，6-0308，6-0312，6-0316，6-0320，6-0324，6-0333，6-0341，6-0347，6-0374，6-0378和6-1027.
以下化合物具有1μM≤IC50＜10μM的抑制活性化合物NO
&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;1-0006，1-0007，1-0009，1-0012，1-0015，1-0018，1-0020，1-0022，1-0023，1-0024，1-0025，1-0033，1-0036，1-0038，1-0040，1-0041，1-0043，1-0044，1-0048，1-0052，1-0054，1-0055，1-0056，1-0061，1-0062，1-0063，1-0068，1-0069，1-0070，1-0073，1-0074，1-0076，1-0077，1-0079，1-0082，1-0084，1-0086，1-0088，1-0090，1-0091，1-0093，1-0099，1-0100，1-0105，1-0113，1-0114，1-0129，1-0132，1-0133，1-0136，1-0137，1-0194，1-0208，1-0215，1-0225，1-0226，1-0227，1-0231，1-0232，1-0233，1-0234，1-0236，1-0237，1-0238，1-0239，1-0243，1-0244，1-0245，1-0246，1-0247，1-0253，1-0254，1-0263，1-0274，1-0275，1-0292，1-0293，1-0294，1-0295，1-0297，1-0299，1-0301，1-0303，1-0304，1-0308，1-0312，1-0315，1-0316，1-0317，1-0319，1-0320，1-0321，1-0323，1-0324，1-0325，1-0326，1-0328，1-0349，1-0362，1-0372，1-0394，1-0396，1-0416，1-0459，1-0460，1-0493，1-0495，1-0497，1-0499，1-0501，1-0537，1-0555，1-0585，1-0586，1-0587，1-0667，1-0672，1-0673，1-0675，1-0683，1-0687，1-0694，1-0695，1-0707，1-0715，1-0730，1-0753，1-0759，1-0760，1-0926，1-0941，1-1040，1-1065，1-1066，1-1067，1-1072，1-1074，1-1075，2-0016，2-0018，2-0032，2-0034，2-0036，2-0037，2-0060，2-0072，2-0092，2-0093，2-0096，2-0117，2-0147，2-0208，2-0519，2-0521，2-0523，2-0529，2-0530，2-0531，2-0536，2-0537，2-0539，2-0893，2-1059，2-1074，2-1128，2-1345，2-1353，2-1355，2-1471，2-1486，2-1664，2-1769，2-1771，2-1772，2-1773，2-1774，2-1775，2-1778，2-1781，2-1784，2-1799，2-1800，2-1802，2-1840，2-1843，2-1844，2-1849，2-1851，2-1853，2-1854，2-1857，2-1858，2-1859，2-1860，2-1861，2-1876，2-1882，2-1886，2-1894，2-1904，2-1924，2-1931，2-1932，2-1933，2-1934，2-1935，2-1936，2-1947，2-1948，3-0021，3-0036，3-0081，3-0099，3-0100，3-0544，3-0550，3-0561，3-0568，3-0591，3-0634，3-0682，3-0687，3-0688，3-0727，3-0965，3-0969，3-0970(S)，3-0971，3-0984，3-0988，3-1785，3-1786，3-1787，3-1788，3-1794，3-1796，3-1798，3-1800，3-1805，3-1808，3-1818，3-1822，3-1823，4-0005，4-0030，5-0005，5-0016，5-0038，5-0051，5-0054，6-0328(R)，6-0328(S)，6-0337，6-0343，6-0345，6-0349，6-0353，6-0370，6-0382，6-0390和6-0394.
各化合物的編號代表在作為優(yōu)選實施例列出的表1至214中的化合物編號。
因此，本發(fā)明的吡咯并嘧啶衍生物顯示出強有力的GSK-3抑制活性。由此證實，它們可以作為GSK-3活性抑制劑臨床上用于預(yù)防和/或治療與GSK-3有關(guān)的各種疾病。
實施例1177.&#160;片劑的制備制備了具有以下成分的片劑化合物(實施例1)&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;50mg乳糖&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;230mg土豆淀粉&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;80mg聚乙烯吡咯烷酮&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;11mg硬脂酸鎂&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;5mg將本發(fā)明化合物(實施例1化合物)、乳糖和土豆淀粉混合，用含聚乙烯吡咯烷酮的20％乙醇溶液將該混合物均勻濕潤，通過一只20nm篩網(wǎng)，在45℃干燥并通過15nm的篩網(wǎng)，將這樣得到的顆粒與硬脂酸鎂混合并壓制成藥片。
工業(yè)應(yīng)用性式(1)表示的吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物及其可藥用的鹽顯示出GSK-3抑制活性。因此預(yù)期含該化合物作為有效成分的藥物可作為治療或預(yù)防藥物用于和GSK-3有關(guān)的各種病癥，例如糖尿病，糖尿病并發(fā)癥、阿爾茨海默病、神經(jīng)變性病、躁狂抑郁癥、創(chuàng)傷性腦病、脫發(fā)癥、炎癥、癌癥和免疫缺陷癥。
&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;序列表&lt;110&gt;帝人株式會社TEIJIN&#160;LIMITED&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;片岡健-郎KATAOKA&#160;Kenichiro&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;小杉&#160;知巳KOSUGI&#160;Tomomi&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;石井&#160;敏弘ISHII&#160;Toshihiro&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;竹內(nèi)&#160;隆博TAKEUCHI&#160;Takahiro&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;堤&#160;貴春TSUTSUMI&#160;Takaharu&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;中野&#160;明NAKANO&#160;Akira&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;鵜木&#160;元UNOKI&#160;Gen&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;山本眞則YAMAMOTO&#160;Masanori&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;酒井&#160;由里SAKAI&#160;Yuri&lt;120&gt;吡咯并嘧啶衍生物&lt;130&gt;T-479&lt;150&gt;JP&#160;P2002-046128&lt;151&gt;2002-2-22&lt;150&gt;JP&#160;P2002-365196&lt;151&gt;2002-12-17&lt;150&gt;JP&#160;P2002-379827&lt;151&gt;2002-12-27&lt;160&gt;1&lt;210&gt;1&lt;211&gt;26&lt;212&gt;PRT&lt;213&gt;人工序列&lt;220&gt;
&lt;223&gt;發(fā)明人KATAOKA，Kenichiro；KOSUGI，Tomomi；ISHII，Toshihiro；TAKEUCHI，Takahiro&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;發(fā)明人TSUTSUMI，Takaharu；NAKANO，Akira；UNOKI，Gen；YAMAMOTO，Masanori&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;發(fā)明人SAKAI，Yuri&lt;220&gt;
&lt;221&gt;磷酸化&lt;222&gt;21&lt;223&gt;o-連接&lt;220&gt;
&lt;223&gt;磷-糖-合成肽-2
&lt;400&gt;1Tyr&#160;Arg&#160;Arg&#160;Ala&#160;Ala&#160;Val&#160;Pro&#160;Pro&#160;Ser&#160;Pro&#160;Ser&#160;Leu&#160;Ser&#160;Arg&#160;HisSer&#160;&#160;1&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;5&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;10&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;15Ser&#160;Pro&#160;His&#160;Gln&#160;Ser&#160;Glu&#160;Asp&#160;Glu&#160;Glu&#160;Glu&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;20&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;&#160;2權(quán)利要求
1.式(1)代表的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽 其中X代表一個氧原子或硫原子；A1代表一個單鍵，或是一個C1-6脂族烴基，它所鍵事的氮原子和A2結(jié)合在A1的相同或不同的碳原子上；A2代表一個單鍵或以下述形式將A1與G1結(jié)合的一個基團，，，，，，，，，，，，，，，，或(其中R101-R113各自獨立的代表氫或一個C1-4脂族烴基)；G1代表選自以下1)至4)的一個基團1)一個單鍵；2)一個取代的或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；u基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；被酋；珻1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基)；3)取代或未被取代的C6-14芳族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；u基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，氨磺?；珻1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基)；4)取代或未被取代的、環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子的雜環(huán)基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；?，氨磺酰基，C1-6烷基氨基磺?；腔?，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基)；A3代表一個單鍵，或是有G1和A4鍵合在其相同或不同碳原子上的C1-6脂族烴基；A4代表一個單鍵，或是一個按以下形式將A3和G2結(jié)合的基團，，，，，，，，，，，，，，，，，或(其中R121-R133各自獨立地代表氫或一個C1-4脂族烴基)；G2代表選自以下1)至5)的一個基團1)氫；2)取代或未被取代的C1-10脂族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；被酋；?，C1-6烷基氨基磺?；腔?，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；3)取代或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7酰基，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；芜x取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；被酋；珻1-6烷基氨基磺?；腔?，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；4)取代或未被取代的C6-14芳族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；u基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；芜x取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；?，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；5)取代或未被取代的雜環(huán)基，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲酰基，任選取代的C2-7烷基氨基甲酰基，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺酰基，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(在環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；以上的前提條件是，在A1、A2、G1、A3、A4和G2的組合之中，當(dāng)A1是單鍵時，A2、G1、A3和A4都是單鍵；在A1、A2、G1、A3、A4和G2的組合之中，當(dāng)A1不是單鍵，而且G1和A3都是單鍵時，則包含A2和A4的該組合是或；而在G1、A3、A4和G2的組合中，當(dāng)A3代表一個有G1和A4鍵合在其相同或不同的碳原子上的C1-6脂族烴基，且G2代表一個取代的或未被取代的C1-10脂族烴基時，A4不是一個單鍵；A5代表一個單鍵，或是一個將A5所結(jié)合的吡咯環(huán)的碳原子與R2按R2-NR201-吡咯環(huán)碳原子(其中R201代表氫或一個C1-4脂族烴基)形式結(jié)合的基團；R2代表選自以下1)至6)的一個基團1)氫；2)氟，氯，溴或碘；3)取代或未被取代的C1-10脂族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氨，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；芜x取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；珻1-6烷基磺?；?，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；4)取代或未被取代的C3-8脂環(huán)烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7酰基，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲?；?，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；?，氨基，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；被酋；?，C1-6烷基氨基磺酰基，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；5)取代或未被取代的C6-14芳族烴基(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；u基，C2-7烷氧羰基，氨基甲酰基，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺?；?，C1-6烷基磺?；?，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；6)取代或未被取代的雜環(huán)基，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子(作為取代基，可以提及選自以下的一個或多個基團氟，氯，溴，碘，羥基，任選取代的C1-7烷氧基，C6-10芳氧基，C7-9芳基烷氧基，C2-7酰氧基，氧基，C1-6烷基磺酰氧基，任選取代的C2-7?；?，羥基，C2-7烷氧羰基，氨基甲酰基，任選取代的C2-7烷基氨基甲?；被?，任選取代的C1-6烷基氨基，任選取代的C2-7酰氨基，C2-8烷氧羰基氨基，C1-6烷基磺酰氨基，氰基，硝基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺?；?，氨磺?；?，C1-6烷基氨基磺?；?，磺基，任選取代的C3-6脂環(huán)烴基，任選取代的C1-6脂族烴基，任選取代的C6-14芳族烴基和任選取代的雜環(huán)基(環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫的原子))；以上的前提條件是，在R2與A5的組合之中，當(dāng)R2是氟、氯、溴或碘時，A5是一個單鍵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是一個氧原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是一個硫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1是。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1是。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1的鍵合形式是。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A2是一個單鍵。
35.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是一個單鍵。
36.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是取代或未取代的C6-14芳族烴基。
37.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是取代或未取代的C3-8脂環(huán)烴基。
38.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是取代或未取代的雜環(huán)基團，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫原子的原子。
39.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是未取代的C6-14芳族烴基。
40.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是未取代的C3-8脂環(huán)烴基。
41.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是未取代的雜環(huán)基，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫原子的原子。
42.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是取代的C6-14芳族烴基。
43.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是取代的C3-8脂環(huán)烴基。
44.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是取代的雜環(huán)基團，環(huán)中有1-4個選自氧、氮和硫原子的原子。
45.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是未取代的芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子。
46.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是取代的芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子。
47.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的呋喃、未取代的吡咯、未取代的吡咯烷、未取代的噻吩、未取代的噁唑、未取代的噻唑、未取代的異噁唑、未取代的異噻唑、未取代的吡唑、未取代的的咪唑、未取代的吡啶、未取代的嘧啶、未取代的吡嗪、未取代的苯并噻吩、未取代的苯并呋喃、未取代的苯并咪唑、未取代的吲哚、未取代的喹啉、未取代的異喹啉、未取代的喹唑啉、未取代的嘌呤、未取代的2，3-二氮雜萘、未取代的噌啉、未取代的1，8-二氮雜萘或未取代的蝶啶。
48.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的呋喃、取代的吡咯、取代的吡咯烷、取代的噻吩、取代的噁唑、取代的噻唑、取代的異噁唑、取代的異噻唑、取代的吡唑、取代的的咪唑、取代的吡啶、取代的嘧啶、取代的吡嗪、取代的苯并噻吩、取代的苯并呋喃、取代的苯并咪唑、取代的吲哚、取代的喹啉、取代的異喹啉、取代的喹唑啉、取代的嘌呤、取代的2，3-二氮雜萘、取代的噌啉、取代的1，8-二氮雜萘或取代的蝶啶。
49.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的苯。
50.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的苯。
51.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的噻吩。
52.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的噻吩。
53.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的吡啶。
54.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的吡啶。
55.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的呋喃。
56.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的呋喃。
57.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的吡咯。
58.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的吡咯。
59.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的噻唑。
60.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的噻唑。
61.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的異噁唑。
62.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的異噁唑。
63.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的吡唑。
64.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的吡唑。
65.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的嘧啶。
66.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的嘧啶。
67.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的取代的喹唑啉。
68.根據(jù)權(quán)利要求6至34中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G1是二價的未取代的喹唑啉。
69.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價的未取代的吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶或哌嗪，經(jīng)由氮原子與鍵合。
70.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價的取代的吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、高哌啶、高哌嗪、1，2，3，6-四氫吡啶或哌嗪，經(jīng)由氮原子與鍵合。
71.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價的取代的哌啶，經(jīng)由氮原子與鍵合。
72.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價未取代的哌啶，經(jīng)由氮原子與鍵合。
73.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價取代的哌嗪，經(jīng)由氮原子與鍵合。
74.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價未取代的哌嗪，經(jīng)由氮原子與鍵合。
75.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3是一個單鍵。
76.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3是。
77.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3是。
78.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3是。
79.根據(jù)權(quán)利要求75至78中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A4是一個單鍵。
80.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
81.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
82.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
83.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
84.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
85.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
86.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
87.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
88.根據(jù)權(quán)利要求35至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A3-A4-G2鍵合形式是。
89.根據(jù)權(quán)利要求79至88中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是一個氫原子。
90.根據(jù)權(quán)利要求79至88中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是一個取代的或未取代的C1-10脂族烴基。
91.根據(jù)權(quán)利要求79至88中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是一個取代的或未取代的C3-8脂環(huán)烴基。
92.根據(jù)權(quán)利要求79至88中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是一個取代的或未取代的C6-14芳族烴基。
93.根據(jù)權(quán)利要求79至88中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中G2是一個取代的或未取代的雜環(huán)基團，環(huán)中有1至4個選自氧、氮和硫的原子。
94.根據(jù)權(quán)利要求36至74中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中-A3-A4-G2合起來代表氫。
95.根據(jù)權(quán)利要求36至93中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中-A3-A4-G2合起來代表一個非氫基團。
96.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至94中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是取代的二價苯。
97.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至93中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是取代的二價苯，而且A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
98.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至94中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是一個二價的單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1至3個選自氧、氮和硫的原子。
99.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至94中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是一個取代的二價單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1至3個選自氧、氮和硫的原子。
100.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至93中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是一個未被取代的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1至3個選自氧、氮和硫的原子，而且A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
101.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至94中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是取代的二價苯。
102.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至93中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是未取代的二價苯，并且A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
103.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至94中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是取代的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1至3個選自氧、氮和硫的原子。
104.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至93中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是未取代的二價單環(huán)或雙環(huán)C2-9芳族雜環(huán)基團，環(huán)中有1至3個選自氧、氮和硫的原子，并且A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
105.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至94中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是二價的單環(huán)C2-9雜環(huán)基團，環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子，G1是經(jīng)由氮原子與鍵合。
106.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至94中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是取代的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)基團，環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子，G1是經(jīng)由氮原子與鍵合。
107.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求75至93中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中X是硫，A1是，A1-A2-G1鍵合形式是，G1是未取代的二價單環(huán)C2-9雜環(huán)基團，環(huán)中有1或2個選自氧、氮和硫的原子，G1是經(jīng)由氮原子與鍵合，而且A3-A4-G2合起來是一個非氫基團。
108.根據(jù)權(quán)利要求1至107中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A5是一個單鍵。
109.根據(jù)權(quán)利要求1至107中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A5是一個將它所鍵合的吡咯環(huán)上的碳原子和R2以R2-NR201-吡咯環(huán)碳原子的形式相結(jié)合的基團。
110.根據(jù)權(quán)利要求109的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是氫原子。
111.根據(jù)權(quán)利要求108的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是氟、氯、溴或碘。
112.根據(jù)權(quán)利要求108或109的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是取代的或未取代的C1-10脂族烴基。
113.根據(jù)權(quán)利要求108或109的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是取代的或未取代的C3-8脂族烴基。
114.根據(jù)權(quán)利要求108或109的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是取代的或未取代的C6-14芳族烴基。
115.根據(jù)權(quán)利要求108或109的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2是取代的或未取代的雜環(huán)基團，環(huán)中有1至4個選自氧、氮和硫的原子。
116.根據(jù)權(quán)利要求1至107中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2-A5-是取代的或未取代的異丙基氨基、取代的或未取代的環(huán)丙氨基、取代的或未取代的環(huán)戊氨基、取代的或未取代的二甲基氨基、取代的或未取代的N-甲基乙氨基、取代的或未取代的N-甲基-2-丙炔基氨基、取代的或未取代的1-吡咯烷基、取代的或未取代的1-哌嗪基、取代的或未取代的1-哌啶基、取代的或未取代的1-嗎啉基、取代的或未取代的1-高哌啶基。
117.根據(jù)權(quán)利要求1至107中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2-A5-是取代的或未取代的環(huán)丙基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡唑基，取代或未取代的噁唑基，取代或未取代的異噁唑基，取代或未取代的噻唑基，取代或未取代的異噻唑基，取代或未取代的咪唑基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的吡嗪基，取代或未取代的嘧啶基，取代或未取代的噠嗪基，取代或未取代的苯并呋喃基，或者取代或未取代的苯并噻吩基。
118.根據(jù)權(quán)利要求1至107中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2-A5-是取代的或未取代的2-呋喃基，取代或未取代的2-噻吩基，取代或未取代的2-吡咯基，取代或未取代的2-咪唑基，取代或未取代的5-咪唑基，取代或未取代的2-噁唑基、取代或未取代的5-噁唑基、取代或未取代的5-異噁唑基，取代或未取代的2-噻唑基，取代或未取代的5-噻唑基，取代或未取代的5-異噻唑基，取代或未取代的3-異噻唑基，取代或未取代的2-吡啶基，取代或未取代的2-嘧啶基，取代或未取代的2-苯并呋喃基，或者是取代或未取代的2-苯并噻吩基。
119.根據(jù)權(quán)利要求1至107中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2-A5-是取代或未取代的2-呋喃基，取代或未取代的2-噻吩基或者取代或未取代的2-吡咯基。
120.根據(jù)權(quán)利要求1至107中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中R2-A5-是3-甲基(2-呋喃基)，3-氯(2-呋喃基)，3-甲基(2-噻吩基)，3-氯(2-噻吩基)或1-甲基吡咯-2-基。
121.根據(jù)權(quán)利要求1至107中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，其中A5是一個將它所鍵合的吡咯環(huán)的碳原子和R2以R2-NR201-吡咯環(huán)碳原子的形式相連接的基團，R2是取代或未取代的雜環(huán)基團，環(huán)中有1至4個選自氧、氮和硫的基團。
122.一種藥物組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1至121中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽，以及一種可藥用的載體。
123.一種GSK-3抑制劑，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1至121中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽。
124.一種用于和GSK-3有關(guān)的疾病的治療或預(yù)防藥物，其中含有一種根據(jù)根據(jù)1至121中任一項的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物或其可藥用的鹽。
125.根據(jù)權(quán)利要求124的一種治療或預(yù)防藥物，其中與GSK-3有關(guān)的疾病是選自糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、阿爾茨海默病、神經(jīng)變性病、躁狂抑郁癥、創(chuàng)傷性腦病、脫發(fā)癥、炎癥、癌癥和免疫缺陷病。
126.式(2)表示的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物 其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2和R2的定義與以上對式(1)的定義相同，X1代表氯、溴、碘、C2-10酰硫基、C2-8烷氧基甲硫基或者C1-8烷基-或芳基磺酰氧基。
127.根據(jù)權(quán)利要求126的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物，其中X1是氯或三氟甲磺酰氧基。
128.式(1c)代表的一種吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物 其中A1、A2、A3、A4、A5、G1、G2、R2和X的定義與以上對式(I)的定義相同，R3代表C2-10酰基、C2-10烷氧甲基或者取代或未取代的芐基。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)代表的吡咯并[3，2－d]嘧啶衍生物及其可藥用的鹽。本發(fā)明化合物顯示出GSK－3抑制活性，因此預(yù)期可作為治療或預(yù)防藥物用于GSK－3在其中起作用的病癥，例如糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、阿爾茨海默病、神經(jīng)變性病、躁狂抑郁癥、創(chuàng)傷性腦病、脫發(fā)癥、炎癥、癌癥和免疫缺陷病。
文檔編號A61P17/14GK1633436SQ0380623
公開日2005年6月29日 申請日期2003年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月22日
發(fā)明者片岡健一郎, 小杉知巳, 石井敏弘, 竹內(nèi)隆博, 堤貴春, 中野明, 鵜木元, 山本真則, 酒井由里 申請人:帝人株式會社