專利名稱：用于改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的醫(yī)藥組合物和方法，同時還涉及特定化合物在制備此組合物中的應用。更具體來說，本發(fā)明涉及用來改善因高血壓、糖尿病和慢性阻塞性動脈硬化癥等老年病引起的血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能低下的醫(yī)藥組合物和改善方法。
背景技術(shù)：
在當今社會步入老齡化的同時，高血壓、糖尿病和慢性閉塞性動脈硬化癥等老年病也逐年增多。這些老年病的共同特點之一就是在發(fā)病的同時，血管病變也不斷加重。這樣的血管病變逐步惡化，還會增加引發(fā)心肌梗塞等嚴重病癥的危險。在血管病變的惡化過程中尤其令人關(guān)注的是因血管內(nèi)皮細胞功能障礙引起的血管內(nèi)皮功能低下。
血管內(nèi)皮細胞是覆蓋在血管內(nèi)壁的細胞。近年來研究表明，這些細胞不僅選擇性地控制物質(zhì)通過血管，還在血壓調(diào)節(jié)和抗血栓方面起著重要的作用。而且最近有研究表明，內(nèi)皮細胞分泌的血管內(nèi)皮衍生舒張因子(Endothelium-derivered relaxing factorEDRF)的存在對血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能很重要。比如，運動增加了組織的氧消耗，這時就需要向此組織增加氧的供應，而這種供應是通過組織內(nèi)的血管張力變?nèi)?、也就是使血管?nèi)皮舒張、增加動脈血的流入來達到的。一般認為在此種情況下，EDRF由血管內(nèi)皮細胞大量分泌出來，促進了血管內(nèi)皮的舒張。
因此，如果伴隨著高血壓、糖尿病等老年病而產(chǎn)生血管內(nèi)皮細胞功能障礙，從而引起這些細胞的EDRF分泌能力低下的話，那么血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能就會受到損害。其結(jié)果就是，隨著高血壓、糖尿病和慢性閉塞性動脈硬化癥等的不斷惡化，一直保持緊張狀態(tài)而無法得到舒張的血管就會逐漸增多，產(chǎn)生慢性狹窄或閉塞，容易引發(fā)心肌梗塞等病癥。下肢動脈如果產(chǎn)生這種慢性狹窄或阻塞而發(fā)病，具有代表性的病癥就是間歇性跛行。EDRF分泌能力低下在形成間歇性跛行以外的血管病變的病態(tài)生理狀態(tài)上也起著重要的作用。這一點，可以從對各種老年病的研究報告都指出EDRF分泌能力低下的現(xiàn)象判斷出來。因此，如果可以抑制血管內(nèi)皮細胞的EDRF分泌能力低下，就可以預防或治療因高血壓、糖尿病、動脈硬化和慢性閉塞性動脈硬化癥等的不斷惡化而引起的心肌梗塞或間歇性跛行、以及其他血管病變。
已有報告指出能抑制血管內(nèi)皮細胞EDRF分泌能力低下的藥物有抗高血脂藥普羅布考。但普羅布考給藥后，會引起高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)下降，同時心電圖的QT間期延長。一般認為這些副作用與局部缺血性心臟病以及猝死有關(guān)系。因此人們希望開發(fā)得到?jīng)]有這些副作用、可以抑制血管內(nèi)皮細胞EDRF分泌能力低下的藥物，尤其是可以改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新穎的用于改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q以上課題進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了特定的二氫化苯并呋喃化合物可以改善血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能。
換而言之，本發(fā)明就是提供用于改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的醫(yī)藥組合物、含有下列通式(1) (式中，R1表示氫原子、?；?、芳烷基氧羰基，R2和R3可以相同也可以不同，表示可被取代的烷基、可被取代的鏈烯基、可被取代的炔基，也可以是R2和R3合在一起形成環(huán)烷基)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分的組合物。
本發(fā)明還提供改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的方法、就是將有效量的通式(1)表示的化合物或其可藥用鹽對有改善必要的患者給藥的方法。
本發(fā)明還提供通式(1)表示的化合物或其可藥用鹽在制備用來改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的醫(yī)藥組合物中的應用。
通式(1)表示的化合物優(yōu)選4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2’-二正丁基-2，3-二氫苯并呋喃、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2’-二正戊基-2，3-二氫苯并呋喃、4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2’-二正己基-2，3-二氫苯并呋喃、或4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2’-二正庚基-2，3-二氫苯并呋喃。
有改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能必要的癥狀優(yōu)選選自高血壓、糖尿病和慢性閉塞性動脈硬化癥的疾病所引起的癥狀。
有改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能必要的癥狀更優(yōu)選間歇性跛行。
附圖簡單說明

圖1表示浸入20μM被檢化合物溶液中后由氧化LDL造成功能障礙的大鼠血管橫截標本對乙酰膽堿的血管內(nèi)皮依賴性舒張應答。
圖2表示浸入50μm被檢化合物溶液中后由氧化LDL造成功能障礙的大鼠血管橫截標本對乙酰膽堿的血管內(nèi)皮依賴性舒張應答。
具體實施例方式
本發(fā)明的通式(1)所表示的化合物是已知的。特開平6-206842號以及WO94/08930號就記載了這些化合物具有抗氧化作用。另外，特開平11-21238號以及WO98/50025號記載了這些化合物可以抑制動脈粥狀硬化病變和黃瘤。但是，本發(fā)明之通式(1)所示的化合物可以改善血管張力調(diào)節(jié)功能這一點還未為人知。
本發(fā)明中所用的通式(1)所示化合物，可以使用如特開平6-206842號以及與其相對應的美國專利5574178號或歐洲專利第0665208號中所記載的方法進行合成。
本發(fā)明的通式(1)中，R1表示?；鶗r，包括碳原子數(shù)1～10的脂肪族酰基以及碳原子數(shù)7～10的芳香族?；Ｖ咀艴；鶅?yōu)選如甲酰基、乙?；?、丙?；?、己?；龋枷阕艴；鶅?yōu)選如苯甲?；?。?；鶅?yōu)選脂肪族?；?，更加優(yōu)選碳原子數(shù)1～6的脂肪族?；?，尤其優(yōu)選乙酰基。R1表示芳烷基氧羰基的話，舉例來說有碳原子數(shù)7～12的此類基團。優(yōu)選碳原子數(shù)7～11的。更加優(yōu)選的化合物有如芐氧羰基以及萘甲氧基羰基等。
R1優(yōu)選氫原子或?；?，更加優(yōu)選氫原子和乙酰基，尤其優(yōu)選氫原子。
R2和R3表示烷基時，包括如碳原子數(shù)1～20的直鏈或支鏈烷基。具體來說，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、乙基丁基、正庚基、異庚基、乙基戊基、正辛基、乙基己基、丙基戊基、壬基、癸基、十五烷基、十八烷基等。烷基優(yōu)選碳原子數(shù)1～10的直鏈或支鏈烷基，更加優(yōu)選碳原子數(shù)3～8的直鏈烷基。
R2和R3表示鏈烯基時，包括如碳原子數(shù)2～20的直鏈或支鏈烷基。具體來說，包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、異戊烯基、己烯基、異己烯基、乙基丁烯基、庚烯基、異庚烯基、乙基戊烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十五烯基等。鏈烯基優(yōu)選碳原子數(shù)2～10的直鏈或支鏈鏈烯基，更加優(yōu)選碳原子數(shù)3～8的直鏈鏈烯基。
R2和R3表示炔基時，包括如碳原子數(shù)2～20的直鏈或支鏈烷基。具體來說，包括如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、異戊炔基、己炔基、異己炔基、乙基丁炔基、庚炔基、異庚炔基、乙基戊炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十五炔基等。炔基優(yōu)選碳原子數(shù)2～10的直鏈或支鏈炔基，更加優(yōu)選碳原子數(shù)3～8的直鏈炔基。
R2和R3形成環(huán)烷基的情況下，可以是碳原子數(shù)3～10的環(huán)烷基。具體來說，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基等。環(huán)烷基優(yōu)選碳原子數(shù)5～8的環(huán)烷基，更加優(yōu)選碳原子數(shù)4～7的環(huán)烷基。
R2和R3如果是可被取代的烷基、可被取代的烯基、可被取代的炔基時，其取代基包括如鹵素、低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、羥基、氨基、單或二烷基氨基、羧基、?；⑶杌?、烷氧基、芳氧基、硝基、鹵代烷基、芳基、雜芳基，優(yōu)選鹵素、低級烷氧基、羥基、氨基、硝基和三氟甲基。
R2和R3特別優(yōu)選碳原子數(shù)3～8的直鏈狀未取代烷基，具體包括如正丁基、正戊基、正己基、正庚基或正辛基，其中尤其優(yōu)選的是R2和R3均為正戊基。
本發(fā)明的通式(1)所示化合物的可藥用鹽，是通式(1)的化合物如果在R2和R3處具有可與酸或堿成加成鹽的基團時而生成得到的。用于生成酸加成鹽的酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸等無機酸，以及乙酸、乳酸、草酸、乙醇酸、酒石酸、蘋果酸和檸檬酸等有機酸。用于生成堿加成鹽的堿包括如甲胺、乙胺、乙醇胺、吡啶、哌啶、嗎啉和三乙胺等堿。
本發(fā)明的通式(1)所示化合物的優(yōu)選具體舉例如下。
4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二甲基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二乙基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正丙基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二異丙基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正丁基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二仲丁基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二叔丁基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二異戊基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二叔戊基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二新戊基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正己基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正庚基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正辛基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正壬基-2，3-二氫苯并呋喃；4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正癸基-2，3-二氫苯并呋喃。
其中特別優(yōu)選的通式(1)所示化合物為4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并呋喃。
本發(fā)明的通式(1)所示化合物對血管張力調(diào)節(jié)功能障礙具有優(yōu)良的改善作用，因此對高血壓、糖尿病和慢性閉塞性動脈硬化癥等老年病引起的血管內(nèi)皮細胞功能障礙所致血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能低下是有效的。雖然不希望受理論上的限制，但大概這種血管張力調(diào)節(jié)功能的改善作用是由于通式(1)所示化合物具有抑制血管內(nèi)皮細胞EDRF分泌能力低下的能力而產(chǎn)生的。血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能低下的狀態(tài)可以舉出，特別是下肢動脈發(fā)生慢性血管狹窄或閉塞時可見的間歇性跛行。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可以將作為有效成分的通式(1)所示化合物，根據(jù)給藥途徑的不同與相應的生理上可用的固體或液體制劑載體配制在一起，而制成各種劑型。給藥途徑包括口服給藥、靜脈注射等非口服給藥、通過緩釋制劑進行的緩釋型給藥、通過局部給藥導管進行的局部給藥。制劑載體包括常用的賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、溶解助劑、乳化劑、混懸劑、穩(wěn)定劑、油脂和溶劑。劑型包括如口服給藥用、靜脈內(nèi)/肌肉內(nèi)或皮下等非口服給藥用、經(jīng)口腔給藥用、經(jīng)鼻內(nèi)給藥用、經(jīng)肛門給藥用、吸入或吹入用的劑型，具體舉例來說，包括如片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、水劑、糖漿、混懸劑、乳濁劑、注射劑和氣霧劑。
本發(fā)明的通式(1)所示化合物的給藥量可以根據(jù)患者的年齡、病情的嚴重程度、給藥途徑等作適當?shù)倪x擇，一般每天成人的給藥量為1～1000mg，優(yōu)選10～500mg，更加優(yōu)選50～400mg。這樣的量一次性一起給藥也可以，分開數(shù)次給藥也可以。
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但應理解本發(fā)明并不是僅限于這些實施例。
實施例實驗例1本發(fā)明化合物對因氧化LDL引起的血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能障礙的改善作用(1)對由氧化低密度脂蛋白(氧化LDL)引起功能障礙的大鼠血管橫截標本，在有本發(fā)明化合物存在的條件下測定其乙酰膽堿引起的血管內(nèi)皮依賴性舒張應答，對本發(fā)明化合物改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的能力進行評價。
氧化LDL是生物體內(nèi)物質(zhì)——低密度脂蛋白(LDL)受氧化應激變化而來的。有報告表明它與血管內(nèi)皮細胞的功能障礙發(fā)生機理有關(guān)(Tanner FC，Noll G，Boulanger CM，Luscher TF，Oxidized low densitylipoproteins inhibit relaxations of porcine cornary arteries.Role ofscavenger receptor and endothelium-derived nitric oxide.Circulation.1991，832012-20)。此次實驗所用的氧化LDL，是將按Havel等的方法(Havel R.J.et al，J.Clin.Invest.，34，1345(1955))配制的磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)中的濃度200μg/mL的家兔LDL、與5μM硫酸銅一起在37℃下溫孵24小時而制得的。
首先，取通過吸入二氧化碳而安樂死的大鼠的腸系膜動脈，浸入Krebs緩沖液(含有118.0mM氯化鈉、4.7mM氯化鉀、25.0mM碳酸鈉、22.5mM氯化鈣、1.5mM硫酸鎂和10mM葡萄糖)中，切取動脈得到寬2毫米的圓環(huán)狀橫截面切片。接著，將此切片懸垂于馬格納斯裝置中，用3mN的張力進行60分鐘的平衡。平衡后，將切片用Krebs緩沖液中5μM的脫羥腎上腺素溶液進行收縮。
在確定得到了穩(wěn)定的收縮以后，用含有20μM試驗化合物的Krebs緩沖液取代作灌流液。試驗化合物為本發(fā)明化合物的4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并呋喃，以及對照化合物普羅布考和α-生育酚。有報告說普羅布考這種化合物可以通過抑制血管內(nèi)皮細胞EDRF分泌能力低下來改善血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能。而α-生育酚被認為是可以抑制LDL氧化的生物體內(nèi)脂溶性抗氧化物質(zhì)。
經(jīng)過30分鐘的灌流后，添加濃度100μg/mL的氧化LDL。
在含有這種氧化LDL的灌流液中平衡60分鐘，然后將乙酰膽堿(ACh)從濃度1×10-10M累積添加到1×10-5M。每達到一定的乙酰膽堿濃度就測定一下切片長度，將舒張前的切片長度和舒張后的長度的差除以舒張前的長度計算得到舒張度(％)。此處的舒張是由乙酰膽堿引起血管內(nèi)皮細胞釋放EDRF而發(fā)生的現(xiàn)象。
在進行以上實驗的同時，還進行了除了不包括在含有試驗化合物的Krebs緩沖液中進行灌流的步驟和添加氧化LDL進行平衡的步驟以外其他操作完全與上述相同的實驗(對照實驗)，以及未實施在含有試驗化合物的Krebs緩沖液中灌流的操作但實施了加入氧化LDL進行平衡的操作并且其他操作與上述實驗相同的實驗(氧化LDL實驗)。
由圖1可知，本發(fā)明化合物在乙酰膽堿濃度比氧化LDL實驗中的低的情況下，就達到與氧化LDL實驗相同程度的舒張度，因此可以說它改善了血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能。比如50％的舒張度，在氧化LDL實驗中是用345nM的乙酰膽堿來達到的，而在本發(fā)明化合物中是用126nM達到的。同時，達到50％的舒張度的乙酰膽堿濃度，對照實驗為28nM，普羅布考為121nM，α-生育酚為261nM。
α-生育酚僅顯示出與氧化LDL實驗同等程度的舒張度，因此可以說在此次實驗的乙酰膽堿濃度范圍內(nèi)未能改善血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能。由此可知，即使是具有抑制LDL氧化能力的α-生育酚，也不能夠阻止氧化LDL引起的血管內(nèi)皮細胞功能障礙和改善功能障礙引起的血管張力調(diào)節(jié)功能低下。本發(fā)明化合物具有的改善血管張力調(diào)節(jié)功能的作用，不僅證明它通過抑制LDL氧化來消除氧化LDL對血管內(nèi)皮細胞造成的功能障礙，從而改善了血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能，實際上還證明它抑制氧化LDL產(chǎn)生的血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能障礙。
實驗例2本發(fā)明化合物對氧化LDL引起的血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能障礙的改善作用(2)此次實驗除了將試驗化合物的濃度從20μM提高到50μM以外，其他操作完全與實驗例1相同。
由圖2可知，由于提高了溶液濃度，本發(fā)明化合物與實驗例1中相比，以低濃度乙酰膽堿實現(xiàn)了高舒張度。特別是其乙酰膽堿濃度和舒張度的關(guān)系與對照組相似，這意味著氧化LDL引起的血管內(nèi)皮細胞功能障礙給血管張力調(diào)節(jié)功能帶來的惡劣影響已經(jīng)完全被消除了。
工業(yè)實用性本發(fā)明的化合物與被認為能夠抑制血管內(nèi)皮細胞EDRF分泌能力低下的普羅布考相比，具有更高的安全性，因此對于改善伴隨高血壓、糖尿病、動脈硬化和慢性閉塞性動脈硬化癥等老年病產(chǎn)生的心肌梗塞易發(fā)或間歇性跛行等血管張力調(diào)節(jié)功能低下癥狀是非常有用的。
權(quán)利要求
1.用于改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的醫(yī)藥組合物，包含下列通式(1)表示的化合物或其可藥用鹽作為有效成分組成 式中，R1表示氫原子、酰基或芳烷基氧羰基，R2和R3可以相同也可以不同，表示可被取代的烷基、可被取代的鏈烯基、可被取代的炔基，或者R2和R3合在一起形成環(huán)烷基。
2.權(quán)利要求1記載的組合物，其中R1表示氫原子。
3.權(quán)利要求2記載的組合物，其中R2和R3表示可被取代的烷基。
4.權(quán)利要求3記載的組合物，其中可被取代的烷基為正丁基、正戊基、正己基或正庚基。
5.權(quán)利要求1記載的組合物，其中通式(1)所示化合物為4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并呋喃。
6.權(quán)利要求1記載的組合物，其中有必要改善血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能的癥狀是由選自高血壓、糖尿病和慢性閉塞性動脈硬化癥的疾病所引起的。
7.權(quán)利要求6記載的組合物，其中有必要改善血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能的癥狀是間歇性跛行。
8.改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的方法，包括將有效量的化合物對有必要改善的患者給藥的方法，其中化合物是指如通式(1)所示的化合物或其可藥用鹽 式中，R1表示氫原子、酰基或芳烷基氧羰基，R2和R3可以相同也可以不同，表示可被取代的烷基、可被取代的鏈烯基、可被取代的炔基，或是R2和R3合在一起形成環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求8記載的方法，其中R1表示氫原子。
10.權(quán)利要求9記載的方法，其中R2和R3表示可被取代的烷基。
11.權(quán)利要求10記載的方法，其中可被取代的烷基為正丁基、正戊基、正己基或正庚基。
12.權(quán)利要求8記載的方法，其中通式(1)所示化合物為4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并呋喃。
13.權(quán)利要求8記載的方法，其中有必要改善血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能的癥狀是由選自高血壓、糖尿病和慢性閉塞性動脈硬化癥的疾病所引起的。
14.權(quán)利要求13記載的方法，其中有必要改善血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能的癥狀是間歇性跛行。
15.通式(1)所示的化合物或其可藥用鹽在制備用于改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的醫(yī)藥組合物中的應用 式中，R1表示氫原子、?；蚍纪榛豸驶?，R2和R3可以相同也可以不同，表示可被取代的烷基、可被取代的鏈烯基、可被取代的炔基，或者是R2和R3合在一起形成環(huán)烷基。
16.權(quán)利要求15記載的應用，其中R1表示氫原子。
17.權(quán)利要求15記載的應用，其中R2和R3表示可被取代的烷基。
18.權(quán)利要求17記載的應用，其中可被取代的烷基為正丁基、正戊基、正己基或正庚基。
19.權(quán)利要求15記載的應用，其中通式(1)所示化合物為4，6-二叔丁基-5-羥基-2，2-二正戊基-2，3-二氫苯并呋喃。
20.權(quán)利要求15記載的應用，其中有必要改善血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能的癥狀是由選自高血壓、糖尿病和慢性閉塞性動脈硬化癥的疾病所引起的。
21.權(quán)利要求20記載的應用，其中有必要改善血管內(nèi)皮的血管張力調(diào)節(jié)功能的癥狀是間歇性跛行。
全文摘要
提供新穎的用于改善血管內(nèi)皮血管張力調(diào)節(jié)功能的醫(yī)藥組合物，提供包含下列通式(1)(式中，R
文檔編號A61P3/10GK1646515SQ0380865
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月18日
發(fā)明者進士修, 川邊良樹, 小森利彥 申請人:中外制藥株式會社