專利名稱：溫度響應輸送系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及向機體輸送治療劑和保濕劑的方法。
背景技術：
保濕劑可用于治療機體某些部位例如陰道的干燥以及與其相關的癥狀?，F(xiàn)有的保濕劑技術包括使用一種疏水防護劑，如凡士林、礦物油或羊毛脂覆蓋受影響組織；另一種方法是使用一種濕潤劑如甘油或丙二醇，第三種方法是使用合成的或天然的聚合物如聚丙烯酸和透明質酸。
雖然現(xiàn)有方法可以解決與向體腔輸送保濕劑有關的一些問題，但它們不能同時滿足一個成功體系的所有基本要求。這些基本要求是系統(tǒng)有效，就施用難易、覆蓋度、效果持久性而言性能良好，不易泄漏、感覺舒適，而且該系統(tǒng)也有以控釋的方式長時間輸送其它治療劑的能力。
使用疏水性防護劑的方法就不能有效地再給組織增加水分。同樣地，目前所能獲得的濕潤劑系統(tǒng)往往也會從機體上相當快速地去除。合成或天然聚合物的使用已經(jīng)證明在某種程度上有效。但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些可獲得的聚合物系統(tǒng)既不容易使用、也不能提供相對完全的組織覆蓋。而且還發(fā)現(xiàn)這些系統(tǒng)有從體腔泄漏的問題。
因此仍需要一種可以由消費者使用的輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)將是有效的、性能良好的、還能輸送其它治療劑。
發(fā)明內容
針對所述的先有技術中遇到的困難和問題，開發(fā)了一種新的水性溫度響應輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)由一種溫度響應聚合物和一種固有陽離子型生物粘合劑制成。該系統(tǒng)還可以含有一種鹽和其它成分如藥劑(治療劑)和保濕劑。
溫度響應或“熱凝膠化”聚合物溶液，在溫度升高的情況下會從一種液體變成一種凝膠而對溫度變化做出反應。這些聚合物可以是嵌段共聚物、接枝共聚物和均聚物。
適用的固有陽離子型生物粘合劑包括在主鏈、側鏈或支鏈上有一個銨基(N+)的合成聚合物和在側鏈或支鏈上有一個銨基的改性天然聚合物。
該系統(tǒng)還可以含有有效劑量的治療劑，治療劑可以是一種藥劑(有治療活性)或化妝劑。藥劑的實例包括但不限于感染和月經(jīng)失調治療劑、心血管疾病治療劑、內部疾病治療劑、精神健康疾病治療劑、抗炎劑、化學治療劑、心力加強劑、祛痰劑、口服抗菌劑、酶、生育控制劑、眼科治療劑和其組合。
希望的是，該系統(tǒng)含有一種生物粘合劑，其含量為大于0％～20％重量之間，更優(yōu)選大于0％～10％重量之間；和一種熱凝膠化聚合物，其含量為5％～50％重量，優(yōu)選8％～25％重量，更優(yōu)選15％～25％重量，以及余額量的水和任何藥劑或保濕劑。
發(fā)明詳述從舒適和醫(yī)學的角度看，將藥劑和保濕劑輸入機體的某些部位是重要的。如上所述，現(xiàn)有的輸送系統(tǒng)不能完全滿足使用者的需求。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)了新的輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)效果持久、易于大面積施用，而且還能用來輸送其它藥劑。由于本發(fā)明的系統(tǒng)效果持久，因此允許附加的治療劑受控釋放。某種活性劑的控釋，即該活性劑在一段時間內的釋放，是一個重要特征，它允許該治療劑有相對恒定的輸送速率。
本發(fā)明的輸送系統(tǒng)使用一種溫度響應聚合物和一種生物粘合劑以及任選地一種藥劑和/或保濕劑的水溶液。這種生物粘合劑聚合物系統(tǒng)在施用時呈一種液狀，但在體腔內由于熱凝膠化而變成一種半固體凝膠。這種生物粘合劑聚合物的原位凝膠化通?？梢杂蓀H值、溫度、離子組成以及體腔與外環(huán)境之間的其它差異的變化誘發(fā)。本發(fā)明的輸送系統(tǒng)涉及溫度引起的生物粘合劑凝膠化即熱凝膠化，而不是由于其它因素所致，因為它是比其它因素更具普遍性的特征，即它不像pH和離子組成那樣在整個體內會有很大變化。本文中使用的術語“凝膠”定義為一種含有一定量的水的固體或半固體的膠體。這種含水的膠體溶液通常稱為“水溶膠”。
溫度響應聚合物溫度響應或熱凝膠化聚合物溶液在溫度升高的情況下會通過從液體變?yōu)槟z而對溫度變化做出反應。本發(fā)明感興趣的溫度范圍是在人體溫范圍左右或者是在35℃左右。在這樣的溫度范圍改變狀態(tài)的聚合物是有用的，因為它們在輸送后會停留在例如某一體腔內。一種液體則不會停留在某一位置上。
本發(fā)明中有用的熱凝膠化聚合物可以是嵌段共聚物、接枝共聚物和均聚物。
可用于該系統(tǒng)的合適的嵌段共聚物包括多元醇和聚乙二醇/聚乳酸共乙醇酸。商業(yè)上可獲得的嵌段共聚物包括購自BASF公司的PLURONIC和TETRONIC。
合適的嵌段共聚物組成包括至少一種如式(I)的聚氧化烯嵌段共聚物Y[(A)n-E-H]x(I)式中A是一種聚氧化烯片段，其中氧原子/碳原子的比例少于0.5，x是至少2，Y是從水或一種含有x個反應性氫原子的有機化合物衍生的，E是一種聚氧化烯的片段，占該共聚物的至少約60％重量，n的值使得由式(II)的疏水性中間體的羥基數(shù)確定的A的平均分子量為至少約500-900，共聚物的總平均分子量為至少約[(A)n-E-H]x(II)5000左右。應該注意的是，術語平均分子量，除非另有說明，否則系指均分子量。
通常用于本發(fā)明組合物的聚氧丁烯系嵌段共聚物的常用制備方法是首先使1，2-環(huán)氧丁烷與一種含有1～約6個碳原子和至少2個反應性氫原子的水溶性有機化合物引發(fā)劑例如1，4-丁二醇或丙二醇縮合以制備平均分子量至少為500，優(yōu)選至少為1000，更優(yōu)選至少為1500的聚氧化烯聚合物疏水物。隨后，該疏水物用環(huán)氧乙烷殘基封端。制備這些化合物的專門方法詳見美國專利2828345和英國專利722746，這兩個專利列為本文參考文獻。
有用的聚氧丁烯系嵌段共聚物符合以下通式HO(C2H4O)b(C4H8O)a(C2H4O)bH (III)式中a和b都是整數(shù)，使得(C4H8O)代表的疏水基用羥基數(shù)確定的分子量至少為500左右，優(yōu)選至少為1000左右和更優(yōu)選至少為3000左右；聚氧乙烯鏈占該共聚物的至少約60％，優(yōu)選至少約70％，且該共聚物的總平均分子量至少約5000，優(yōu)選至少約10,000，更優(yōu)選至少約15,000。
該共聚物的特征在于所有疏水性氧丁烯基均存在于在該反應性氫原子的原來部位上與有機基團鍵合的鏈上，從而構成聚氧丁烯系共聚物。該聚氧丁烯系聚合物用親水的氧乙烯基封端。
以下通式可以代表可以用來形成水凝膠的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物HO(C2H4O)b(C3H6O)a(C2H4O)bH (IV)式中a和b都是整數(shù)，使得(C3H6O)代表的疏水基用羥基數(shù)確定的分子量至少為900左右，優(yōu)選至少為2500左右，更優(yōu)選至少為4000左右；聚氧乙烯鏈占該共聚物的至少約60％，優(yōu)選至少約70％，且該共聚物的總平均分子量至少約5000，優(yōu)選至少約10,000，更優(yōu)選至少約15,000。
以下通式可以代表可以使用的乙二胺的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物加合物 式中a和b都是整數(shù)，使得該共聚物可以有(1)疏水基分子量至少為2000左右，優(yōu)選至少為3000左右，更優(yōu)選至少為4500左右，(2)親水基含量為至少約60％重量，優(yōu)選至少約70％重量，和(3)總平均分子量至少約5000，優(yōu)選至少約10,000，更優(yōu)選至少約15,000。
式V共聚物的疏水基是通過添加環(huán)氧丙烷而在乙二胺的在4個活性氫原胺基的4個反應性氫原子部位上發(fā)生反應來制備的。環(huán)氧乙烷殘基用來對該疏水基進行封端。親水的聚氧乙烯基控制得能占該共聚物的至少約60％重量，優(yōu)選至少約70％重量，更優(yōu)選至少為80％重量。
用于制備能形成聚氧化烯嵌段共聚物凝膠的水溶液的程序是眾所周知的，形成該溶液的熱方法或冷方法均可以使用。冷方法包括下列步驟將聚氧化烯嵌段共聚物溶解于約5-10℃的水中。溶解完成時使該系統(tǒng)回升到室溫，從而形成凝膠。如果使用形成凝膠的熱方法，則將該聚合物添加到加熱至約75-85℃的水中，緩慢攪拌直至得到清澈的均一溶液。冷卻時便形成清澈的凝膠。
聚氧化烯嵌段共聚物制備工藝中利用的有機化合物引發(fā)劑通常是水或一種有機化合物而且可以含有多個反應性氫原子。理想地，上述通式I和II中的Y定義為衍生自一種含有1-6個碳原子和x個反應性氫原子的水溶性有機化合物，其中x的值通常為至少1，優(yōu)選至少2。落入用來衍生Y的化合物范圍內的、有至少2個反應性氫原子的水溶性有機化合物是這樣的水溶性有機化合物如丙二醇、丙三醇、季戊四醇、三羥甲基丙烷、乙二胺、及其混合物。
該氧丙烯鏈可以任選地含有少量氧乙烯或氧丁烯基中至少一種。氧乙烯鏈可以任選地含有少量氧丙烯或氧丁烯基中至少一種。氧丁烯鏈可以任選地含有少量氧乙烯或氧丙烯基中至少一種。聚氧化烯嵌段共聚物的物理形式可以是一種粘性液體、一種糊狀物或者一種固態(tài)粒狀物質，這取決于該聚合物的分子量。合適的聚氧化烯嵌段共聚物的總平均分子量一般在大約5,000至50,000，優(yōu)選大約5,000至35,000，更優(yōu)選大約10,000至25,000。
除了以上所述那些適用于形成本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的聚氧化烯嵌段共聚物外，其它能夠以低濃度在水中形成凝膠的聚氧化烯聚合物也適用。一種這樣的聚合物描述于美國專利4810503，該專利列為本文參考文獻。這些聚合物是通過使用平均含有大約20～45個碳原子的α-烯烴環(huán)氧化物或其混合物進行慣常聚醚多醇封端來制備的。這些聚合物的水溶液與可以是離子型或非離子型的表面活性劑組合時凝膠化。封端聚醚聚合物和表面活性劑的組合提供了封端聚合物和表面活性劑的低濃度水凝膠，通常不超過合計10％重量。這些水凝膠的詳細制備方法公開于美國專利4810503。
其它合適的聚合物討論于諸如美國專利6,004,573中，是水溶性可生物降解的ABA型嵌段共聚物，該共聚物由大量疏水性聚(丙交酯共乙交酯)共聚物A嵌段和少量親水性聚乙二醇聚合物B嵌段構成，總平均分子量為約3100至4500。美國專利6,201,072公開了一種可生物降解的ABA或BAB型嵌段共聚物，其平均分子量為大約2000至4990，由約51％～83％重量包含可生物降解聚酯的疏水性A聚合物嵌段和約17％～49％重量包含聚乙二醇(PEG)的親水性B聚合物嵌段組成。美國專利5,939,485公開了諸如一種1％、2％和3％水性溫度響應聚合物網(wǎng)狀組合物，包含通式(POP)(POE)(POP)的三嵌段多羥基化合物和水合和中和的聚丙烯酸(1∶1)。
合適的接枝共聚物是一種有聚乙二醇和聚(乳酸共乙醇酸)或PEG-g-PLGA者，其中，親水性PEG是主鏈。這種接枝共聚物的制備方法公開于“有親水性主鏈的熱凝膠化可生物降解聚合物PEG-g-PLGA”，Macromolecules，2000，33，8317-8322”。接枝共聚物及其合成也公開于PCT/US95/02638(WO 95/24430)中，其中提到了溫度敏感成分對主鏈聚合物的共價偶合。
陽離子型聚合物大多數(shù)細胞和組織表面帶有負電荷，因此本發(fā)明的帶正電荷生物粘合劑能很好地粘附到粘膜上。希望的是該生物粘合劑主要粘附到組織上而不是粘附到該系統(tǒng)的其它成分上，因為粘附到其它成分上不會改善它與機體接觸的長久性。本發(fā)明的生物粘合劑是非pH依賴性的即固有陽離子型的聚電解質和帶正電荷的聚合物以及它們的交聯(lián)對應物。這些包括主鏈上有一個銨基(N+)或該銨基作為側鏈或側基的合成聚合物，和側鏈或支鏈上有一個銨基的改性天然聚合物。在主鏈上有銨基的聚合物中，主鏈上應該有至少一個，優(yōu)選大于1％，更優(yōu)選大于5％銨基。一個支鏈基團可以是一個含有不止一個銨離子基團的側鏈或一個僅含有一個銨基基團的側鏈。這些的實例包括 主鏈 側鏈和 側基帶有正電荷的聚合物可以是含有一個天然聚合物嵌段和一個合成聚合物嵌段的嵌段共聚物。嵌段共聚物的合成嵌段可以在主鏈或分支基團上含有銨基基團。該分支基團可以是側鏈或側基。嵌段共聚物的天然嵌段可以在屬于側鏈或側基的分支基團上含有銨基基團。
在陽離子型聚合物中，優(yōu)選的實例包括季聚銨、聚氨基酰胺和聚胺型聚合物。合成聚合物的實例也包括聚(二烯丙基二甲基銨化氯)和聚(二甲胺共表氯醇)。其它實例包括(1)季銨化或非季銨化的乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸或甲基丙烯酸二烷胺基烷酯共聚物，例如ISP公司以“GAFQUAT”名稱銷售的產品，如GAFQUAT734，755或HS100，或替而代之，稱為“Copolymer 937”的產品。
(2)含有季銨基團的改性纖維素醚衍生物，如the UnionCarbide公司出售的產品。這些聚合物在CTFA詞典中也定義為已經(jīng)與有三甲基銨基取代的環(huán)氧化物反應的季銨羥乙基纖維素。
(3)改性陽離子型纖維素衍生物例如用水溶性季銨單體接枝的纖維素共聚物或纖維素衍生物和尤其列為本文參考文獻的美國專利4,131,576中描述的那些，特別是用甲基丙烯酰乙基三甲基銨、甲基丙烯酰胺基丙基三甲基銨或二甲基二烯丙基銨鹽接枝的羥烷基纖維素例如羥甲基-、羥乙基-、或羥丙基纖維素。對應于這一定義的商品特別優(yōu)選National Starch公司以CELQUATL200，CELQUATSC-230M，CELQUATSC-240C和CELQUATH100等名稱銷售的產品。
(4)陽離子型多糖類，特別是描述于均列為本文參考文獻的美國專利3,589,578和4,031,307中的那些，例如含有陽離子型三烷基銨基的瓜耳膠。如用2，3-環(huán)氧丙基三甲基銨鹽(如氯化物)改性的瓜耳膠。
(5)包含哌嗪基單元和含有任選地插入了氧原子、硫原子或氮原子或者芳香環(huán)或雜環(huán)基的直鏈或側鏈二價亞烷基或羥基亞烷基的聚合物，以及該聚合物的氧化物和/或季銨化產物。
(6)水溶性的聚氨基酰胺，特別是通過酸性化合物與多胺縮聚制備的聚氨基酰胺；這些聚氨基酰胺能夠通過下列交聯(lián)劑交聯(lián)表鹵代醇、二環(huán)氧化物、二酐、不飽和二酐、雙不飽和衍生物、雙鹵代醇、雙氮雜環(huán)丁烷、雙鹵代酰二胺、雙烷基鹵，或者替而代之，從反應性雙官能化合物與雙鹵代醇、雙氮雜環(huán)丁烷、雙鹵代酰二胺、雙烷基鹵、表鹵代醇、二環(huán)氧化物、或雙不飽和衍生物反應獲得的低聚物；交聯(lián)劑的使用比例范圍是0.025至0.35mol/聚氨基酰胺的氨基，這些聚氨基酰胺可以進行烷基化或者，當它們含有一個或多個叔胺官能團時，可以進行季胺化。
(7)、聚氨基酰胺衍生物，是從多羧酸與多亞烷基多胺縮合、隨后用二官能試劑烷基化得到的。可以提到例如己二酸/二烷胺基羥烷基二亞烷基三胺聚合物，其中烷基含有1～4個碳原子，優(yōu)選甲基、乙基或丙基。在這些衍生物中，優(yōu)選的實例包括己二酸/二甲胺基羥丙基/二亞乙基三胺聚合物，如Sandoz公司以“Cartaretine F，F(xiàn)4或F8”出售的商品。
(8)由含有兩個伯胺基和至少一個仲胺基的多亞烷基多胺和選自二甘醇酸和含有3～8個碳原子的飽和脂肪族二羧酸的二羧酸反應獲得的聚合物。多亞烷基多胺與二羧酸之間的摩爾比范圍是0.8∶1至1.4∶1；由此獲得的聚氨基酰胺與表鹵代醇反應，表鹵代醇與聚氨基酰胺的仲胺基之間的摩爾比范圍是0.5∶1至1.8∶1。這些聚合物具體描述于美國專利3,227,615和2,961,347，每一篇都列為本文參考文獻。這種類型的聚合物具體地由Hercules公司以“HERCOSEFT 57”名稱銷售，或在己二酸/環(huán)氧丙基/二亞乙基三胺共聚物的情況下由Hercules公司以“PD170”或“DELSETTE101”名稱銷售。
(9)烷基二烯丙基胺或二烷基二烯丙基銨的環(huán)聚物，例如均聚物或共聚物。在所述的聚合物中，更具體地可以提到二甲基二烯丙基銨化氯均聚物，見Calgon公司出售的“MERQUAT100”，及其低重均分子量的同系物。
(10)季二銨聚合物，含有C1-C20脂族基、脂環(huán)族基或芳脂族基或者低級羥烷基脂族基、任選地含有除氮外的第二個雜原子的雜環(huán)、或有腈基、酯基、?；蝓０坊〈腃1-C6直鏈或分支烷基。這些聚合物的數(shù)均分子量范圍一般為1000～100,000。
(11)季多銨聚合物，具體地描述于歐洲專利申請EP-A-122,324，該專利列為本文參考文獻。在這些產品中，可以提到MIRANOL公司出售的“MIRAPOLA15”、“MIRAPOLAD1”、“MIRAPOLAZ1”和“MIRAPOL175”產品。
(12)均聚物或共聚物，衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸并含有單體單元?？梢杂脕碇苽湎鄳簿畚锏墓簿蹎误w屬于丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙酰丙酮丙烯酰胺、氮原子上有低級烷基、烷基酯、丙烯酸或甲基丙烯酸、乙烯吡咯烷酮或乙烯酯取代的丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺一族。
(13)乙烯吡咯烷酮的季銨聚物和乙烯咪唑的季銨聚物，例如BASF公司出售的產品LUVIQUATFC905、FC550和FC370。
(14)聚胺，如Henkel公司出售的產品POLYQUARTH，其在CTFA字典中的名稱是“聚乙二醇(15)牛油聚胺”。
(15)甲基丙烯酰氧(C1-C4)烷基三(C1-C4)烷基銨鹽的聚合物，例如用甲基氯季銨化的甲基丙烯酸二甲胺基乙酯鹽均聚或用甲基氯季銨化的丙烯酰胺和甲基丙烯酸二甲胺基乙酯共聚得到的聚合物，該均聚或共聚后，用含有烯鍵不飽和的化合物，特別是亞甲基雙丙烯酰胺進行交聯(lián)。更具體地可以使用呈在礦物油中含有50％重量共聚物的分散體形式的交聯(lián)丙烯酰胺/甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨化氯共聚物(20/80重量比)。這種分散體的商品名為“SALCARESC92”，由Allied Colloids公司出售。也可以使用在液體酯或礦物油中含有約50％重量均聚物的交聯(lián)的甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨化氯均聚物。這些分散體是Allied Colloids公司出售的商品“SALCARESC95和SC96”。
本發(fā)明范圍內可以使用的其它陽離子聚合物有聚烯化亞胺，特別是聚乙烯亞胺，含有乙烯吡啶或乙烯吡啶鎓單元的聚合物，多胺和表氯醇的縮合物、季銨化聚-1，3-亞脲基和甲殼質衍生物。在能夠用于本發(fā)明的所有陽離子共聚物中，優(yōu)選使用環(huán)化聚合物，特別是二烯丙基二甲基銨鹽均聚物和二烯丙基二甲基銨鹽和丙烯酰胺的共聚物特別是氯化物，見于Calgon公司出售的商品MERQUAT100，MERQUAT550和MERQUATS，Allied Colloids公司銷售的任選地交聯(lián)的均聚物和共聚物在礦物油中的50％溶液，商品名為SALCARESC92(交聯(lián)的甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨化氯和丙烯酰胺的共聚物)和Salcare SC95(交聯(lián)的甲基丙烯酰氧乙基三甲基銨化氯均聚物)，以及乙烯吡咯烷酮和乙烯咪唑啉鹽共聚物，例如BASF公司出售的商品LUVIQATFC 370，LUVIQATFC 550，LUVIQATFC 905和LUVIQATHM-552.
其它適用于本發(fā)明的陽離子聚合物是按照列為本文參考文獻的美國專利6,323,306和6,084,045，制備的那些。專利’306公開了制備高分子量、水溶性交聯(lián)陽離子聚合物的方法。專利’045公開了制備水溶脹性但不溶于水的包含衍生自二烯丙基季銨鹽單體的單元的陽離子聚合物的方法。
活性成分用于本發(fā)明的治療劑、活性劑和藥劑一般選自醫(yī)藥制劑類即醫(yī)藥活性劑和化妝劑。這兩類物質中在常溫下為固態(tài)的實質上任何制劑都可用于本發(fā)明的方法或組合物中。在常溫下為液態(tài)的藥劑如硝化甘油也可用于本發(fā)明的組合物中。
用于本發(fā)明系統(tǒng)中的藥劑或治療劑以“控釋”方式釋放。這意味著，由于制劑是分布于本發(fā)明的整個組合物中，當機體破壞此組合物時，藥物在機體完全破壞該組合物所需要的時間段內釋放到該機體中。
列舉的藥物制劑包括心血管疾病治療劑如氯噻嗪(利尿劑)，普萘洛爾(抗高血壓藥)，肼屈嗪(外周血管擴張劑)，異山梨醇或硝酸甘油(冠狀血管擴張劑)，美托洛爾(β-受體阻滯劑)，普魯卡因胺(抗心律失常藥)，氯貝丁酯(膽固醇降低劑)或香豆定(抗凝血劑)；內分泌疾病治療劑如結合雌激素(激素類)，甲苯磺丁脲(降血糖藥)，左甲狀腺素(甲狀腺激素)，丙胺太林(解痙藥)，西咪替丁(抗酸劑)，苯丙醇胺(治肥胖藥)、阿括品或地芬諾酯(止瀉藥)、多庫酯鹽(輕瀉藥)、或，丙氯拉嗪(制吐劑)；精神疾病治療劑如氟哌啶醇或氯丙嗪(鎮(zhèn)定藥)，多塞平(抗抑郁藥)，苯妥英(抗驚厥藥)，左旋多巴(抗震顫麻痹藥)，苯并二氮雜草(抗焦慮藥)或苯巴比妥(鎮(zhèn)靜劑)；抗炎劑如氟米龍，對乙酰氨基酚，非那西丁，阿斯匹林，氫化可的松或強的松；抗組胺藥如鹽酸苯海拉明或馬來酸右氯苯那敏；抗生素如磺胺，磺胺甲二唑，鹽酸四環(huán)素，青霉素及其衍生物，頭孢菌素衍生物或紅霉素；化學治療劑如磺胺噻唑，多柔比星，順鉑或呋喃西林；局部麻醉劑如苯佐卡因；強心劑如洋地黃或地高辛；鎮(zhèn)咳化痰藥如磷酸可待因，右美沙芬或鹽酸異丙腎上腺素；口服抗菌劑如鹽酸氯己定或己基間苯二酚；酶如鹽酸溶菌酶或葡聚糖酶；生育控制劑如雌激素；眼科治療劑如噻嗎洛爾或慶大霉素等。而且醫(yī)學治療劑還可以包括整個蛋白質如口蹄疫病毒的VP3衣殼蛋白(在其它命名系統(tǒng)中也稱為VPThr和VP1衣殼蛋白)(見美國專利4,140,763)，作為抗口蹄疫疫苗的有效成分，胰島素或干擾素；多肽治療劑如內啡肽，人生長激素或牛生長激素，或低分子量的多肽或這些多肽連接的蛋白載體的偶聯(lián)物。列舉的化妝劑包括遮光劑如對二甲胺基苯甲酸或對氨基苯甲酸甘油酯，皮膚柔軟劑如尿素，溶角蛋白劑如水楊酸；唑瘡治療劑如過氧化苯甲酰或硫磺；芳香劑等。營養(yǎng)劑如維生素和/或礦物質如核黃素和鐵，也分別可以含有其它有用的治療劑。
治療劑或藥劑可以單獨使用或兩種或多種混合使用。
治療制劑也可以包括一種或多種輔藥，當這樣使用時，治療劑這一短語的含義中就包括輔藥，如同該短語在本文中的使用那樣。適宜的輔藥的實例是螯合劑例如結合鈣離子的乙二胺四乙酸(EDTA)，有助于藥劑通過粘膜進入血液系統(tǒng)；另一個輔藥的實例是含氮的季銨類化合物例如氯化苯甲烴銨，它也有助于藥劑通過粘膜進入血流。
本發(fā)明組合物中的藥劑或治療劑的含量是在本發(fā)明組合物給藥的所希望時間內足夠預防、治愈或治療某一疾病的劑量，這一劑量在本文中稱為“有效量”。眾所周知，特別是在醫(yī)療行業(yè)，藥劑的有效量隨所采用的特定藥劑、所治療的疾病和含有該藥劑的組合物從機體內消除的速率而變化，也隨使用該藥劑的動物和該動物的體重而變化。因此每一種治療劑的有效量不能一概而論。因此，有效量就是本發(fā)明的組合物中能夠提供足夠量治療劑從而在所希望的時間段內提供受治療動物體內或體表所需治療劑活性的那個量，而且這一量典型地低于常用量。
由于適用于治療特定病癥的血流中特定治療劑的量一般是已知的，化妝品中治療劑的適用量也是如此，因此，配制一系列含有某一范圍此類治療劑的本發(fā)明控釋組合物以確定此類治療劑對于本發(fā)明特定組合物的有效量是一件相對容易的實驗室工作，雖然所有治療劑的有效量無法加以陳述，但本發(fā)明的典型組合物相對于每一給藥劑量而言可以含有約1微克到約1克的治療劑。
保濕劑在本發(fā)明輸送系統(tǒng)摻合物中可以包括保濕劑，目的是將其直接輸入體腔組織。業(yè)內已知的適用保濕劑包括維生素E，蘆薈油，硬脂酸，鯨蠟醇，硬脂酸甘油酯SE和縮聚山梨醇油酸酯20，α-羥基酸。
實施例下述實施方案說明不同范圍內的本發(fā)明。
所有如下的實施例配方均采用倒置流動試驗方法測試其熱凝膠化特性。在這一測試方法中，將含有這些配方的管形瓶浸入不同溫度的水浴中直至它們達到平衡，然后倒置以觀察其流動行為。凝膠定義為用這種方法在至少2分鐘內沒有顯著流動的系統(tǒng)，按照本發(fā)明的熱凝膠應該在體溫即大約35℃是一種凝膠。
實施例1測試有或無NaCl的含有17.3wt％PLURONICF127和各種濃度的聚二烯丙基二甲基銨化氯(PDADMAC，分子量400,000-500,000)的水溶液在4-40℃溫度范圍內的凝膠化行為。所有配方都是透明、均一和穩(wěn)定的。結果概括如下wt％聚電解質不含NaCl 含有1％NaCl1 在約25℃凝膠化在約36℃凝膠化2 在約25℃凝膠化在約31℃凝膠化3 在約26℃凝膠化在約22℃凝膠化但在34℃又液化并一直如此4 一直處于液態(tài) 在約24℃凝膠化并一直如此5 一直處于液態(tài) 在約15℃凝膠化并一直如此實施例2含有17.5wt％PLURONICF127、3.0wt％聚二烯丙基二甲基銨化氯(PDADMAC，分子量為400,000-500,000)、0.9wt％NaCl和0.1wt％檸檬酸的水溶液的pH值為3.3.此溶液透明、均一且穩(wěn)定，在常溫下(22℃)是流動的液體，但在35℃凝膠化。
優(yōu)選地本發(fā)明的生物粘合劑系統(tǒng)含有從大于0到20％重量的固有陽離子型生物粘合劑聚合物，5％到50％重量的熱凝膠化聚合物和平衡量的水和任何藥劑和/或保濕劑。更優(yōu)選生物粘合劑的含量在大于0到10％重量，熱凝膠化聚合物的含量在8wt％至25wt％之間以及平衡量的水和任何藥劑和/或保濕劑。更加優(yōu)選熱凝膠化聚合物的含量在15wt％至25wt％之間以及平衡量的水和任何藥劑和/或保濕劑。
從這些實施例可以看出，有效量的鹽能改善該組合物的凝膠化行為，特別是鹽含量在大于0至1.5％重量，優(yōu)選1％重量之間。雖然這些實施例使用NaCl作為該鹽，但業(yè)內技術人員可以推測出其它類似的鹽如氯化鉀、氯化鎂等也會有類似表現(xiàn)。
正如業(yè)內技術人員將會知道的，對本發(fā)明的改變和變異屬于業(yè)內技術人員的能力范圍。此類變化的實例包括在以上認定的專利中這些專利中每一項都在其與本說明書一致的程度上全文列為本文參考文獻。本發(fā)明者們意在將這樣的改變和變異納入本發(fā)明的范圍內。
權利要求
1.一種水性溫度響應輸送系統(tǒng)，包含一種溫度響應聚合物和一種固有陽離子型生物粘合劑。
2.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述固有陽離子型生物粘合劑是合成的并在主鏈上含有至少一種銨基團。
3.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述固有陽離子型生物粘合劑是合成的并在側基上含有至少一個銨基團。
4.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述固有陽離子型生物粘合劑是合成的并在側鏈上含有至少一個銨基團。
5.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述固有陽離子型生物粘合劑是一種改性的天然聚合物并在主鏈上含有至少一個銨基團。
6.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述固有陽離子型生物粘合劑是一種改性天然聚合物并在側基上含有至少一個銨基團。
7.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述固有陽離子型生物粘合劑是一種改性天然聚合物并在側鏈上含有至少一個銨基團。
8.如權利要求1所述的系統(tǒng)，進一步包含有效量的保濕劑。
9.如權利要求1所述的系統(tǒng)，進一步包含有效量的藥劑。
10.如權利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述藥劑選自醫(yī)藥劑和化妝劑組成的一組。
11.如權利要求10所述的系統(tǒng)，其中所述藥劑選自下列組成的一組感染和月經(jīng)失調治療劑、心血管疾病治療劑、內分泌疾病治療劑、精神健康疾病治療劑、抗炎劑、化學治療劑、強心劑、化痰劑、口服抗菌劑、酶類、生育控制劑、眼科治療劑及其組合。
12.如權利要求9所述的系統(tǒng)，其中所述藥劑是以控釋方式輸送的。
13.如權利要求1所述的系統(tǒng)，進一步包含一種鹽。
14.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中溫度響應聚合物是一種在大約35℃時呈凝膠態(tài)的熱凝膠化聚合物。
15.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述生物粘合劑的存在量在大于0至20％重量之間，所述溫度響應聚合物的存在量在約5％至50％重量之間。
16.如權利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述生物粘合劑選自聚(二烯丙基二甲基銨化氯)和聚(二甲基胺共表氯醇)組成的一組。
17.一種溫度響應輸送系統(tǒng)，包含8％至25％重量的溫度響應聚合物、大于0至10％重量的固有陽離子型生物粘合劑、和水。
18.如權利要求17所述的系統(tǒng)，進一步包含一種大于0至1.5％重量的鹽。
19.如權利要求17所述的系統(tǒng)，其中所述溫度響應聚合物的含量為15％至25％重量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型水性溫度響應輸送系統(tǒng)，該系統(tǒng)由一種溫度響應聚合物和一種固有陽離子型生物粘合劑制成。該系統(tǒng)還可以含有有效量的治療劑，該治療劑可以是藥物制劑或化妝品制劑。該生物粘合溫度響應輸送系統(tǒng)可以通過體腔內組織以控釋的方式向使用者輸送保濕劑或藥理活性劑。
文檔編號A61K9/22GK1646170SQ03808546
公開日2005年7月27日 申請日期2003年3月11日 優(yōu)先權日2002年4月30日
發(fā)明者黃延賓, 金在護, B·M·謝克-阿利 申請人:金伯利-克拉克環(huán)球有限公司