專利名稱：應(yīng)用去甲司來吉蘭預(yù)防和治療周圍神經(jīng)病的方法
發(fā)明名稱應(yīng)用去甲司來吉蘭預(yù)防和治療周圍神經(jīng)病的方法關(guān)于聯(lián)邦贊助研究和開發(fā)的聲明不適用關(guān)于“縮微附錄”不適用發(fā)明背景1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及單獨(dú)應(yīng)用司來吉蘭代謝物R(-)-去甲司來吉蘭(也簡稱為“去甲司來吉蘭”或“R(-)DMS”)；單獨(dú)應(yīng)用其對映體ent-去甲司來吉蘭(也稱為“S(+)去甲司來吉蘭”或“S(+)DMS”)；或者應(yīng)用這兩種對映體的聯(lián)合物，例如外消旋混合物的方法和藥物組合物。特別是，本發(fā)明提供應(yīng)用這些藥劑預(yù)防或治療周圍神經(jīng)病的組合物和方法，特別是預(yù)防或減輕周圍神經(jīng)病相關(guān)癥狀的組合物和方法，這些癥狀是由疾病或接受例如化療藥物的毒性藥劑引起的。
2、相關(guān)技術(shù)的描述引起周圍神經(jīng)病的原因種類廣泛，包括遺傳獲得性疾病、系統(tǒng)性疾病和接受毒性藥劑。此病的表現(xiàn)是運(yùn)動神經(jīng)、感覺神經(jīng)、感覺運(yùn)動神經(jīng)或植物神經(jīng)的功能障礙。引起周圍神經(jīng)病最重要的毒性藥劑是治療藥物，特別是用于治療瘤性疾病的那些藥物。在某些情況中，周圍神經(jīng)病是癌癥治療的主要并發(fā)癥，而且是限制可應(yīng)用于患者的化療藥物劑量的主要因素(Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991))。對于通常使用的藥物順鉑、紫杉酚和長春新堿來說，確實(shí)是這樣(Broun，et al.，Am.J.Clin.Oncol.1618-21(1993)；Macdonald，Neurologic Clinics9955-967(1991)；Casey，et al.，Brain 9669-86(1973))?；煹寞熜У湫偷厝Q于劑量；因此，增加劑量可提高患者的存活率(Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991)；Oxols，Seminars in Oncology 16，suppl.622-30(1989))。發(fā)現(xiàn)預(yù)防和減輕劑量限制的周圍神經(jīng)病理學(xué)副作用的方法可使這些化療藥物更高，亦即更有療效的劑量應(yīng)用于患者。除了潛在地提高癌癥化療效果外，發(fā)現(xiàn)治療周圍神經(jīng)病的新方法在減輕患者痛苦方面具有明顯的價值，這些患者可具有廣泛的系統(tǒng)性疾病和遺傳疾病。在許多情況中，周圍神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)行性神經(jīng)病可使人衰弱或致命。目前有少數(shù)幾種藥物可用于治療周圍神經(jīng)病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可用于治療周圍神經(jīng)病的藥物實(shí)例包括治療慢性炎癥或免疫介導(dǎo)的多神經(jīng)病的強(qiáng)的松和IVIg；治療脈管炎性神經(jīng)病的環(huán)磷酰胺；治療病毒感染性神經(jīng)病的泛昔洛韋、卡馬西平、三環(huán)抗抑郁劑、加巴噴丁、局部利多卡因、利巴韋林和其它免疫調(diào)制劑；以及治療細(xì)菌感染性神經(jīng)病的氨苯砜、氯法齊明、利福平、硝呋莫司和芐硝唑。更昔洛韋和膦甲酸也可用于治療HIV感染患者的巨細(xì)胞病毒多灶性周圍神經(jīng)病。如美國專利6,239,181所述，司來吉蘭也可用于減輕、減少或消除周圍神經(jīng)病相關(guān)的癥狀，此專利在此引入作為參考。周圍神經(jīng)病可由下列原因引起，例如基因遺傳疾病、系統(tǒng)性疾病、物理損傷或接受毒性或化療藥物。本領(lǐng)域中已知的兩種不同的單胺氧化酶為單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)。編碼這些酶的cDNA具有不同的啟動子區(qū)和不同的外顯子部分，這表明它們是在不同基因部位獨(dú)立編碼的。另外，對這兩種蛋白的分析表明它們各自的氨基酸序列是不同的。所發(fā)現(xiàn)的可選擇性抑制MAO-B的第一種化合物是(R)-N-α-二甲基-N-2-丙炔基benzeethanamine，即所謂的L-(-)-N-α-N-2-丙炔基苯乙胺、(-)-deprenil、L-(-)-芐甲炔胺(deprenyl)、R-(-)-芐甲炔胺或司來吉蘭。司來吉蘭具有下面的結(jié)構(gòu)式 已知司來吉蘭是有用的，可通過眾多給藥途徑和劑型將其應(yīng)用于受治療者。例如美國專利4,812,481(Degussa AG)公開了伴隨的司來吉蘭-金剛烷胺在口腔、口服、腸內(nèi)、肺、直腸、鼻、陰道、舌、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)和皮下制劑中的應(yīng)用。美國專利5,192,550(Alza Corporation)描述了包含一種外壁的劑型，此外壁對司來吉蘭是不滲透的，而對外部流體是可滲透的。這種劑型適用于司來吉蘭的口腔、舌下或頰給藥。類似地，美國專利5,387,615公開了多種司來吉蘭組合物，包括片劑、丸劑、膠囊、粉劑、氣霧劑、栓劑、皮膚貼劑、胃腸外劑和口服液體，包括油-水懸浮液、溶液和乳劑。還公開了含有司來吉蘭的持續(xù)釋放(長效)制劑和裝置。盡管司來吉蘭是高效而具選擇性的MAO-B抑制劑，但它對MAO-B的劑量依賴特異性限制了它的應(yīng)用。司來吉蘭在抑制MAO-B上的選擇性對其口服給藥后的安全分布型是重要的。通過干擾代謝，例如干擾飲食性酪胺的代謝，在周圍位點(diǎn)(例如胃上皮、肝實(shí)質(zhì)和交感神經(jīng))對MAO-A的抑制可引起毒性副作用。正常情況下，酪胺是在胃腸道中由MAO-A代謝的，但當(dāng)MAO-A被抑制時，隨著含酪胺食物的消耗，酪胺吸收增加，這些食物諸如為乳酪、啤酒、青魚等。這樣導(dǎo)致兒茶酚胺的釋放，它可促成高血壓反應(yīng)，即所謂的“乳酪效應(yīng)”。Goodman和Gilman將此效應(yīng)描述為MAO-A抑制劑相關(guān)的最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。司來吉蘭被代謝為它的N-去甲基類似物和其它代謝物。結(jié)構(gòu)上，這種N-去甲基代謝物是下式一種仲胺的R(-)對映形式R(-)DMS，此式為 至此，仍不知R(-)DMS具有MAO相關(guān)的藥用作用，即有效而選擇性的對MAO-B的抑制作用。為進(jìn)行本發(fā)明，在測定R(-)DMS有用性的過程中，對R(-)DMS的MAO相關(guān)作用的特性進(jìn)行了更完全地描述。此特性確定去甲司來吉蘭對MAO-B抑制作用非常弱，而且與司來吉蘭相比，對MAO-B的選擇性也沒有任何優(yōu)勢。例如，現(xiàn)有特性確定司來吉蘭對人血小板中MAO-B的IC50為5×10-9M，而R(-)DMS的IC50為4×10-7M，提示作為MAO-B抑制劑，后者的效力比前者約小80倍。下面是在大鼠皮層富含線粒體的部分中測定的對MAO-B和MAO-A抑制作用的數(shù)據(jù)，在其中可發(fā)現(xiàn)上述類似的特性。
表1司來吉蘭和去甲司來吉蘭對MAO的抑制作用 由上表中可清楚地看到，司來吉蘭作為MAO-B的抑制劑時，其效力比作為MAO-A抑制劑時約大128倍，而R(-)DMS作為MAO-B的抑制劑時，其效力比作為MAO-A抑制劑時約大97倍。因此，R(-)DMS對MAO-B的選擇性與對MAO-A的選擇性似乎大約相當(dāng)，這與司來吉蘭相似，盡管其效力基本上是下降的。在大鼠腦組織中獲得類似的結(jié)果。司來吉蘭對MAO-B的IC50為0.11×10-7M，而R(-)DMS的IC50為7.3×10-7M，表明R(-)DMS作為MAO-B抑制劑，其效力比司來吉蘭約小70倍。在抑制大鼠腦組織中MAO-A方面，這兩種化合物的效力均低下，司來吉蘭為0.18×10-5，R(-)DMS為7.0×10-5。因此，在抑制MAO-A方面，在體外R(-)DMS比司來吉蘭小約39倍。根據(jù)其上述藥理學(xué)分布型，R(-)DMS作為MAO-B抑制劑，在效力方面，或者在選擇性方面，與司來吉蘭相比，它均沒有任何優(yōu)勢。的確，上面體外數(shù)據(jù)提示，R(-)DMS用作MAO-B抑制劑，需要的量約為司來吉蘭的70倍。Heinonen，E.H.等報(bào)告了R(-)DMS在體內(nèi)作為MAO-B抑制劑的效力(″[R(-)Desmethylselegiline，a metabolite of selegiline，is an irreversible inhibitor of MAO-B in human subjects″，referenced in Academic Dissertation″Selegiline in the Treatmentof Parkinson′s Disease″，from Research Reports from theDepartment of Neurology，University of Turku，Turku，F(xiàn)inland，No.33(1995)，pp.59-61]。按照Heinonen所述，R(-)DMS在體內(nèi)的MAO-B抑制作用僅為司來吉蘭的五分之一，即需要10mg去甲司來吉蘭才與1.8mg司來吉蘭的MAO-B作用相同。在大鼠中，Borbe報(bào)告R(-)DMS是一種不可逆的MAO-B抑制劑，其效力與體外(in vitro)的司來吉蘭相比約小60倍，與ex vivo的司來吉蘭相比約小3倍(Barbe，H.O.，JNeural Trans.(Suppl.)32131(1990))。因此，先前所有研究者報(bào)告的數(shù)據(jù)均提示R(-)DMS與司來吉蘭相比，它是一種較少優(yōu)選，作用較小的MAO抑制劑，因此是一種不太需要的治療化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明根據(jù)出人意料的發(fā)現(xiàn)，即R(-)DMS及其對映體S(+)DMS，它們具有下面結(jié)構(gòu)
它們特別可用于在受試者中產(chǎn)生司來吉蘭樣作用，盡管與司來吉蘭相比，其MAO-B抑制活性顯著降低，而且對MAO-B選擇性的提高明顯缺乏。出人意料的是，R(-)DMS、S(+)DMS及其聯(lián)合物，諸如這兩種的外消旋混合物，都可減輕、減少或消除與周圍神經(jīng)病相關(guān)的全部或部分癥狀。本公開內(nèi)容特別提供了一種方法，以保護(hù)患者免患或治療患者由毒性藥劑引起的周圍神經(jīng)病，此方法是應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種的聯(lián)合物，其用量足以預(yù)防、治療、減少或消除周圍神經(jīng)病相關(guān)的一種或多種癥狀。典型地，此患者將是人，此毒性藥劑將是一種化療藥物，例如用于治療癌癥的藥物。盡管此方法對任何引起周圍神經(jīng)病的毒性化療藥物都是有效的，但它對那些具有特別嚴(yán)重的神經(jīng)病副作用的藥物最有效，諸如順鉑、紫杉酚，長春新堿和長春花堿。
本公開內(nèi)容提供了新的藥物組合物，其中將R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種的聯(lián)合物，諸如外消旋混合物，用作活性組分。還提供了新的治療方法，包括應(yīng)用這種組合物的方法。更具體的是，本發(fā)明提供 (1)一種藥物組合物，它包括一定量的R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種的聯(lián)合物，這樣定期使用一種或多種單位劑量的這種組合物，可有效地全部或部分治療或改善接受此單位劑量的受試者的周圍神經(jīng)病?？膳渲七@種組合物，以用于非口服或口服給藥。
(2)一種治療受試者周圍神經(jīng)病的方法，此受試者諸如為一種哺乳動物，此方法包括給這種哺乳動物應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種的聯(lián)合物，其劑量方案可有效地全部或部分預(yù)防、治療、減少或消除此周圍神經(jīng)病，諸如每天給藥，以單劑量給藥或多劑量給藥方案應(yīng)用，至少約為0.0015mg/kg哺乳動物體重，此劑量是根據(jù)游離仲胺計(jì)算的。
(3)一種經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，用于治療受試者的周圍神經(jīng)病，它包括一層或多層的分層復(fù)合材料，其中至少一層包括一定量的R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種的聯(lián)合物，它足以提供每天的經(jīng)皮給藥劑量，此劑量至少約為0.0015mg游離仲胺/kg哺乳動物體重。
(4)一種給接受治療的周圍神經(jīng)病受試者發(fā)藥的治療包，或者用于發(fā)藥的治療包。此包含有一種或多種單位劑量，每種這樣的單位劑量包括一定量的R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種的聯(lián)合物，這樣定期給藥可有效地治療受試者的周圍神經(jīng)病。這種治療包還包括一種成品藥物容器，它容納單位劑量的R(-)DMS、S(+)DMS或它們的聯(lián)合物，而且還容納或包括標(biāo)簽，它用于說明此包在周圍神經(jīng)病治療中的使用方法?？墒勾藛挝粍┝窟m用于口服給藥，例如為片劑或膠囊，或者可使此單位劑量適用于非口服給藥。
(5)一種分發(fā)R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種聯(lián)合物的方法，是分發(fā)給接受周圍神經(jīng)病治療的患者。此方法包括給患者提供治療包，此包含有一種或多種單位劑量的去甲司來吉蘭、ent-去甲司來吉蘭或這兩種的混合物，其用量可以定期給藥以有效地治療患者的周圍神經(jīng)病。此包還包括成品的藥物容器，它含有去甲司來吉蘭、ent-去甲司來吉蘭或這兩種的混合物，而且還含有標(biāo)簽，它用于說明此包在周圍神經(jīng)病治療中的使用方法?？墒勾税械膯挝粍┝窟m用于口服或非口服應(yīng)用。
本公開內(nèi)容的優(yōu)選實(shí)施方式為預(yù)防或治療需要這種預(yù)防或治療的受試者周圍神經(jīng)病的方法，此周圍神經(jīng)病可由毒性藥劑；基因遺傳疾病；系統(tǒng)性疾病或壓迫、創(chuàng)傷或陷入困境引起，其方法是將R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭的混合物應(yīng)用于此受試者。優(yōu)選此去甲司來吉蘭對映體或多種對映體的用量足以預(yù)防、減少或消除這種周圍神經(jīng)病相關(guān)的一種或多種癥狀。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，此受試者為哺乳動物，更優(yōu)選為人或家畜。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，引起周圍神經(jīng)病的毒性藥劑選自藥物、工業(yè)化學(xué)藥品和環(huán)境毒素。此藥物優(yōu)選為氯霉素、秋水仙堿、氨苯砜、雙硫侖、胺碘酮、金、異煙肼、米索硝唑、呋喃妥因、哌克昔林、普羅帕酮、維生素B6、苯妥英、西伐他停、tacrolimus、沙利度胺或扎西他賓，它們引起的周圍神經(jīng)病可應(yīng)用R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭和S(+)-去甲司來吉蘭的混合物進(jìn)行治療或預(yù)防。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，此毒性藥劑為丙烯酰胺、砷、二硫化碳、六碳(hexacarbons)、鉛、汞、鉑、有機(jī)磷酸酯、鉈或化療藥物。此化療藥物優(yōu)選為順鉑、紫杉酚、長春新堿或長春花堿，而且此化療藥物是用于治療受試者的癌癥。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，引起周圍神經(jīng)病的基因遺傳疾病選自進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮、進(jìn)行性肥大性間質(zhì)性神經(jīng)病、Riley-Day綜合征、卟啉癥、巨軸突神經(jīng)病和弗里德賴希運(yùn)動失調(diào)。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，系統(tǒng)性疾病引起的周圍神經(jīng)病選自獲得性原發(fā)性脫髓鞘神經(jīng)病、末梢對稱性感覺多神經(jīng)病、末梢對稱性感覺運(yùn)動多神經(jīng)病、脈管炎性神經(jīng)病、感染性神經(jīng)病、特發(fā)性神經(jīng)?。幻庖呓閷?dǎo)神經(jīng)??；營養(yǎng)相關(guān)神經(jīng)病和副瘤神經(jīng)病。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，獲得性原發(fā)性脫髓鞘神經(jīng)病為慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)、急性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病(AIDP)或格-巴二氏綜合征。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，感染性神經(jīng)病是由單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、HIV、巨細(xì)胞病毒、白喉、麻風(fēng)或萊姆病引起的。在再一個優(yōu)選實(shí)施方式中，系統(tǒng)性疾病為酒精性多神經(jīng)病、糖尿病、尿毒癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病、惡性貧血或甲狀腺功能減退。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，引起周圍神經(jīng)病的壓迫選自腕管綜合征、肘或腕處的尺神經(jīng)病、膝處的腓總神經(jīng)、膝處的脛神經(jīng)和坐骨神經(jīng)。
本公開內(nèi)容的另一個優(yōu)選實(shí)施方式為治療癌癥受試者的方法，它包括a)給此受試者應(yīng)用已知對周圍神經(jīng)具有毒性作用的化療藥物，其中此化療藥物所應(yīng)用的劑量可有效地延緩癌癥的進(jìn)展；以及b)同時給此患者應(yīng)用R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭和S(+)-去甲司來吉蘭的混合物，所用劑量可有效地減少或消除與此化療藥物相關(guān)的周圍神經(jīng)病。
如果適宜，可增加此化療藥物的劑量，使此藥物的治療效果達(dá)到最佳，同時所應(yīng)用的R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭和S(+)-去甲司來吉蘭的混合物將此藥物對周圍神經(jīng)的毒性作用降低至最小。因此，可給受試者應(yīng)用此更大劑量的化療藥物，而同時與更大劑量經(jīng)常相關(guān)的周圍神經(jīng)病得到減少或消除。
本公開內(nèi)容的優(yōu)選實(shí)施方式是預(yù)防或治療大纖維周圍神經(jīng)病、小纖維周圍神經(jīng)病、感覺性周圍神經(jīng)病、運(yùn)動性周圍神經(jīng)病、感覺運(yùn)動性周圍神經(jīng)病或植物性周圍神經(jīng)病的方法，其受試者需要這種預(yù)防或治療，此方法是將R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭和S(+)-去甲司來吉蘭的混合物應(yīng)用于此受試者。優(yōu)選此去甲司來吉蘭對映體或多種對映體的用量足以預(yù)防、減少或消除這種特定周圍神經(jīng)病相關(guān)的一種或多種癥狀。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，此受試者為哺乳動物，更優(yōu)選為人或家畜。
在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，大纖維周圍神經(jīng)病為大纖維感覺神經(jīng)病或大纖維運(yùn)動神經(jīng)病，它們是由大的有髓軸突的功能異?；虿±砀淖円鸬摹Ｔ诹硪粋€優(yōu)選實(shí)施方式中，小纖維周圍神經(jīng)病是由小的有髓軸突或小的無髓軸突的功能異常或病理改變引起的。在再一個優(yōu)選實(shí)施方式中，植物性周圍神經(jīng)病是由周圍植物神經(jīng)機(jī)能障礙引起的，而且此周圍植物神經(jīng)優(yōu)選包括小的有髓神經(jīng)。
本公開內(nèi)容的優(yōu)選實(shí)施方式是預(yù)防或治療運(yùn)動神經(jīng)元疾病的方法，其受試者需要這種預(yù)防或治療，此方法是將R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭和S(+)-去甲司來吉蘭的混合物應(yīng)用于此受試者。優(yōu)選此去甲司來吉蘭對映體或多種對映體的用量足以預(yù)防、減少或消除這種運(yùn)動神經(jīng)元疾病相關(guān)的一種或多種癥狀。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，此受試者為哺乳動物，更優(yōu)選為人或家畜。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，此運(yùn)動神經(jīng)元疾病是由上位運(yùn)動神經(jīng)元、下位運(yùn)動神經(jīng)元或上位和下位運(yùn)動神經(jīng)元的變性引起的。在再一個優(yōu)選實(shí)施方式中，運(yùn)動神經(jīng)元疾病選自進(jìn)行性延髓性麻痹、脊髓性肌萎縮、Kugelberg-Welander綜合征、杜興麻痹、Postpolio綜合征、韋-霍二氏病、肯尼迪病和良性灶性肌萎縮。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，所應(yīng)用的R(-)-去甲司來吉蘭或S(+)-去甲司來吉蘭是基本上對映的純的形式。在其它優(yōu)選實(shí)施方式中，所應(yīng)用的R(-)-去甲司來吉蘭和/或S(+)-去甲司來吉蘭是游離堿或者是酸加成鹽。這種酸加成鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，口服或非口服應(yīng)用R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭或這兩種的聯(lián)合物。優(yōu)選通過避免從胃腸道吸收這些去甲司來吉蘭對映體的途徑來應(yīng)用這些去甲司來吉蘭對映體。優(yōu)選的非口服給藥途徑是經(jīng)皮、頰、舌下和胃腸外給藥。在再一個優(yōu)選實(shí)施方式中，按照游離胺的重量，所用的R(-)-去甲司來吉蘭和/或S(+)-去甲司來吉蘭的劑量為0.01-0.15mg/kg/天。
本公開內(nèi)容的另一個優(yōu)選實(shí)施方式為一種藥物組合物，它包括R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭和S(+)-去甲司來吉蘭的混合物，以及用于治療周圍神經(jīng)病的第二種治療藥物。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中，一種或多種治療藥物包括在此藥物組合物中。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，這種藥物組合物中具有一定量的R(-)-去甲司來吉蘭、S(+)-去甲司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭和S(+)-去甲司來吉蘭的聯(lián)合物，以及第二種治療藥物，這樣一種或多種單位劑量的此組合物可有效地治療、預(yù)防、減少或消除受試者的周圍神經(jīng)病。在其它優(yōu)選實(shí)施方式中，所用的R(-)DMS和/或S(+)DMS為游離堿或酸加成鹽。此酸加成鹽優(yōu)選為鹽酸鹽。在本公開內(nèi)容的另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，用于治療周圍神經(jīng)病的第二種治療藥物選自強(qiáng)的松、IVIg、環(huán)磷酰胺、泛昔洛韋、卡馬西平、三環(huán)抗抑郁劑、氨苯砜、氯法齊明、利福平、硝呋莫司、芐硝唑、加巴噴丁、更昔洛韋、膦甲酸、西多福韋、阿昔洛韋、局部利多卡因和利巴韋林。
在其它的優(yōu)選實(shí)施方式中，按照游離仲胺計(jì)算，此藥物組合物單位劑量中的R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種對映體的聯(lián)合物約為0.015-5.0mg/kg，更優(yōu)選約為0.6-0.8mg/kg。在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，此藥物組合物單位劑量中的R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種對映體的聯(lián)合物約為1.0mg-100.0mg，更優(yōu)選約為5.0mg-10.0mg。在再一個優(yōu)選實(shí)施方式中，此藥物組合物用于口服給藥，非口服給藥，或者經(jīng)皮給藥。在一個優(yōu)選實(shí)施方式中此藥物組合物為經(jīng)皮貼劑。
附圖簡述 下面附圖是本說明書的一部分，并且對本發(fā)明的某些方面做進(jìn)一步的說明。參照這些附圖中的一個或多個，并結(jié)合此處提供的特殊實(shí)施方式的詳細(xì)說明，可更好地理解本發(fā)明。
附

圖1純化R(-)DMS的HPLC色譜圖(Microsorb MV氰基柱)。在Microsorb MV氰基柱上，通過HPLC測定R(-)DMS制劑的純度，結(jié)果顯示在附圖1中。此柱的容積為4.6mm×15cm，應(yīng)用一種流動相將其展開，流速為1.0ml/分，此流動相含有90％ 0.01M H3PO4(pH3.5)和10％乙腈。在40℃下開動此柱，并在波長215nm下監(jiān)測流出液。色譜圖顯示在6.08分時出現(xiàn)一個主峰，并且它含有從此柱上洗脫的全部吸光物質(zhì)的99.5％。沒有其它峰大于0.24％。
附圖2R(-)DMS的HPLC洗脫分布圖(Zorbax Mac-Mod C18柱)。在Zorbax Mac-Mod SB-C18柱(4.6mm×75mm)上，通過HPLC分析同一制劑的純度，此制劑與附圖1實(shí)驗(yàn)中分析的制劑相同。在215nm下監(jiān)測流出液，結(jié)果顯示在附圖2中。超過99.6％的吸光物質(zhì)出現(xiàn)在單個大峰中，它是在2-3分鐘的時間洗脫的。
附圖3R(-)DMS質(zhì)譜。獲得純化R(-)DMS的質(zhì)譜，結(jié)果顯示在附圖3中。此質(zhì)譜與分子量為209.72amu，分子式為C12H15N-HCl的分子一致。
附圖4純化R(-)DMS的紅外光譜(KBr)。對R(-)DMS制劑進(jìn)行紅外光譜學(xué)分析，結(jié)果顯示在附圖4中。所用溶劑為CDCl3。
附圖5純化R(-)DMS的NMR光譜。將純化R(-)DMS的制劑溶解在CDCl3中，在300nm進(jìn)行1H NMR光譜學(xué)分析。結(jié)果顯示在附圖5中。
附圖6S(+)DMS的HPLC色譜圖。在4.6min×75min ZorbaxMac-Mod SB-C18柱上，通過反相HPLC檢測S(+)DMS制劑的純度。在215nm監(jiān)測洗脫分布圖，它顯示在附圖6中。約在3分鐘時分布圖中出現(xiàn)一個主峰，它含有從此柱洗脫的全部吸光物質(zhì)的99％以上。
附圖7純化S(+)DMS的質(zhì)譜。對附圖6中檢測的相同制劑進(jìn)行質(zhì)譜分析。質(zhì)譜圖顯示在附圖7中，并與S(+)DMS的結(jié)構(gòu)一致。
附圖8純化S(+)DMS的紅外光譜(KBr)。通過紅外光譜分析檢測附圖6和7中所討論的S(+)DMS制劑。
附圖9豚鼠體內(nèi)海馬中MAO-B抑制。每天給豚鼠應(yīng)用不同劑量的司來吉蘭、R(-)-去甲司來吉蘭和S(+)-去甲司來吉蘭，進(jìn)行5天。然后將動物處死，測定大腦海馬部分中MAO-B活性。結(jié)果表達(dá)為與對照動物海馬MAO-B活性比較的抑制百分率，結(jié)果顯示在附圖9中。這些圖用于估計(jì)每種藥劑的ID50劑量。司來吉蘭的ID50約為0.008mg/kg；R(-)DMS的約為0.2mg/kg；S(+)DMS的約為0.5mg/kg。
發(fā)明詳述 在下面的說明書中，將參考醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的各種方法學(xué)。這些方法學(xué)描述在標(biāo)準(zhǔn)參考書中，這些參考書闡明了這些準(zhǔn)則的原理。
本公開內(nèi)容涉及應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物預(yù)防或治療周圍神經(jīng)病。周圍神經(jīng)病是許多基因遺傳疾病和系統(tǒng)性疾病的常見表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)被分為兩部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)。CNS由腦和脊髓組成，而PNS由所有其它神經(jīng)組成。CNS位于身體的背側(cè)腔內(nèi)，背側(cè)腔由容納腦的顱腔和容納脊髓的椎管組成。在此應(yīng)用時，名詞“周圍神經(jīng)病”指周圍神經(jīng)的功能異常或病理改變。位于PNS中的周圍神經(jīng)包括但不限于腦神經(jīng)(除了第二對外)、脊神經(jīng)根、背側(cè)根神經(jīng)節(jié)、周圍神經(jīng)干和它們的終末支、以及周圍植物神經(jīng)系統(tǒng)。CNS使用周圍神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系整個身體。周圍神經(jīng)系統(tǒng)的任何損傷將損害這種聯(lián)系。
周圍神經(jīng)病亦即所謂的周圍神經(jīng)炎，它是許多可造成周圍神經(jīng)損傷的病癥的表現(xiàn)。許多不同癥狀與周圍神經(jīng)病相關(guān)，它們是此損害的表現(xiàn)。根據(jù)周圍神經(jīng)病的原因和受損神經(jīng)的特別類型，其癥狀變化很大。例如，這些癥狀可依賴于病癥是影響了感覺神經(jīng)纖維，還是影響了運(yùn)動神經(jīng)纖維，還是兩者，此感覺神經(jīng)纖維是將感覺信息從受影響區(qū)域傳遞至CNS的神經(jīng)纖維，而運(yùn)動神經(jīng)纖維是將沖動從CNS傳遞至肌肉并協(xié)調(diào)運(yùn)動活動的神經(jīng)纖維。根據(jù)受試者臨床病史、體檢、肌電描記和神經(jīng)傳導(dǎo)研究(NCS)的使用、植物神經(jīng)測試、腦脊液分析、以及神經(jīng)活組織檢查，對周圍神經(jīng)病進(jìn)行臨床診斷。因?yàn)槿绱硕嗟牟煌“Y通過影響一定范圍的神經(jīng)類型而表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病，所以對周圍神經(jīng)病原因的臨床評價和診斷將會有難度。
通過主要受影響的纖維類型可對周圍神經(jīng)病進(jìn)行分類。周圍神經(jīng)由不同類型的軸突組成。例如，大纖維周圍神經(jīng)病典型地影響大的有髓軸突，包括運(yùn)動軸突和感覺軸突，它們負(fù)責(zé)傳送振動、本體感覺和光觸覺。軀體感覺神經(jīng)是有髓的纖維，其細(xì)胞體在背側(cè)根神經(jīng)節(jié)中(后角)。軀體運(yùn)動神經(jīng)纖維是有髓的纖維，其細(xì)胞體在脊髓的前角和腦干中。小纖維周圍神經(jīng)病主要包括下列纖維類型1)小的有髓軸突，包括植物神經(jīng)纖維和感覺軸突，它們負(fù)責(zé)傳送光觸覺、疼痛和溫度的感覺；2)小的無髓軸突，它們是感覺纖維，并促進(jìn)痛覺和溫度覺。許多內(nèi)臟神經(jīng)是無髓纖維，它們包括感覺成分和運(yùn)動成分。任何類型周圍神經(jīng)的功能障礙，例如感覺、運(yùn)動、感覺運(yùn)動、植物神經(jīng)或腸神經(jīng)，都可表現(xiàn)為此處討論的各種不同的癥狀。
周圍神經(jīng)病包括，但不限于遺傳性周圍神經(jīng)??；原發(fā)性周圍神經(jīng)?。幻庖呓閷?dǎo)的周圍神經(jīng)??；感染性周圍神經(jīng)病；副瘤周圍神經(jīng)病；毒性、營養(yǎng)性和藥物引起的周圍神經(jīng)病；以及創(chuàng)傷性和壓迫性周圍神經(jīng)病。本公開內(nèi)容的目的是應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的外消旋混合物，預(yù)防、治療、減少或消除周圍神經(jīng)病相關(guān)的癥狀。
PNS中的神經(jīng)可應(yīng)答損傷或損害的反應(yīng)方式是有限的。在周圍中，細(xì)胞體一般是成叢的，即所謂的神經(jīng)節(jié)。一個神經(jīng)是一束軸突，它們一起在此周圍神經(jīng)中通行。軸突是神經(jīng)細(xì)胞的單突，在正常情況下它傳導(dǎo)細(xì)胞體及其剩余突(樹突)對靶細(xì)胞的傳出(外出)神經(jīng)沖動。軸突可將神經(jīng)沖動(動作電位)傳遞到一定的距離。此傳出神經(jīng)控制隨意和非隨意活動。PNS的傳入部分將身體的感覺信息傳送至CNS，而PNS的傳出部分將CNS的信息傳送至身體。在PNS中，有髓軸突被髓鞘包繞著，此髓鞘是稱為許旺氏細(xì)胞的細(xì)胞提供的。有髓軸突被同軸層細(xì)胞膜包裹著，這些細(xì)胞膜來源于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的許旺氏細(xì)胞。軸突周圍髓鞘的存在提高了速度，在此速度下，它可使神經(jīng)沖動沿著其長度進(jìn)行傳導(dǎo)。沿著軸突，未隔絕軸突的開放空間出現(xiàn)在髓鞘包裹之間。因?yàn)樯窠?jīng)沖動有效地在隔絕細(xì)胞之間從一個空間跳至另一個空間，所以加快了神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。
軸突病是發(fā)生在軸突水平的損害。這種損害可造成此軸突的分裂(例如創(chuàng)傷)，分裂可引起損傷位點(diǎn)遠(yuǎn)端的軸突和髓鞘變性，這也稱為華勒氏變性。對PNS的許多毒性和代謝性損傷中，軸突最末梢的部分就會變性，這也將導(dǎo)致髓鞘的毀壞(也稱為“逆死型”，或者長度依賴性神經(jīng)病)。也有許多周圍神經(jīng)病涉及混和性軸突變性和脫髓鞘。髓鞘質(zhì)病，或者獲得性脫髓鞘神經(jīng)病，引起髓鞘變性，而剩下的軸突相對沒有受到影響。通過提高許旺氏細(xì)胞的存活率，R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物也可治療周圍神經(jīng)病，由此可降低軸突的脫髓鞘。神經(jīng)元病發(fā)生在背側(cè)根神經(jīng)節(jié)或運(yùn)動神經(jīng)元水平，隨后發(fā)生周圍突的變性。
周圍神經(jīng)病可包括對單個神經(jīng)或神經(jīng)群的損害(單神經(jīng)病)，或者它可涉及多個神經(jīng)(多神經(jīng)病)。周圍神經(jīng)病可為灶性、多灶性、對稱性或非對稱性的，而且它可由壓力損傷引起，例如由直接損傷引起，或者由其它鄰近機(jī)體結(jié)構(gòu)壓迫神經(jīng)引起。創(chuàng)傷、壓迫和套扎(entrapment)是灶性神經(jīng)損傷的常見原因。周圍神經(jīng)腫瘤、壓在神經(jīng)組織上的腫瘤、異常骨生長、壓在神經(jīng)上的囊腫或其它聚集的流體或組織、模型、夾板、背帶、拐杖或者其它器具可引起壓迫。處在狹窄位置或長時間保持在一個位置都可引起神經(jīng)損傷。當(dāng)神經(jīng)通過狹窄空間時，對神經(jīng)的壓迫可引起套扎周圍神經(jīng)病，而且局部缺血使機(jī)械因素復(fù)雜化。
周圍神經(jīng)病的一類為灶性神經(jīng)病。灶性周圍神經(jīng)病包括，但不限于常見壓迫性神經(jīng)病，而且包括急性動脈閉塞、腕管綜合征、肘(慢性尺麻痹)或腕處的尺神經(jīng)病、肘處的近端正中神經(jīng)、腕處的正中神經(jīng)、前骨間神經(jīng)、上臂的橈神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、腓骨頭或膝處的腓神經(jīng)病、膝處的脛神經(jīng)、外側(cè)股皮膚神經(jīng)(感覺異常性股痛)、大腿處外側(cè)股皮膚神經(jīng)、或者頸部頸后三角處的脊髓副神經(jīng)。另外，局部缺血被認(rèn)為是紅細(xì)胞增多癥的輕度末梢周圍神經(jīng)病的基礎(chǔ)。
另一類周圍神經(jīng)病是感覺性神經(jīng)病。感覺性周圍神經(jīng)病典型地包括周圍感覺神經(jīng)元的功能障礙或損害，它可表現(xiàn)為感覺的喪失、麻木、麻刺感、異常感覺(感覺異常)、燒灼感、疼痛(神經(jīng)痛)、感覺下降和/或無力確定一個區(qū)域關(guān)節(jié)位置感覺，諸如四肢，或者別處。例如，受試者可感覺手指和/或腳趾麻木。感覺經(jīng)常會在腳或手開始，并向身體中心進(jìn)展。感覺性周圍神經(jīng)病可由神經(jīng)細(xì)胞軸突部分的變性引起，或者可由包繞神經(jīng)細(xì)胞軸突的髓鞘喪失引起。
運(yùn)動性神經(jīng)病是另一類周圍神經(jīng)病。運(yùn)動性周圍神經(jīng)病典型地包括運(yùn)動纖維的功能障礙或損害，因?yàn)閷ι窠?jīng)支持區(qū)域的沖動受到阻塞，所以它可損害此區(qū)域的活動或功能。對肌群的神經(jīng)興奮受到損害，可引起虛弱、活動減少、對活動控制的下降或缺乏、部分機(jī)體移動困難或無力(癱瘓)、肌肉功能或感覺損失、肌肉萎縮、足痛、或肌肉顫搐(自發(fā)性收縮)。這種功能障礙典型地表現(xiàn)為完成物理任務(wù)時笨拙，或者肌肉虛弱。例如，患者可能會在扣紐扣或梳頭方面出現(xiàn)困難。肌肉虛弱可使患者在相當(dāng)小的用力后變得精疲力竭，而且在某些情況下可出現(xiàn)站立或行走困難。
神經(jīng)功能喪失、神經(jīng)興奮缺乏、未使用受影響區(qū)域、不活動、或者負(fù)重缺乏也可引起肌肉、骨、皮膚、毛發(fā)、爪甲和身體器官的結(jié)構(gòu)性改變。周圍運(yùn)動神經(jīng)病在受試者中表現(xiàn)為肌肉消瘦或萎縮(肌肉質(zhì)量丟失)。
運(yùn)動性神經(jīng)病常常包括許多獲得性原發(fā)性脫髓鞘神經(jīng)病，諸如Guillain-Barre綜合征。慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)；糖尿??；卟啉癥；骨硬化性骨髓瘤；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥；Castleman′s??；意義不明的單克隆丙種球蛋白病；急性砷性多神經(jīng)病；淋巴瘤；白喉；HIV/AIDS；萊姆??；甲狀腺功能減退；以及長春新堿毒性可引起其它近端對稱運(yùn)動性多神經(jīng)病。脫髓鞘周圍神經(jīng)病包括，但不限于CIDP、骨硬化性骨髓瘤、白喉、哌克昔林毒性、氯喹毒性、FK506(tacrolimus)毒性、普魯卡因胺毒性、齊美利定毒性、單克隆蛋白相關(guān)的周圍神經(jīng)病、1型和3型遺傳性運(yùn)動和感覺性周圍神經(jīng)病、以及易患壓迫性麻痹的遺傳敏感性。
運(yùn)動性神經(jīng)病也可在運(yùn)動神經(jīng)元病(MND)中發(fā)生，因?yàn)镸ND可包括對周圍運(yùn)動性神經(jīng)元的損害。MND包括一組嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是運(yùn)動神經(jīng)元進(jìn)行性變性，沒有感覺性異常。MND可影響上級運(yùn)動神經(jīng)元，下級運(yùn)動神經(jīng)元，或者上級和下級運(yùn)動神經(jīng)元都影響。此處上級運(yùn)動神經(jīng)元是從腦通向脊髓的神經(jīng)，下級運(yùn)動神經(jīng)元是從脊髓通向身體肌肉的神經(jīng)。上級運(yùn)動神經(jīng)元的損害表現(xiàn)為痙攣、反射亢進(jìn)和伸肌足底征。下級運(yùn)動神經(jīng)元的損害表現(xiàn)為喪失神經(jīng)支持的肌肉進(jìn)行性消瘦(萎縮)和虛弱。人的MND特征為癱瘓，以及各種其它運(yùn)動征。MND包括，但不限于肌萎縮性外側(cè)硬化癥(ALS；Lou Gehrig′s病)、進(jìn)行性延髓性麻痹、脊肌萎縮癥(所有類型)、Kugelberg-Welander綜合征、杜興氏麻痹、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征、韋-霍二氏病、肯尼迪病、幼年脊肌萎縮癥、良性灶性肌萎縮和嬰兒脊肌萎縮癥。
在大部分MND中，上級和下級運(yùn)動神經(jīng)元兩者均發(fā)生變性。例如，ALS的特征是肌肉虛弱、強(qiáng)直和自發(fā)性收縮(肌肉顫搐)。在進(jìn)行性延髓性麻痹中，僅影響涉及語言和吞咽的肌肉。較少見類型的MND包括選擇性變性，或是上級運(yùn)動神經(jīng)元變性(諸如原發(fā)性外側(cè)硬化癥)，或是下級運(yùn)動神經(jīng)元變性(進(jìn)行性肌萎縮)。這些類型的MND之間存在相當(dāng)多的重疊。R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物可用于治療MND，不論此病涉及上級運(yùn)動神經(jīng)元，還是涉及下級運(yùn)動神經(jīng)元，還是上級和下級運(yùn)動神經(jīng)元都被涉及。
感覺運(yùn)動神經(jīng)病是另一類周圍神經(jīng)病。感覺運(yùn)動神經(jīng)病涉及感覺和運(yùn)動兩種神經(jīng)元，而且典型地表現(xiàn)為一種具有傳入和傳出纖維的混和神經(jīng)。許多毒性和代謝周圍神經(jīng)病表現(xiàn)為末梢對稱性或逆死型病變。末梢對稱性感覺運(yùn)動多神經(jīng)病是由下列因素引起的內(nèi)分泌疾病，諸如糖尿病、甲狀腺功能減退和肢端肥大癥；營養(yǎng)性疾病，諸如酒精中毒、維生素B12缺乏、葉酸缺乏、Whipple′s病、維生素B1缺乏、胃間隔術(shù)和胃切除術(shù)后；感染性疾病，諸如HIV和萊姆病；結(jié)締組織疾病，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、系統(tǒng)性狼瘡、紅皮病、Churg-Strauss結(jié)節(jié)性脈管炎和冷沉球蛋白血癥；由丙烯酰胺、二硫化碳、二氯苯氧基乙酸、環(huán)氧乙烷、六碳、一氧化碳、有機(jī)磷酯或gluesniffing引起的毒性神經(jīng)??；藥物治療，諸如長春新堿、紫杉酚、一氧化氮、秋水仙堿、異煙肼、阿米替林、乙胺丁醇、雙硫侖、西咪替丁、苯妥英、氨苯砜、α-干擾素、鋰、去羥肌苷、維生素B6、甲硝唑、肼苯噠嗪、順鉑、沙利度胺、維生素B6、胺碘酮、氯喹、蘇拉明或金；低磷酸鹽血癥；癌性軸突性感覺運(yùn)動多神經(jīng)病；淋巴瘤性軸突性感覺運(yùn)動多神經(jīng)病；肉樣瘤??；淀粉樣變性；痛風(fēng)性神經(jīng)??；或者由慢性砷中毒、汞、金或鉈引起的金屬性神經(jīng)病。
植物神經(jīng)系統(tǒng)是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，它控制非隨意或半隨意功能，諸如內(nèi)臟的控制。植物神經(jīng)系統(tǒng)也稱為內(nèi)臟運(yùn)動神經(jīng)系統(tǒng)，其包括的神經(jīng)元中繼至心肌、平滑肌和腺體的運(yùn)動神經(jīng)的傳出。植物神經(jīng)系統(tǒng)通常分為兩部分副交感部分和交感部分；這兩部分的功能活動通常彼此相反。例如，副交感部分控制加快心率的功能，而交感部分通常起到降低心率的作用。
植物性周圍神經(jīng)病典型地包括周圍植物神經(jīng)的功能障礙，它可引起器官活動的變化，并且可引起一些癥狀，諸如視覺模糊、復(fù)視、出汗能力降低或出汗無能(無汗癥)、經(jīng)常與血壓下降相關(guān)的頭暈或昏暈(體位性低血壓)、體溫調(diào)節(jié)能力下降、不耐熱、諸如惡心、嘔吐、便秘或腹瀉的胃或腸功能紊亂，少量進(jìn)食后感覺飽脹(提前飽滿)、非故意減肥(超過體重的5％)、腹部腫脹、膀胱功能紊亂(例如尿失禁或排尿困難)、性功能障礙(例如男性陽痿)、心律不齊、以及其它中毒。
糖尿病(此后也稱為“糖尿病”)是一種全身性疾病，它主要影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)。糖尿病也是最常見的周圍神經(jīng)病的原因。事實(shí)上，患有糖尿病超過10至15年的每個個體都有一些神經(jīng)病的跡象。事實(shí)上糖尿病的并發(fā)癥可影響神經(jīng)系統(tǒng)的每個方面，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其支持結(jié)構(gòu)。在糖尿病患者中可發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液中異常高濃度的葡萄糖(稱為高血糖)。糖尿病是中風(fēng)、周圍神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病和腎病非常重要的危險因素。與糖尿病相關(guān)的其它并發(fā)癥是糖尿病酮癥酸中毒和昏迷、高滲性非酮癥昏迷、慢性糖尿病腦病、白內(nèi)障形成和青光眼。
周圍神經(jīng)病是一些糖尿病最常見的并發(fā)癥。這些疾病稱為糖尿病神經(jīng)病。大約三分之二的糖尿病患者具有一種或多種形式的糖尿病周圍神經(jīng)病。糖尿病神經(jīng)病的一些癥狀是疼痛，它可為鈍痛、燒灼、刺痛、壓痛或酸痛和痙攣性疼痛；感覺異常，它可表現(xiàn)為冷、麻木感、麻刺感或燒灼感；以及腓骨觸痛。周圍神經(jīng)病通常分為對稱性和非對稱性神經(jīng)病。大多數(shù)糖尿病神經(jīng)病主要影響下肢末梢，具有對稱性感覺運(yùn)動多神經(jīng)病。糖尿病神經(jīng)病可影響感覺和運(yùn)動周圍神經(jīng)兩者，以及植物神經(jīng)系統(tǒng)。
糖尿病神經(jīng)病可為小纖維感覺性神經(jīng)病，經(jīng)常伴隨早期疼痛性感覺異常，或者痛覺和溫度覺喪失，伴隨末梢反射和本體感覺缺乏。糖尿病神經(jīng)病惡病質(zhì)通常在開始注射胰島素后發(fā)生，它是一類發(fā)生在人中的嚴(yán)重疼痛性糖尿病神經(jīng)病。糖尿病神經(jīng)病也可表現(xiàn)為大纖維感覺性神經(jīng)?。恢参锷窠?jīng)性神經(jīng)病(交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)兩者都涉及)；運(yùn)動性神經(jīng)病，也稱為糖尿病肌萎縮；混和性多神經(jīng)病，例如混和性感覺-植物-運(yùn)動多神經(jīng)病；灶性壓迫性神經(jīng)??；以及干性神經(jīng)病。R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物可用于治療具有任何糖尿病神經(jīng)病表現(xiàn)的患者。
慢性酒精中毒者可患有周圍神經(jīng)病，這種周圍神經(jīng)病經(jīng)常是疼痛性的。酒精中毒性周圍神經(jīng)病(或酒精中毒性多神經(jīng)病)的主要癥狀為足和手的燒灼、刺痛和麻木。感覺喪失經(jīng)常伴隨足的疼痛性過敏、踝反射喪失和輕度末梢虛弱。酒精中毒性周圍神經(jīng)病可由乙醇的毒性作用、營養(yǎng)不良、或者兩者引起。末梢疼痛性周圍神經(jīng)病也常見于HIV感染的后期。這種周圍神經(jīng)病的主要癥狀是持續(xù)的燒灼不適，通常在足上，伴隨一定程度的感覺喪失；運(yùn)動性受累通常較小。急性和慢性炎性脫髓鞘周圍神經(jīng)病也可發(fā)生于其它HIV感染的無癥狀人群。R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物可用于治療酒精中毒性多神經(jīng)病患者，以及感染HIV并患有周圍神經(jīng)病的患者。
某些患有系統(tǒng)性脈管炎的受試者也經(jīng)?；加兄車窠?jīng)病。典型地，脈管炎性周圍神經(jīng)病為局部缺血，即炎性病變引起的神經(jīng)營養(yǎng)血管炎癥的一種結(jié)果。正常情況下神經(jīng)接受充足的血液供應(yīng)，而且比較能抵抗缺血性損傷。因此，脈管炎性周圍神經(jīng)病的發(fā)生提示存在廣泛的血管疾病。大約30％脈管炎性周圍神經(jīng)病患者具有對稱性多神經(jīng)病，大約30％具有非對稱多神經(jīng)病，大約40％具有多發(fā)性單神經(jīng)病。脈管炎性周圍神經(jīng)病大部分見于系統(tǒng)性脈管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、類風(fēng)濕性脈管炎、斯耶格倫氏綜合征、韋格內(nèi)氏肉芽腫病和Churg-Strauss綜合征。
炎性感覺性多神經(jīng)節(jié)病(ISP)是一種包括比較單純的感覺喪失(特別是本體感覺)和反射消失的綜合征。ISP的感覺性癥狀可突然發(fā)生，或者可慢慢地發(fā)展，而且感覺性共濟(jì)失調(diào)經(jīng)常是嚴(yán)重而無力的。早期得到充分描述的ISP病例是瘤旁的，而且當(dāng)診斷ISP時，應(yīng)當(dāng)考慮到基礎(chǔ)惡性腫瘤的可能性，特別是小細(xì)胞肺癌。還報(bào)告了與ISP關(guān)聯(lián)的其它情況，例如與斯耶格倫氏綜合征關(guān)聯(lián)的情況，其中表明存在背側(cè)根神經(jīng)節(jié)的T淋巴細(xì)胞浸潤。R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物可用于治療脈管炎性周圍神經(jīng)病患者，以及ISP患者。
據(jù)估計(jì)約5％進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的患者可發(fā)生周圍神經(jīng)病，它可能是重度的。其特征是ICU的延長、膿毒癥和器官系統(tǒng)衰竭，在許多引證的病例中這些是常見的。R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種的外消旋混合物可用于治療ICU中的患者，以預(yù)防或治療周圍神經(jīng)病。
周圍神經(jīng)病存在許多誘因，它們包括，當(dāng)不限于諸如化療藥物的毒性藥劑、基因遺傳性疾病、系統(tǒng)性疾病和創(chuàng)傷或壓迫造成的神經(jīng)損傷。軸突變性將會在變性的位點(diǎn)減慢或阻滯沖動通過神經(jīng)傳導(dǎo)。周圍神經(jīng)病的全身性誘因包括影響神經(jīng)結(jié)締組織或影響神經(jīng)血液供應(yīng)的疾病，以及代謝性或化學(xué)性疾病，還有損害周圍神經(jīng)組織的其它疾病。
特定的系統(tǒng)性疾病、局限性疾病、遺傳性疾病、毒性藥劑或引起周圍神經(jīng)病的創(chuàng)傷對本公開內(nèi)容不是至關(guān)重要的。因此，R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的混合物對與系統(tǒng)性疾病相關(guān)的周圍神經(jīng)病是有效的，這些系統(tǒng)性疾病包括，但不限于急性炎性或免疫介導(dǎo)的周圍神經(jīng)病，諸如慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病(CIDP)、急性炎性脫髓鞘多神經(jīng)病(AIDP)、格-巴二氏綜合征、急性運(yùn)動性軸突性神經(jīng)病(AMAN)、急性運(yùn)動性和感覺性軸突性神經(jīng)病(AMSAN)、Miller-Fisher綜合征、神經(jīng)節(jié)炎和全自主神經(jīng)病變；炎性叢病，諸如臂神經(jīng)叢炎和腰骶叢炎；感染性周圍神經(jīng)病，諸如單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹病毒感染(帶狀皰疹)、乙型肝炎、丙型肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)相關(guān)的神經(jīng)病、HIV感染、巨細(xì)胞病毒感染、科羅拉多蜱熱、白喉、梅毒、麻風(fēng)、克魯斯氏錐蟲病(恰加斯氏病)、萊姆病、空腸彎曲桿菌感染和脊髓灰質(zhì)炎；尿毒癥；肉毒中毒；兒童膽汁郁積性肝病；慢性呼吸功能不全；酒精中毒性神經(jīng)病；多器官衰竭；膿毒癥；白蛋白過少；嗜曙紅細(xì)胞增多-肌痛綜合征；卟啉癥；低血糖；慢性非熱帶性口炎性腹瀉；維生素缺乏；飲食性缺乏(例如維生素B12缺乏；維生素B1缺乏(腳氣病)；維生素E缺乏；葉酸缺乏)；惠普耳氏病；胃切除后綜合征；鐵缺乏；慢性肝病；原發(fā)性膽汁性肝硬化；低磷酸鹽血癥；高脂血癥；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥；運(yùn)動性共濟(jì)失調(diào)；節(jié)段性回腸炎；動脈粥樣硬化；痛風(fēng)性神經(jīng)??；感覺性神經(jīng)束膜炎；斯耶格倫氏綜合征；原發(fā)性脈管炎(諸如結(jié)節(jié)性多動脈炎)；Churg-Strauss脈管炎；變應(yīng)性肉芽腫脈管炎；過敏性脈管炎；韋格內(nèi)氏肉芽腫?。活愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；粘液性水腫；炎性感覺性多神經(jīng)節(jié)病(ISP)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；混和性結(jié)締組織??；硬皮?。蝗鈽恿霾。幻}管炎；系統(tǒng)性脈管炎；急性管性綜合征；癌性軸突感覺運(yùn)動性多神經(jīng)??；淋巴瘤性軸突感覺運(yùn)動性多神經(jīng)?。辉l(fā)性、繼發(fā)性、局限性或家族性系統(tǒng)性淀粉樣變性；甲狀腺功能減退；腕管綜合征；坐骨神經(jīng)痛；慢性阻塞性肺??；肢端肥大癥；吸收不良(口炎性腹瀉、乳糜瀉)；癌(感覺性、感覺運(yùn)動性、晚期和脫髓鞘性)；淋巴瘤(包括何杰金氏病)；紅細(xì)胞增多癥；多發(fā)性骨髓瘤(溶解型、骨硬化性或孤立性漿細(xì)胞瘤)；淋巴瘤樣肉芽腫??；良性單克隆免疫球蛋白??；肺癌；白血?。痪耷虻鞍籽Y；冷沉球蛋白血癥；熱帶脊髓神經(jīng)病；糖尿??；以及糖尿病性肌萎縮。周圍神經(jīng)病還與線粒體疾病相關(guān)。大部分周圍神經(jīng)病是自發(fā)性的，而且R(-)DMS、S(+)DMS或這兩種的外消旋混合物也可用于預(yù)防或治療這些周圍神經(jīng)病。
適于應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或它們的聯(lián)合物治療的基因獲得性周圍神經(jīng)病包括，但不限于腓骨肌萎縮(Charcot-Marie-Tooth病)、遺傳性淀粉樣神經(jīng)病、遺傳性感覺性神經(jīng)病(I型和II型)、卟啉性神經(jīng)病、遺傳引起的壓迫性麻痹、先天性髓鞘過少神經(jīng)病、家族性臂叢神經(jīng)病、斑巖、彌漫性體血管角質(zhì)瘤、腎上腺脊髓多神經(jīng)病、Riley-Day綜合征、進(jìn)行性肥大性間質(zhì)性神經(jīng)病(遺傳性運(yùn)動-感覺神經(jīng)病III)、雷弗素姆氏病、共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、遺傳性高酪氨酸血癥、anaphalipoproteinemia、abetalipoproteinemia、巨大軸突神經(jīng)病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、球樣細(xì)胞腦白質(zhì)病、以及弗里德賴希運(yùn)動失調(diào)。
R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物也可用于治療毒性藥劑引起的周圍神經(jīng)病。引起周圍神經(jīng)病的毒素一般可分為三組藥品和藥物；工業(yè)化學(xué)品和環(huán)境毒素。當(dāng)名詞“毒性藥劑”在此應(yīng)用時，它被定義為通過其化學(xué)作用而損害周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一種或多種成分正常功能的任意物質(zhì)。這種定義包括空氣傳播的、作為食物或藥品的污染物被攝取的、或者作為治療方案的一部分而特意服用的藥劑。
可引起周圍神經(jīng)病的毒性藥劑包括，但不限于乙酰唑胺、丙烯酰胺、阿霉素、乙醇、烯丙基氯、阿米三嗪、阿米替林、胺碘酮、兩性霉素、砷、金硫葡萄糖、氨基甲酸酯、二硫化碳、一氧化碳、卡鉑、氯霉素、氯喹、考來烯胺、西咪替丁、順鉑、順鉑、碘氯羥喹、考來替泊、秋水仙堿、多粘菌素E、環(huán)絲氨酸、阿糖孢苷、氨苯砜、二氯苯氧基乙酸、二脫氧肌苷、二脫氧胞苷、二脫氧肌苷、二脫氧胸苷、二甲氨基丙腈、雙硫侖、docetaxel、阿霉素、乙胺丁醇、乙硫異煙肼、環(huán)氧乙烷、FK506(tacrolimus)、苯乙哌啶酮、金、六碳、己烷、激素避孕藥、六羥甲基蜜胺、肼苯噠嗪、羥氯喹、丙咪嗪、消炎痛、無機(jī)鉛、無機(jī)汞、異煙肼、鋰、甲基水銀、二甲雙胍、溴甲烷、甲基肼、甲硝唑、米索硝唑、甲基N-丁基酮、呋喃妥因、氮芥、一氧化氮、有機(jī)磷酸酯、歐斯旁特、紫杉酚、青霉素、哌克昔林、馬來酸哌克昔林、苯妥英、鉑、多氯化聯(lián)苯、撲米酮、普魯卡因酰胺、丙卡巴肼、維生素B6、西伐他停、氰酸鈉、鏈霉素、磺胺、蘇拉明、他莫昔芬、沙利度胺、鉈、甲苯、氨苯喋啶、三甲基錫、磷酸三甲酚酯、L-色氨酸、滅鼠優(yōu)、長春花堿、長春地辛、大劑量維生素A、大劑量維生素D、zalcitamine、齊美利定；工業(yè)藥劑，尤其是溶劑；重金屬；以及sniffing膠水或其它毒性化合物?？捎帽竟_內(nèi)容治療的其它周圍神經(jīng)病包括局部缺血或經(jīng)受冷環(huán)境過長而引起的神經(jīng)病。
盡管引起周圍神經(jīng)病的特定疾病、毒性藥劑或創(chuàng)傷不是至關(guān)重要的，但在化療藥物應(yīng)用于癌癥患者而引起的周圍神經(jīng)病的治療中，本公開內(nèi)容將是特別有價值的。已知可引起周圍神經(jīng)病的化療藥物包括長春新堿、長春花堿、順鉑、紫杉酚、丙卡巴肼、二脫氧肌苷、阿糖孢苷、α-干擾素和5-氟尿嘧啶(見Macdonald，Neurologic Clinics9955-967(1991))。
如上所述，本公開內(nèi)容包括周圍神經(jīng)病的治療，它包括應(yīng)用DMS全部或部分預(yù)防、減輕、減少或消除周圍神經(jīng)病相關(guān)的癥狀，此DMS的形式為R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的混合物。在此應(yīng)用時，名詞R(-)DMS指R(-)對映體形式的DMS，包括游離堿，及其任意酸加成鹽。R(-)DMS或S(+)DMS的這些鹽包括那些來源于有機(jī)酸和無機(jī)酸的鹽，諸如，但不限于鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、馬來酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、苯二甲酸、撲酸、庚酸等等。因此，此處涉及的R(-)DMS和S(+)DMS任一或兩者一起的應(yīng)用包括游離堿和酸加成鹽。當(dāng)在此處公開的組合物和方法中單獨(dú)使用R(-)DMS或S(+)DMS時，其所用的形式基本上為對映體純形式。所涉及R(-)DMS和S(+)DMS的混合物或聯(lián)合物包括旋光異構(gòu)體的外消旋和非外消旋混合物兩者。
R(-)DMS和/或S(+)DMS的給藥途徑或者可為口服(涉及胃腸吸收)，或者可為非口服(不依賴于胃腸吸收，即避免從胃腸道吸收R(-)DMS和/或S(+)DMS)。根據(jù)所應(yīng)用的特殊途徑，DMS的給藥形式為上面所述的游離堿或者是生理上可接受的無毒酸加成鹽。當(dāng)給藥途徑例如為應(yīng)用水溶液進(jìn)行胃腸外給藥時，特別可取的是鹽，尤其是鹽酸鹽；以游離堿形式遞送去甲司來吉蘭尤其可用于經(jīng)皮給藥。盡管口服給藥通常將是最方便的途徑，但可通過口服、經(jīng)口、腸內(nèi)、肺、鼻、舌、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、胃腸外、局部、經(jīng)皮、眼內(nèi)、頰、舌下、鼻內(nèi)、吸入、陰道、直腸、或其它途徑應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或這兩者的混合物。
通過本領(lǐng)域已知的方法測定用于本發(fā)明的R(-)DMS、S(+)DMS或這兩者的聯(lián)合物，諸如R(-)DMS和S(+)DMS的外消旋混合物的每天最佳劑量，例如根據(jù)周圍神經(jīng)病的嚴(yán)重性和被治療的癥狀，接受治療的受試者的狀況，所需要治療反應(yīng)的程度，以及應(yīng)用于患者或動物的伴隨治療。應(yīng)用于患者的每天總劑量，典型地是人患者，應(yīng)當(dāng)至少是預(yù)防、減少或消除周圍神經(jīng)病相關(guān)的一種或多種癥狀所需要的劑量，此處的癥狀典型地是上面所述的一種癥狀。
通常，主治醫(yī)師應(yīng)用的每天非口服的起始劑量將至少約為0.01mg/kg體重，此是按照游離仲胺計(jì)算的，隨后根據(jù)治療反應(yīng)逐漸增大劑量。最終每天的劑量將約為0.05mg/kg-0.15mg/kg體重(所有這些劑量也是根據(jù)游離仲胺計(jì)算的)。然而通常主治醫(yī)師或獸醫(yī)所應(yīng)用的起始劑量將至少約為0.015mg/kg，此是按照游離仲胺計(jì)算的，隨后根據(jù)給藥途徑和治療反應(yīng)逐漸增大劑量。典型的每天劑量將約為0.02mg/kg或0.05mg/kg至0.10mg/kg或0.15mg/kg至0.175mg/kg或0.20mg/kg或0.5mg/kg，并且可根據(jù)給藥途徑擴(kuò)大到約1.0mg/kg甚或1.5、2.0、3.0或5.0mg/kg體重。優(yōu)選每天劑量將約為0.10mg/kg至1.0mg/kg。更優(yōu)選每天劑量將約為0.4mg/kg至0.9mg/kg。再優(yōu)選每天劑量將約為0.6mg/kg至0.8mg/kg。另外，應(yīng)當(dāng)根據(jù)游離仲胺計(jì)算所有這些劑量。在其它優(yōu)選實(shí)施方式中，每天劑量將約為0.01mg至1000mg/天。優(yōu)選的劑量將約為0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg/天。
這些僅僅為指導(dǎo)性的，因?yàn)楸仨毷侵髦吾t(yī)師根據(jù)臨床條件對實(shí)際劑量進(jìn)行小心地選擇和測定。通過本領(lǐng)域已知的方法可測定最佳的每天劑量，而且一些因素可對最佳的每天劑量產(chǎn)生影響，這些因素諸如患者的年齡、體重，患者的臨床狀況，周圍神經(jīng)病相關(guān)的病癥或疾病，接受治療患者的周圍神經(jīng)病及疾病、病癥的嚴(yán)重性，所需要治療反應(yīng)的程度，伴隨治療，以及觀察到的患者或動物個體的反應(yīng)。所應(yīng)用的每天劑量可為單次給藥方案或多次給藥方案。
既可應(yīng)用口服劑型，也可應(yīng)用非口服劑型，而且例如，口服劑型或非口服劑型可使活性組分一下從單劑量單位中釋放出來，諸如為口服組合物或舌下或頰給藥，或者是在一天或幾天的過程中，相當(dāng)小量的活性組分從單劑量單位中連續(xù)釋放，諸如經(jīng)皮貼劑。可替代的是，可優(yōu)選靜脈內(nèi)或吸入途徑?？刹捎迷S多不同的劑型應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物，包括但不限于片劑、丸劑、膠囊、粉劑、氣霧劑、栓劑、皮膚貼劑、胃腸外和口服液，包括油水懸浮液、溶液和乳劑。另外，期待含有去甲司來吉蘭的持續(xù)釋放(長效)制劑和裝置。
按照常規(guī)技術(shù)可制備含有R(-)DMS和S(+)DMS中一個，或者兩者的藥物組合物。例如，胃腸外給藥的制劑可應(yīng)用無菌等滲鹽溶液，此胃腸外途徑例如為肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)和動脈內(nèi)途徑。無菌緩沖溶液也可用于眼內(nèi)給藥。
可應(yīng)用上述各種技術(shù)制備R(-)DMS和/或S(+)DMS的經(jīng)皮劑量單位形式(例如參見美國專利4,861,800；4,868,218；5,128,145；5,190,763和5,242,950；以及EP-A404807，EP-A509761和EP-A593807，它們在此引入作為參考)。例如，可應(yīng)用單片貼劑結(jié)構(gòu)，其中直接將去甲司來吉蘭加入粘合劑中，并將這種混合物鑄塑在襯墊上。可替代的是，可以一種酸加成鹽形式將R(-)DMS和/或S(+)DMS加入多層貼劑中，它可將這種鹽轉(zhuǎn)化為游離堿，例如EP-A593807(在此引入作為參考)中所述。本公開內(nèi)容尤其期待的是經(jīng)皮貼劑組合物，其中含有的R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物約為5mg、10mg、20mg、30mg、50mg或100mg。
也可通過一種裝置應(yīng)用R(-)DMS或S(+)DMS的一種或兩者，此裝置應(yīng)用易溶的液體結(jié)晶組合物，其中例如將5至15％的去甲司來吉蘭與液體和固體聚乙二醇、聚合物和非離子表面活性劑的混合物聯(lián)合，可選的加入丙二醇和乳化劑。為了更詳細(xì)地描述這種經(jīng)皮制劑的制備，可參考EP-A5509761(在此引入作為參考)。另外，可應(yīng)用下列專利中描述的技術(shù)制備R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS聯(lián)合物的頰和舌下劑型，這些專利例如為美國專利5,192,550；5,221,536；5,266,332；5,057,321；5,446,070；4,826,875；5,304,379或5,354,885(在此引入作為參考)。
本制劑和方法可治療的受試者包括人和非人受試者兩種。因此，上述組合物和方法尤其提供了可用于哺乳動物的治療，此哺乳動物包括人和家畜。因此，本方法和組合物用于治療人、靈長目動物、犬、貓、牛、馬、羊、鼠、山羊和豬類等等的周圍神經(jīng)病。
應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS聯(lián)合物的治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)進(jìn)行，直到周圍神經(jīng)病相關(guān)的癥狀消退。既可以規(guī)則的間隔應(yīng)用此藥品(例如一天兩次)，也可按基本上持續(xù)的方式給藥，例如通過經(jīng)皮貼劑。醫(yī)師應(yīng)當(dāng)定期評價患者，例如一周一次，一月一次，一年兩次等，以確定癥狀是否有改善以及去甲司來吉蘭劑量是否需要調(diào)整。因?yàn)樵谥兄鬼樸K治療后，已表明進(jìn)行性周圍神經(jīng)病得到延遲(例如參見Grunberg et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.2562-64(1989))，所以優(yōu)選R(-)DMS、S(+)DMS或這兩者聯(lián)合物的給藥將在化療結(jié)束后持續(xù)一段時間(例如約1至12個月)。另外，R(-)DMS、S(+)DMS或這兩者的聯(lián)合物可用于預(yù)防周圍神經(jīng)病相關(guān)癥狀的發(fā)生，特別是當(dāng)受試者處于發(fā)生周圍神經(jīng)病的危險時。
本公開內(nèi)容還涉及通過聯(lián)合應(yīng)用化療藥物和R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS混合物而治療癌癥患者的方法，這些患者接受的治療是已知可引起周圍神經(jīng)病的化療藥物。除了下面所提到的外，上面部分中討論到的相同考慮也同樣適用于此情況，其中R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者的聯(lián)合物用作這些患者治療方案的一部分。
R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的外消旋混合物可用于與任何化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，此化療藥物引起的周圍神經(jīng)病為一種副作用。治療尤其優(yōu)選用于化療藥物，這些化療藥物具有毒性，以致它們引起的周圍神經(jīng)病限制了它們的劑量。此組包括紫杉酚、順鉑、長春新堿和長春花堿。通過預(yù)防或減少這些藥物相關(guān)的周圍神經(jīng)病，R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS聯(lián)合物可允許更高單劑量的用于患者，因此增加此治療的綜合療效。另外，應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或這兩者的聯(lián)合物可使患者接受更高累積劑量的化療藥物。在每個治療周期中所應(yīng)用的較高劑量化療藥物，治療周期次數(shù)的增加，或者較高劑量和更多周期的聯(lián)合可使累積劑量增加。
用于本公開內(nèi)容最優(yōu)選的化療藥物為順鉑和紫杉酚，這兩者對周圍神經(jīng)都有嚴(yán)重的毒性，這限制了安全使用的劑量(參見Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991))。盡管這些藥物劑量強(qiáng)度是獲得最佳治療結(jié)果的重要因素，但基本上順鉑超過約75-100mg/m2(Ozols，Seminars in Oncology 1622-30(1989))和紫杉酚超過約175-225mg/m2(Gianni，et al.，J.Nat′1 Cancer Inst.871169-75(1995))典型地是不能使用的。
應(yīng)用順鉑引起的周圍神經(jīng)病相關(guān)的癥狀包括感覺性多神經(jīng)病，它具有感覺異常、振動和本體感覺喪失、痛覺和溫度覺喪失以及深層腱反射減弱(參見Macdonald，Neurologic Clinics 9955-967(1991)；Ozols，Seminars in Oncology 16，suppl.622-30(1989))。與諸如長春新堿和紫杉酚等的其它藥物相關(guān)的癥狀包括踝關(guān)節(jié)的深層腱反射喪失，它可能進(jìn)展為完全反射消失、末梢對稱性感覺喪失、運(yùn)動性虛弱、足下垂、肌肉萎縮、便秘、腸梗阻、尿潴留、陽痿和體位性低血壓(Id.；Casey，et al.，Brain 9669-86(1973))。對于本公開內(nèi)容，或者當(dāng)患者判斷這些癥狀是無法忍受時，或者當(dāng)患者的醫(yī)師判斷它們對患者的健康造成如此嚴(yán)重威脅，以致必須減小化療藥物的劑量或中止其使用時，這些癥狀的嚴(yán)重性被認(rèn)為是不能接受的。
通過臨床考慮將確定R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的混合物特殊的給藥途徑，這種給藥途徑對于接受化療藥物治療的患者是最優(yōu)選的，而且此途徑可包括上述遞送或劑型的任何途徑?？蓛?yōu)選避免胃腸吸收的給藥途徑。因此，優(yōu)選途徑將典型地包括經(jīng)皮、胃腸外、舌下和頰給藥。
在某些情況下，按照本公開內(nèi)容應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS聯(lián)合物的患者，在開始R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS混合物治療的同時，將已經(jīng)接受了化療。因此，化療藥物劑量的上限可能已經(jīng)確立，超過此劑量患者將經(jīng)受不可接受的嚴(yán)重周圍神經(jīng)病。在這些情況下，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)化療藥物的應(yīng)用，并開始R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS聯(lián)合物的治療。化療藥物與R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS聯(lián)合物彼此相對的精確給藥時間不是關(guān)鍵的，只要它們的治療效果同時發(fā)生即可。例如，化療藥物與R(-)DMS、S(+)DMS或這兩者的聯(lián)合物在單個劑型中給藥，或者彼此在一小時或兩小時內(nèi)應(yīng)用，這些都不是必需的。
在患者服用多種藥品或者有某些原因相信他們對R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者聯(lián)合物異乎尋常地敏感的情況下，以低的起始劑量(例如0.01mg/kg)開始將是可取的，這樣可確保此受試者可耐受這種藥物。一旦確立此起始劑量，則可向上調(diào)節(jié)劑量。應(yīng)當(dāng)通過受試者在一段時間后或者是受試者的醫(yī)師根據(jù)一個規(guī)則對R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者的聯(lián)合物對周圍神經(jīng)病癥狀的影響進(jìn)行評價。一旦確定可有效減少癥狀的R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者聯(lián)合物的濃度，則可提高化療藥物的劑量，直到確立新的上限，即直到確立的劑量不能被超越，且沒有引起不可接受的副作用。在化療藥物停用后，應(yīng)當(dāng)在一段時間內(nèi)繼續(xù)應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物，以預(yù)防延遲和進(jìn)行性周圍神經(jīng)病。例如，在化療結(jié)束后，受試者可繼續(xù)接受R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者的聯(lián)合物一個月或更多。
上述相同基礎(chǔ)步驟可用于開始化療的受試者。在這些情況下，必須確立化療藥物的劑量和R(-)DMS、S(+)DMS或這兩者聯(lián)合物的劑量。優(yōu)選步驟是在應(yīng)用化療藥物開始之前，用R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者聯(lián)合物預(yù)處理受試者。例如，在開始應(yīng)用化療藥物前，將每天給受試者10mg R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者聯(lián)合物，進(jìn)行一周。然后按照上面所述，優(yōu)化此化療藥物與R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者聯(lián)合物的劑量。另外，在停止應(yīng)用化療藥物后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS的聯(lián)合物。
本公開內(nèi)容還包括治療周圍神經(jīng)病的方法，它是通過給患者應(yīng)用藥物組合物進(jìn)行的，此藥物組合物包括R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者聯(lián)合物(它們是按照本領(lǐng)域已知的方法方便地制備的，如實(shí)施例1所述)和已知可治療周圍神經(jīng)病的一種或多種附加治療藥物。已知可治療多種周圍神經(jīng)病癥狀的治療藥物包括，但不限于強(qiáng)的松、IVIg、環(huán)磷酰胺、泛昔洛韋、卡馬西平、三環(huán)抗抑郁劑、氨苯砜、氯法齊明、利福平、硝呋莫司、芐硝唑、加巴噴丁、更昔洛韋、膦甲酸、西多福韋，阿昔洛韋、局部利多卡因和利巴韋林。這種藥物組合物可用于預(yù)防或治療周圍神經(jīng)病。與R(-)DMS、S(+)DMS或此兩者的混合物聯(lián)合使用以治療周圍神經(jīng)病的這些治療藥物也可以獨(dú)立的制劑應(yīng)用于患者。因此，本公開內(nèi)容期待治療藥物的分離給藥，或者是時間上的間隔給藥，特別是當(dāng)此治療劑和DMS對映體或DMS對映體具有協(xié)同治療作用。
上述組合物和方法的成功應(yīng)用，需要應(yīng)用治療有效量R(-)DMS或S(+)DMS或R(-)DMS和S(+)DMS聯(lián)合物。如上所述，而且盡管其對于MAO-B抑制特性明確較差，但R(-)DMS及其對映體在治療周圍神經(jīng)病方面，似乎至少不比司來吉蘭更差。
下面的實(shí)施例是用于說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會到，在下面實(shí)施例中公開的技術(shù)表示發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的技術(shù)，以使在本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)中運(yùn)行良好，而且因此為了其運(yùn)行，可將其看作是優(yōu)選方式的組成部分。但是，根據(jù)本公開內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)領(lǐng)會到，在特殊實(shí)施方式中可進(jìn)行許多改變，這些實(shí)施方式是公開的，而且在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下還獲得類似或相似的結(jié)果。下面的實(shí)施例僅僅是用于舉例說明，而且并不是用于限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1R(-)DMS和S(+)DMS的制備
A.R(-)-去甲司來吉蘭
按照本領(lǐng)域已知的方法制備R(-)DMS。例如，按照美國專利4,925,878所述，去甲司來吉蘭是制備司來吉蘭的已知化學(xué)中間體。在輕度升高的溫度下(70-90℃)，通過應(yīng)用等克分子量的反應(yīng)性炔丙基鹵化物，處理在惰性有機(jī)溶劑中的R(-)-2-氨基苯丙烷(左旋苯異丙胺) 溶液可制備去甲司來吉蘭，此有機(jī)溶劑諸如為甲苯，反應(yīng)性炔丙基鹵化物諸如為炔丙基溴，Br-CH2-C≡-CH?？蛇x擇地是，可在一種酸受體下進(jìn)行此反應(yīng)，酸受體諸如為碳酸鉀。然后用水系酸提取反應(yīng)混合物，例如應(yīng)用5％鹽酸，并將提取液加至堿中。分離形成的非水性層，并用例如苯進(jìn)行提取，蒸餾，并在減壓下干燥。
可替代的是，應(yīng)用R(+)-2-氨基苯丙烷的鹽與一種諸如酒石酸的弱酸，在水-不可混合溶劑和水性堿的兩相系統(tǒng)中可進(jìn)行這種炔丙基化，這與美國專利4,564,706號中所述的司來吉蘭的制備相似。
B.S(+)-去甲司來吉蘭 按照上述制備去甲司來吉蘭的方法，可方便地由對映體S(+)-2-氨基苯丙烷(右旋苯異丙胺)制備S(+)DMS，即
C.旋光對映體的混合物
可由對映體混合物，包括上述氨基苯丙烷起始原料的外消旋混合物，方便地制備去甲司來吉蘭R(-)和S(+)對映體形式的混合物，包括外消旋去甲司來吉蘭。
D.轉(zhuǎn)化為酸加成鹽
通過常規(guī)技術(shù)，諸如用無機(jī)酸處理，可將N-(丙-2-炔基)-2-氨基苯丙烷轉(zhuǎn)化為一種生理上可接受的非毒性酸加成鹽，N-(丙-2-炔基)-2-氨基苯丙烷可為旋光活性形式，也可為外消旋形式。例如，在鹽酸去甲司來吉蘭的制備中應(yīng)用含氯化氫的異丙醇。還可通過常規(guī)技術(shù)，諸如再結(jié)晶或色譜法，進(jìn)一步純化游離堿或鹽。
實(shí)施例2基本上純的R(-)DMS的特性
基本上純的R(-)DMS制劑的外觀為一種白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)為162-163℃，旋光度為[α]D23c＝-15.2+/-2.0，此是在水作溶劑，濃度為1.0M下測定的。在Microsorb MV氰基柱上通過HPLC分析，R(-)DMS純度為99.5％(見附圖1的色譜圖)，在Zorbax Mac-Mod SB-C18柱上通過HPLC分析，R(-)DMS純度為99.6％(見附圖2的色譜圖)。任何單個雜質(zhì)的濃度均不大于或等于0.5％。重金屬的濃度小于10ppm，鹽酸苯丙胺的濃度小于0.03％。用于溶解此制劑的最后的溶劑，乙酸乙酯和乙醇的濃度均小于0.1％。對此制劑進(jìn)行質(zhì)譜分析(見附圖3)，其質(zhì)譜與分子量為209.72amu，化學(xué)式為C12H15NHCl的化合物相一致。附圖4和5中分別顯示紅外光譜和NMR譜。這些也與R-(-)-DMS的已知結(jié)構(gòu)相一致。
實(shí)施例3基本上純的S(+)DMS的特性
基本上純的S(+)DMS制劑的外觀為一種白色粉末，熔點(diǎn)約為160.04℃，特異旋光度為+15.1，此是在22℃的水中，濃度為1.0M下測定的。在Zorbax Mac-Mod SB-C18柱上通過反相HPLC分析，此制劑的純度約為99.9％(見附圖6)。鹽酸苯丙胺的濃度小于0.13％(w/w)。對此制劑進(jìn)行質(zhì)譜分析，其質(zhì)譜與分子量為209.72，化學(xué)式為C12H15NHCl的化合物相一致(見附圖7)。進(jìn)行紅外光譜學(xué)檢查，其結(jié)果也與S(+)DMS的結(jié)構(gòu)一致(見附圖8)。
實(shí)施例4去甲司來吉蘭(DMS)的R(-)和S(+)對映體對人血小板MAO-B和豚鼠腦MAO-B和MAO-A活性的作用
人血小板MAO僅僅由此酶的B型異構(gòu)體組成。在本研究中，測定這兩種DMS的對映體在體外和體內(nèi)對此酶的抑制，并與司來吉蘭引起的抑制進(jìn)行比較。本研究還測定這兩種DMS對映體對豚鼠的海馬組織MAO-A和MAO-B的抑制活性。豚鼠腦組織是一種的優(yōu)良動物模型，它可用于研究腦多巴胺代謝，多種形式MAO的酶動力學(xué)，以及與這些酶相互作用的新藥劑的抑制特性。此動物中多種形式MAO的動力學(xué)特性與人腦組織中發(fā)現(xiàn)的特性相似。最后，將此試驗(yàn)藥劑應(yīng)用于豚鼠，并估計(jì)它們在體內(nèi)可充當(dāng)腦MAO抑制劑的程度。
A.試驗(yàn)方法 體外本試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)用豚鼠海馬均漿MAO-A(14C-5-羥色胺)或者人血小板和豚鼠海馬均漿MAO-B(14C-苯乙胺)的特異底物的體外轉(zhuǎn)化。在S(+)DMS、R(-)DMS或司來吉蘭存在情況下測定每種底物的轉(zhuǎn)化率，并與這些藥劑不存在時的同工酶活性進(jìn)行比較。由這些值計(jì)算抑制百分率。通過比較引起50％抑制(IC50值)的每種藥劑濃度而評價其效力。
體內(nèi)處死動物前，在體內(nèi)皮下(sc)應(yīng)用R(-)DMS、S(+)DMS或司來吉蘭，一天一次，應(yīng)用5天。制備含有酶的海馬均漿，并在體外測定MAO-A和MAO-B的活性。進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)，以闡明DMS對映體能夠進(jìn)入腦組織，并抑制MAO活性。
B.結(jié)果
體外MAO-B抑制活性
表2和3中為MAO-B抑制的結(jié)果。表4是與司來吉蘭比較的MAO-B抑制的IC50值和效力。
表2人血小板濃度的MAO-B抑制

表3豚鼠海馬的MAO-B抑制

表4豚鼠MAO-B抑制的IC50值處理 人血小板 豚鼠海馬皮層司來吉蘭 5nM(1) 1nM(1)R(-)DMS 400nM(80) 60nM(60)S(+)DMS 1400nM(2800) 1200nM(1200)()＝與司來吉蘭相比效力的下降
如所觀察到的，作為MAO-B抑制劑，R(-)DMS的效力比S(+)DMS高20-35倍，而且兩種對映體的效力均低于司來吉蘭。
體外MAO-A抑制活性
表5為測定豚鼠海馬中MAO-A抑制的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。表6為這兩種DMS對映體和司來吉蘭的IC50值。
表5豚鼠海馬的MAO-A抑制

表6MAO-A抑制的IC50值處理 豚鼠海馬皮層中MAO-A的IC50司來吉蘭 2.5μM(1)R(-)DMS 50.0μM(20)S(+)DMS 100.0μM(40)()＝與司來吉蘭相比效力的下降
作為MAO-A抑制劑，R(-)DMS的效力是S(+)DMS的兩倍，而且這兩者的效力比司來吉蘭低20-40倍。另外，這些藥劑作為MAO-A抑制劑的效力比作為海馬腦組織的MAO-B抑制劑低2-3個數(shù)量級，即100至1000倍。因此，可將DMS每種對映體和司來吉蘭歸類為腦組織中的選擇性MAO-B抑制劑。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果
通過皮下注射在體內(nèi)應(yīng)用DMS的每種對映體，一天一次，連續(xù)5天，然后測定腦MAO-B活性的抑制。在早先的研究中，發(fā)現(xiàn)司來吉蘭的ID50為0.03mg/kg；而且R(-)DMS和S(+)DMS兩者所測定的效力比司來吉蘭約小10倍。在最近對大群動物進(jìn)行的研究中，顯示作為MAO-B抑制劑，事實(shí)上R(-)DMS的效力比司來吉蘭約低25倍，S(+)DMS的效力約低50倍。附圖9中顯示結(jié)果，表7顯示ID50值。
表7給藥5天后腦MAO-B的ID50值處理 豚鼠海馬皮層中MAO-B的ID50司來吉蘭 0.008mg/kg(1)R(-)DMS0.20mg/kg(25)S(+)DMS0.50mg/kg(60)
()＝與司來吉蘭相比效力的下降
此實(shí)驗(yàn)表明DMS對映體在體內(nèi)給藥后通過血腦屏障，并抑制腦MAO-B。還表明，作為MAO-B抑制劑，體外觀察的每種DMS對映體和司來吉蘭之間效力的差異在體內(nèi)條件下基本上被減小。
在測定5s.c.治療對豚鼠皮質(zhì)(海馬)MAO-A活性的作用的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)司來吉蘭給藥劑量為1.0mg/kg時，其產(chǎn)生的抑制活性為36.1％。R(-)DMS給藥劑量為3.0mg/kg時，其產(chǎn)生的抑制為29.8％。S(+)DMS在最高試驗(yàn)劑量(10mg/kg)下未產(chǎn)生任何可觀測到的抑制，此提示它具有更小的穿透反應(yīng)潛能。
C.結(jié)論
在體外，R(-)DMS和S(+)DMS都具有充當(dāng)MAO-B和MAO-A抑制劑的活性。每種對映體對MAO-B是有選擇性的。S(+)DMS的效力低于R(-)DMS，而且在抑制MAO-A和MAO-B方面，這兩種DMS對映體的效力都低于司來吉蘭。
在體內(nèi)，表明這兩種對映體在抑制MAO-B方面具有活性，提示這些對映體能夠穿透血腦屏障。這些藥劑抑制MAO-B的能力提示這些藥劑在治療低多巴胺性疾病方面是有價值的，此疾病諸如ADHD和癡呆。
實(shí)施例5去甲司來吉蘭對映體的體內(nèi)神經(jīng)保護(hù)作用
將DMS對映體應(yīng)用于搖擺鼠，以檢測這些藥劑預(yù)防神經(jīng)病學(xué)退化的能力，這種搖擺鼠是一種運(yùn)動性神經(jīng)疾病的動物模型，特別是肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)的動物模型。搖擺鼠表現(xiàn)為進(jìn)行性惡化性前肢軟弱、步態(tài)失調(diào)和前肢肌肉屈曲攣縮。
A.試驗(yàn)方法
在隨機(jī)雙盲研究中，通過腹膜內(nèi)注射，每天將0.1mg/kg的R(-)DMS、S(+)DMS或安慰劑應(yīng)用于搖擺鼠，進(jìn)行30天。試驗(yàn)結(jié)束時測定這些鼠的握力、跑動時間、靜止運(yùn)動活性，并對爪姿態(tài)異常和步態(tài)異常進(jìn)行半定量評分。制備試驗(yàn)藥品并將其給予這些動物的研究者與分析行為改變的研究者不同。
基本上按照Mitsumoto等在Ann.Neurol.36142-148(1994)中描述的方法進(jìn)行分析和評分。通過讓小鼠用兩個前爪抓住一根導(dǎo)線，而測定此動物前爪的握力。此導(dǎo)線與克肌力計(jì)連接，并對此小鼠的尾部進(jìn)行牽引，直到迫使此動物放開導(dǎo)線。放開導(dǎo)線時肌力計(jì)的讀數(shù)作為握力的測定值。
跑動時間定義為經(jīng)過一特定距離所必須的最短時間，例如2.5英尺，并記錄幾次試驗(yàn)的最佳時間。
按照基于攣縮程度的等級對爪姿態(tài)異常進(jìn)行評分，按照從正常步態(tài)到無力用爪支撐身體的等級對步態(tài)異常進(jìn)行評分。
將動物轉(zhuǎn)移至測試區(qū)，此區(qū)的地板上覆蓋方格，通過這樣來測定運(yùn)動活性。通過在設(shè)定的時間間期中小鼠移動的方格數(shù)，來測定活性，例如在9分鐘的時間內(nèi)。
B.結(jié)果
在研究開始時，所有組在各變量中沒有差異，此提示3個組在基線時是可比的。在所有3個組中體重的增加是相同的，此提示在各動物中未發(fā)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。表8顯示試驗(yàn)動物平均握力的差異。
表8用R(-)DMS或S(+)DMS處理的搖擺鼠的平均握力

N＝所分析動物的數(shù)目
第一周結(jié)束時所有動物的握力明顯下降。研究結(jié)束時，對照組動物的握力最小。處理動物組中握力的變異性使此數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析未出現(xiàn)有意義的結(jié)果，但是，劑量為0.1mg/kg時，DMS處理動物的平均握力大于對照組。這些結(jié)果提示可能劑量太低，而且應(yīng)當(dāng)進(jìn)行較高劑量的研究。
還對跑動時間、靜止運(yùn)動活性、半定量爪姿態(tài)異常分級和半定量步態(tài)異常分級進(jìn)行了試驗(yàn)。但是，這些試驗(yàn)中沒有一個顯示這三組間存在差異。
實(shí)施例6R(-)DMS和S(+)DMS引起的免疫系統(tǒng)恢復(fù)
在動物和人的免疫學(xué)功能中存在隨年齡相關(guān)的下降，這使老年個體更易患感染性疾病和癌癥。美國專利5,276,057和5,387,615提出司來吉蘭可用于治療免疫系統(tǒng)機(jī)能障礙。進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)，以確定是否R(-)DMS和S(+)DMS也可用于治療這種機(jī)能障礙。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，支持一個患者正常免疫學(xué)防御力的能力，在各種急性和慢性疾病的治療中都將是有益的，這些疾病包括癌癥、AIDS、細(xì)菌和病毒感染、以及某些類型的周圍神經(jīng)病。
A.試驗(yàn)步驟
本實(shí)驗(yàn)采用一個大鼠模型，以測定R(-)DMS和S(+)DMS恢復(fù)免疫學(xué)功能的能力。將這些大鼠分為下列實(shí)驗(yàn)組1)年輕大鼠(3月大，無任何處理)；2)老年大鼠(18-20月大，無任何處理)；3)注射生理鹽水的老年大鼠；4)司來吉蘭處理的老年大鼠，劑量為0.25mg/kg體重；5)司來吉蘭處理的老年大鼠，劑量為1.0mg/kg體重；6)R(-)DMS處理的老年大鼠，劑量為0.025mg/kg體重；7)R(-)DMS處理的老年大鼠，劑量為0.25mg/kg體重；8)R(-)DMS處理的老年大鼠，劑量為1.0mg/kg體重；9)S(+)DMS處理的老年大鼠，劑量為1.0mg/kg體重。
經(jīng)ip每天給這些大鼠應(yīng)用生理鹽水或試驗(yàn)藥劑，進(jìn)行60天。然后使它們經(jīng)過一個另外的10天“清洗期”，在此期間不給任何處理。此期結(jié)束時，處死動物，取出它們的脾臟。然后分析脾細(xì)胞的各種因素，這些因素可顯示免疫系統(tǒng)功能。特定地，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)以測定下面各項(xiàng)1)刀豆球蛋白A刺激脾細(xì)胞引起的γ-干擾素的體外產(chǎn)生；2)體外刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的白介素2的產(chǎn)生；3)IgM陽性脾細(xì)胞的百分率(IgM是B淋巴細(xì)胞的標(biāo)志)；4)CD5陽性脾細(xì)胞的百分率(CD5是T淋巴細(xì)胞的標(biāo)志)。
B.結(jié)果
表9和表10顯示司來吉蘭、R(-)DMS和S(+)DMS對通過大鼠脾細(xì)胞刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的干擾素產(chǎn)生的影響。表9顯示細(xì)胞干擾素產(chǎn)生存在明顯下降，它隨年齡發(fā)生。司來吉蘭、R(-)DMS和S(+)DMS均引起γ-干擾素水平的恢復(fù)，其最顯著的增長出現(xiàn)劑量為1.0mg/kg體重時。
表9年齡對T細(xì)胞功能的影響*

*用刀豆球蛋白A刺激大鼠脾細(xì)胞后測定T細(xì)胞活性測定TH、細(xì)胞因子、IL-2和IFN-γ。年輕與老年相比，p＝0.0004表10IL-2和IFNg均值和％對照

*無任何處理的老年大鼠(22月大) 表10顯示，R(-)DMS、S(+)DMS和司來吉蘭能夠恢復(fù)老年大鼠脾細(xì)胞中γ-干擾素產(chǎn)生的程度。干擾素-γ是一種與T細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子，它可抑制病毒復(fù)制，并調(diào)節(jié)各種免疫學(xué)功能。它影響B(tài)細(xì)胞產(chǎn)生的抗體種類，正調(diào)節(jié)I類和II類MHC復(fù)合抗原，并提高巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的胞內(nèi)寄生蟲殺滅的效率。
組織學(xué)免疫熒光研究顯示大鼠脾中神經(jīng)支配隨年齡的顯著喪失。當(dāng)用R(-)DMS處理鼠時，動物脾中神經(jīng)支配顯著升高，而且這種升高存在劑量-反應(yīng)模式。S(+)DMS對組織學(xué)檢查沒有顯示出任何作用，盡管對干擾素-γ產(chǎn)生有適度的提高。用R(-)DMS或S(+)DMS處理沒有提高IL-2的產(chǎn)生，此提示這些藥劑的作用限制在IFN-γ產(chǎn)生上。
C.結(jié)論
組織學(xué)檢查獲得的結(jié)果、干擾素的產(chǎn)生以及IgM陽性脾細(xì)胞的百分率支持此結(jié)論，即DMS對映體能夠至少部分地恢復(fù)年齡依賴的免疫系統(tǒng)功能的喪失。IFN-γ獲得的結(jié)果尤其重要。在人和動物中，成功地從病毒或其它病原體感染中恢復(fù)的能力與IFN-γ產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)。另外，對于減弱的宿主免疫引起的疾病或病癥，R(-)DMS和S(+)DMS似乎將具有有益的治療作用。此將包括AIDS、對疫苗的反應(yīng)、感染性疾病、癌癥化療和癌癥引起的不良免疫學(xué)作用、以及某些類型的周圍神經(jīng)病。
實(shí)施例7劑型的實(shí)例
A.去甲司來吉蘭貼劑干重基礎(chǔ)組分 (mg/cm2)Durotak87-2194粘合劑丙烯酸類聚合物 重量的90份去甲司來吉蘭 重量的10份 完全混和這兩種成分，將它們鑄塑在薄膜襯板上(例如Scotchpak9723聚酯)，并干燥。將此襯板切成塊，應(yīng)用含氟聚合物釋放襯墊(例如Scotchpak1022)，并將這些貼劑密封在箔袋中。在治療人神經(jīng)元變性或神經(jīng)元創(chuàng)傷引起的病癥中，每天應(yīng)用一片貼劑，使每24小時提供1-10mg去甲司來吉蘭。
B.眼科溶液
在適量100ml無菌水中溶解鹽酸鹽的去甲司來吉蘭(0.1g)、1.9g硼酸和0.004g硝酸苯汞。對此混合物進(jìn)行滅菌，并密封。它可在眼科中用于治療神經(jīng)元變性或神經(jīng)元創(chuàng)傷引起的病癥，例如青光眼性視覺神經(jīng)病和斑點(diǎn)變性。
C.靜脈內(nèi)溶液
將1g為鹽酸鹽的去甲司來吉蘭溶解在足夠的0.9％等滲鹽溶液中，使終容積為100ml，由此制備1％的溶液。用檸檬酸將此溶液緩沖至pH4，密封，滅菌，而生成一種1％的溶液，它適于靜脈內(nèi)給藥治療神經(jīng)元變性或神經(jīng)元創(chuàng)傷產(chǎn)生的病癥。
D.口服劑型
按照下列組分制備含有去甲司來吉蘭的片劑和膠囊(mg/單位劑量)去甲司來吉蘭1-5微晶纖維素 86乳糖41.6檸檬酸 0.5-2
檸檬酸鈉 0.1-2硬脂酸鎂 0.4其中檸檬酸和檸檬酸鈉的比率約為1∶1。
實(shí)施例8應(yīng)用R(-)DMS治療順鉑誘導(dǎo)神經(jīng)病的小鼠模型
研究去甲司來吉蘭治療周圍神經(jīng)病的能力，此神經(jīng)病為順鉑誘導(dǎo)神經(jīng)病的小鼠模型中的神經(jīng)病。將雄性CD1小鼠分為6組，15個一組，這些小鼠在實(shí)驗(yàn)開始時的體重為15至20g，并按照下面給藥1組對照-生理鹽水加緩沖液2組順鉑加緩沖液3組順鉑加司來吉蘭4組單獨(dú)司來吉蘭5組順鉑加R(-)-去甲司來吉蘭6組單獨(dú)R(-)-去甲司來吉蘭
通過腹膜內(nèi)注射將順鉑應(yīng)用于小鼠，劑量為10mg/kg體重，一周1次，連續(xù)進(jìn)行8周。通過皮下給藥將司來吉蘭和R(-)-去甲司來吉蘭應(yīng)用于小鼠，劑量為1mg/kg體重，一周5次，連續(xù)進(jìn)行8周。另外，每天給小鼠皮下注射生理鹽水，以保持水合作用和正常腎功能。
順鉑治療滿8周后，每組存活的小鼠數(shù)量見表11，其起始數(shù)量均為15只表11存活的處理小鼠1組14(對照)2組12(順鉑)3組11(順鉑加司來吉蘭)
4組15(司來吉蘭)5組7(順鉑加R(-)-去甲司來吉蘭)6組13(R(-)-去甲司來吉蘭)
除了接受順鉑和R(-)-去甲司來吉蘭的組，其它的死亡低于順鉑周圍神經(jīng)病研究中所發(fā)生的。這可能是由于每天實(shí)驗(yàn)期間生理鹽水注射產(chǎn)生的過度水合作用。
在司來吉蘭和R(-)-去甲司來吉蘭最后給藥后的那天，對本實(shí)施例所述的存活小鼠進(jìn)行所有的行為試驗(yàn)。順鉑典型地可產(chǎn)生大纖維感覺性神經(jīng)病。輕拍尾部試驗(yàn)用于檢查這些小鼠小纖維感覺神經(jīng)元的功能。通過脊髓介導(dǎo)的反射，此試驗(yàn)測定動物對熱有害刺激物的反應(yīng)。通過寬松地限制這些鼠，而進(jìn)行此輕拍尾部試驗(yàn)，并使它們的尾部暴露在一定距離的聚焦光柱下。然后測定小鼠從光柱中撤回其尾部的潛伏期。當(dāng)在順鉑誘導(dǎo)的嚴(yán)重神經(jīng)病中觀察到輕拍尾部閾值的顯著改變時，這已是一個可變的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樾±w維神經(jīng)元不是對順鉑敏感的主要總體。如下面表12所示，對于輕拍尾部閾值，不同組存活數(shù)量間的差異沒有顯著意義表12尾部存活閾值對照7.0±0.3秒(均值±SEM)順鉑7.8±0.8秒(均值±SEM)順鉑+司來吉蘭 7.9±0.5秒(均值±SEM)司來吉蘭8.7±0.6秒(均值±SEM)順鉑+R(-)-去甲司來吉蘭 7.4±0.8秒(均值±SEM)R(-)-去甲司來吉蘭 6.9±0.4秒(均值±SEM)
本體感覺試驗(yàn)用于評定司來吉蘭和R(-)-去甲司來吉蘭對順鉑誘導(dǎo)神經(jīng)病的小鼠周圍神經(jīng)功能的作用。本體感覺是大纖維感覺形式，在順鉑誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病存在情況下它是典型地異常。使小鼠處于旋轉(zhuǎn)的樁上，并除去可見的線索，通過測定此小鼠保持它們平衡的能力，本體感覺試驗(yàn)可分析大纖維感覺神經(jīng)元的功能。此能力需要小鼠感覺其四肢在空間中處于何處，以及樁在何處旋轉(zhuǎn)，這些即是本體感覺功能。
將小鼠置于完全黑暗房間的旋轉(zhuǎn)樁上，并計(jì)時，直到它們從樁上掉下來，最長時間為20秒。此試驗(yàn)的結(jié)果顯示在表13中，此結(jié)果具有顯著的意義，并提示司來吉蘭和R(-)-去甲司來吉蘭可有益地保護(hù)小鼠不受順鉑誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病的影響。
表13本體感覺試驗(yàn)對照18±1.3*秒(均值±SEM)順鉑8.3±2.6秒(均值±SEM)順鉑+司來吉蘭 14.8±1.7*秒(均值±SEM)司來吉蘭16.4±1.7*秒(均值±SEM)順鉑+R(-)-去甲司來吉蘭 20±0*秒(均值±SEM)R(-)-去甲司來吉蘭 17.1±1.1*秒(均值±SEM)
ANOVA分析所得到的所有p值均為0.0004。應(yīng)用Krukal-Wallis非參數(shù)AVOVA檢驗(yàn)獲得的近似p值為0.0035。應(yīng)用Student-Newman-Keuls多比較檢驗(yàn)進(jìn)行單個比較。*提示此組與順鉑組之間存在差異，其p值＜0.05。
由上面數(shù)據(jù)可見，除了順鉑處理組外，其它組與對照組之間沒有一個具有顯著差異。另外，順鉑加R(-)-去甲司來吉蘭組中的小鼠是本體感覺試驗(yàn)中最成功的，因?yàn)樗c順鉑加司來吉蘭組不同的是，此組中所有小鼠能在此樁上保持完整的20秒，盡管它們接受了順鉑處理。
因?yàn)轫樸K主要影響大纖維感覺功能，它將典型地引起感覺神經(jīng)中神經(jīng)傳導(dǎo)速度的異常。大的髓鞘包繞良好的纖維對傳導(dǎo)速度起大部分的作用；因此，患有順鉑誘導(dǎo)神經(jīng)病的小鼠中這種測量值受到損害。軸突完整性主要決定活動潛在幅度，所以它不太可能受到影響。所有組的小鼠在司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭最后給藥后1周，對各組小鼠進(jìn)行電生理學(xué)試驗(yàn)。在尾神經(jīng)中獲得此化合物傳導(dǎo)速度和活動潛在幅度的測定值，此尾神經(jīng)通過尾部。如下面表14所示，數(shù)據(jù)提示順鉑顯著降低神經(jīng)傳導(dǎo)速度，而且應(yīng)用司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭不能阻止這種作用。對于活動潛在幅度，順鉑處理組之間的差異沒有任何統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表14電生理學(xué)研究距離溫度潛伏期 幅度NCV均值 40mm35.71.25 62.832.3對照SD 0.7 0.15 13.63.2均值 40mm34.21.45 59.727.8*順鉑SD 1.2 0.14 17.22.6均值 40mm33.71.43 81.83 28.5順鉑+司來吉蘭SD 0.5 0.13 19.42.5均值 40mm35.41.25 52.65 32.3司來吉蘭SD 1.2 0.12 16.82.8均值 40mm34.11.6 45.28 25.6*順鉑+R(-)DMSSD 1.8 0.11 5.9 1.8均值 40mm35.81.3 56.031.2R(-)DMSSD 0.8 0.1 8.2 3.3
對于傳導(dǎo)速度，ANOVA分析獲得的所有p值均為0.0001。應(yīng)用Student-Newman-Keuls多比較檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。*表明此組與對照組之間存在差異，其p＜0.05。
電生理學(xué)試驗(yàn)后，處死小鼠，取出四個脊神經(jīng)節(jié)，并應(yīng)用放免法測定神經(jīng)肽降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)。CGRP是普遍存在的神經(jīng)肽，它主要與小纖維感覺神經(jīng)元相關(guān)，但它也在大纖維神經(jīng)元中表達(dá)。認(rèn)為CGRP在調(diào)節(jié)痛覺中起作用，但它在脊神經(jīng)節(jié)中可能還有更廣泛的作用。因?yàn)樵诮邮茼樸K處理后，發(fā)現(xiàn)在脊神經(jīng)節(jié)中CGRP顯著減少，所以測定CGRP的水平。與期待的一樣，在順鉑處理的小鼠中發(fā)現(xiàn)CGRP表達(dá)顯著下降。如表15所示，司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭處理也不能改善小鼠CGRP表達(dá)的下降。
表15CGRP水平對照424.8±27fmol/神經(jīng)節(jié)(均值±SEM)順鉑163.2±30.6*fmol/神經(jīng)節(jié)(均值±SEM)順鉑+司來吉蘭 238.24±27.6*fmol/神經(jīng)節(jié)(均值±SEM)司來吉蘭372.9±33.3fmol/神經(jīng)節(jié)(均值±SEM)順鉑+R(-)-去甲司來吉蘭 227.4±51.6*fmol/神經(jīng)節(jié)(均值±SEM)R(-)-去甲司來吉蘭 331.8±18.3*fmol/神經(jīng)節(jié)(均值±SEM)
ANOVA分析獲得的所有p值為0.0001。應(yīng)用Student-Newman-Keuls多比較檢驗(yàn)進(jìn)行單個比較。*表明此組與對照組存在差異，其p＜0.05。
如上面數(shù)據(jù)所示，順鉑可引起存活小鼠的感覺性周圍神經(jīng)病。表明在本體感覺、神經(jīng)傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)節(jié)的CGRP表達(dá)方面，順鉑處理小鼠與對照小鼠之間存在顯著差異。在本體感覺功能的行為測定值中，還用司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭處理的動物明顯地好于單獨(dú)用順鉑處理的小鼠。但是，司來吉蘭或R(-)-去甲司來吉蘭都似乎不能阻止順鉑處理引起的神經(jīng)傳導(dǎo)速度和CGRP表達(dá)的改變。一種可能的解釋是功能性本體感覺依賴于除正常神經(jīng)功能的那些方面外的因素，那些正常神經(jīng)功能負(fù)責(zé)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和CGRP表達(dá)。因?yàn)椴恢繡GRP特異表達(dá)在負(fù)責(zé)本體感覺的大纖維神經(jīng)元中，所以存在這種二分法并不奇怪。另外，CGRP表達(dá)的功能性意義，以及它與臨床神經(jīng)病的關(guān)系仍不清楚。
實(shí)施例9長春新堿引起的周圍神經(jīng)病的治療
為子宮內(nèi)膜患者提供長春新堿的靜脈內(nèi)藥團(tuán)注射，每周劑量為1.4mg/m2。長春新堿的毒性作用引起手指和腳趾的感覺喪失，踝陣攣反射喪失，虛弱和體位性低血壓。經(jīng)口服將5mg R(-)DMS和/或S(+)DMS應(yīng)用于患者，一天兩次，一次在早餐時，一次在午餐時。在此期間，繼續(xù)長春新堿的治療，并通過醫(yī)師根據(jù)每周的基礎(chǔ)評價腫瘤反應(yīng)和毒性副反應(yīng)。在繼續(xù)治療后，與周圍神經(jīng)病相關(guān)的癥狀消退。在此時刻，長春新堿的劑量增加至1.8mg/m2，并且此過程繼續(xù)。如果在另一輪化療結(jié)束時，再增加劑量，直到達(dá)到上限。給予長春新堿最終劑量后，R(-)DMS和/或S(+)DMS的給藥保持一個月。
實(shí)施例10去甲司來吉蘭對映體與順鉑聯(lián)合應(yīng)用
給患卵巢癌的患者每周注射順鉑，劑量為120mg/m2。同時，給此患者口服R(-)DMS和/或S(+)DMS，劑量為5mg，一天兩次。在一周結(jié)束后，評價患者周圍神經(jīng)病的表現(xiàn)。如果沒有出現(xiàn)任何癥狀，則保持R(-)DMS和/或S(+)DMS的劑量，并將順鉑劑量提高至140mg/m2/周，繼續(xù)此過程，直到確定順鉑上限。評價此治療對腫瘤進(jìn)展的作用，以確定此處理的效力。
實(shí)施例11紫杉醇引起的周圍神經(jīng)病的治療 用R(-)DMS和/或S(+)DMS口服(10mg/天)治療乳腺癌患者，為期1周。在此時期結(jié)束時，通過靜脈內(nèi)滴注此藥品開始紫杉醇的治療，劑量為175mg/m2，為期3小時。每3周重復(fù)此治療，共循環(huán)10次，每次循環(huán)紫杉醇的劑量增加25mg/m2。在此期間，繼續(xù)R(-)DMS和/或S(+)DMS的治療，并通過醫(yī)師根據(jù)每周的基礎(chǔ)評價腫瘤反應(yīng)和毒性副反應(yīng)。持續(xù)增加紫杉醇的劑量，直到副反應(yīng)嚴(yán)重至不能接受。紫杉醇結(jié)束治療后，繼續(xù)用R(-)DMS和/或S(+)DMS治療1個月。
實(shí)施例12應(yīng)用紫杉醇及R(-)DMS和/或S(+)DMS可替代的治療方案
通過經(jīng)皮貼劑，用R(-)DMS和/或S(+)DMS治療乳腺癌患者，劑量約為0.10mg/kg/天，為期1周。在此時期結(jié)束時，通過靜脈內(nèi)滴注此藥品開始紫杉醇的治療，劑量為175mg/m2，為期3小時。每3周重復(fù)此治療。在此期間，繼續(xù)R(-)DMS和/或S(+)DMS的治療，并通過醫(yī)師根據(jù)每周的基礎(chǔ)評價腫瘤反應(yīng)和毒性副反應(yīng)。如果周圍神經(jīng)病嚴(yán)重至不能接受，則R(-)DMS和/或S(+)DMS的劑量增加到約0.15mg/kg/天。如果不能接受的副反應(yīng)持續(xù)存在，則將紫杉醇的劑量減小到125mg/m2。只要對腫瘤進(jìn)展獲得有益的作用，或者直到不能消除不可接受的副反應(yīng)，治療循環(huán)將繼續(xù)延長一個周期。紫杉醇結(jié)束治療后，繼續(xù)用R(-)DMS和/或S(+)DMS治療1個月。
實(shí)施例13糖尿病神經(jīng)病引起的周圍神經(jīng)病的治療
應(yīng)用R(-)DMS和/或S(+)DMS口服(10mg/天)治療糖尿病患者，此患者尚未患糖尿病神經(jīng)病。通過醫(yī)師定期評價R(-)DMS和/或S(+)DMS的早期治療，以確定患者是否發(fā)生任何糖尿病神經(jīng)病。持續(xù)長期應(yīng)用R(-)DMS和/或S(+)DMS，以減小患者糖尿病神經(jīng)病發(fā)生的可能性，或者消除患者糖尿病神經(jīng)病的發(fā)生。在具有糖尿病神經(jīng)病的糖尿病患者中，經(jīng)口服(20mg/天)應(yīng)用R(-)DMS和/或S(+)DMS減少和/或逆轉(zhuǎn)糖尿病神經(jīng)病的癥狀。持續(xù)治療，直到癥狀減少或消退，然后每天口服應(yīng)用10mg R(-)DMS和/或S(+)DMS，以減小隨后糖尿病神經(jīng)病發(fā)生的可能性，或者消除隨后糖尿病神經(jīng)病的發(fā)生。
實(shí)施例14酒精性神經(jīng)病引起的周圍神經(jīng)病的治療
通過經(jīng)皮貼劑，應(yīng)用R(-)DMS和/或S(+)DMS治療患有酒精性周圍神經(jīng)病的患者，劑量為0.05mg/kg/天。通過醫(yī)師定期評價R(-)DMS和/或S(+)DMS的治療，以確定患者是否繼續(xù)遭受酒精性神經(jīng)病的痛苦。長期應(yīng)用R(-)DMS和/或S(+)DMS可能是必須的，直到此患者消除酒精性神經(jīng)病的誘因。
按照本公開內(nèi)容，沒有進(jìn)行不適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)，則可生產(chǎn)和實(shí)施此處公開并要求保護(hù)的所有組合物和方法。在借助優(yōu)選實(shí)施方式對本發(fā)明的組合物和方法進(jìn)行描述的同時，對于本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說，很明顯在不違背本發(fā)明的概念、精神和范圍的情況下，可對這些組合物和/或方法，以及這些方法的步驟和步驟的順序進(jìn)行各種改變。更特別的是，很明顯化學(xué)上或生理學(xué)上相關(guān)的某些藥劑可取代此處描述的藥劑，并獲得相同或相似的結(jié)果。顯然對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，所有這些類似的取代物和修改被認(rèn)為是符合附加的權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神、范圍和概念。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療受試者大纖維周圍神經(jīng)病的方法，此受試者需要這種預(yù)防或治療，此方法包括給該受試者應(yīng)用一定量的去甲司來吉蘭，此量足以預(yù)防、減少或消除與大纖維周圍神經(jīng)病相關(guān)的一種或多種癥狀。
2.權(quán)利要求1的方法，其中大纖維周圍神經(jīng)病為大纖維感覺神經(jīng)病。
3.權(quán)利要求1的方法，其中大纖維周圍神經(jīng)病為大纖維運(yùn)動神經(jīng)病。
4.權(quán)利要求1的方法，其中大纖維周圍神經(jīng)病是一種糖尿病性神經(jīng)病的表現(xiàn)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中大纖維周圍神經(jīng)病是由化療藥物引起的。
6.權(quán)利要求5的方法，其中應(yīng)用此化療藥物治療癌癥。
7.權(quán)利要求1的方法，其中去甲司來吉蘭的形式為其R(-)對映體，基本上不含S(+)對映體。
8.權(quán)利要求1的方法，其中去甲司來吉蘭的形式為其S(+)對映體，基本上不含R(-)對映體。
9.權(quán)利要求1的方法，其中通過一種途徑應(yīng)用去甲司來吉蘭，此途徑避免從胃腸道中吸收去甲司來吉蘭。
10.權(quán)利要求9的方法，其中通過頰、舌下或胃腸外應(yīng)用此去甲司來吉蘭。
11.權(quán)利要求9的方法，其中經(jīng)皮應(yīng)用此去甲司來吉蘭。
12.權(quán)利要求1的方法，其中受試者為人。
13.權(quán)利要求1的方法，其中根據(jù)游離胺的重量，此去甲司來吉蘭的使用劑量為0.01mg/kg/天至0.15mg/kg/天。
14.一種預(yù)防或治療受試者小纖維周圍神經(jīng)病的方法，此受試者需要這種預(yù)防或治療，此方法包括給該受試者應(yīng)用一定量的去甲司來吉蘭，此量足以預(yù)防、減少或消除與小纖維周圍神經(jīng)病相關(guān)的一種或多種癥狀。
15.權(quán)利要求14的方法，其中小纖維周圍神經(jīng)病是由小的有髓軸突的異常功能或病理學(xué)改變引起的。
16.權(quán)利要求14的方法，其中小纖維周圍神經(jīng)病是由小的無髓軸突的異常功能或病理學(xué)改變引起的。
17.權(quán)利要求14的方法，其中小纖維周圍神經(jīng)病是糖尿病性神經(jīng)病的表現(xiàn)。
18.權(quán)利要求14的方法，其中小纖維周圍神經(jīng)病是由化療藥物引起的。
19.權(quán)利要求18的方法，其中此化療藥物用于治療癌癥。
20.權(quán)利要求14的方法，其中此去甲司來吉蘭的形式為其R(-)對映體，而且基本上不含S(+)對映體。
21.權(quán)利要求14的方法，其中此去甲司來吉蘭的形式為其S(+)對映體，而且基本上不含R(-)對映體。
22.權(quán)利要求14的方法，其中通過一種途徑應(yīng)用去甲司來吉蘭，此途徑避免從胃腸道中吸收去甲司來吉蘭。
23.權(quán)利要求22的方法，其中通過頰、舌下或胃腸外應(yīng)用此去甲司來吉蘭。
24.權(quán)利要求22的方法，其中經(jīng)皮應(yīng)用此去甲司來吉蘭。
25.權(quán)利要求14的方法，其中受試者為人。
26.權(quán)利要求14的方法，其中根據(jù)游離胺的重量，此去甲司來吉蘭的使用劑量為0.01mg/kg/天至0.15mg/kg/天。
全文摘要
本公開內(nèi)容涉及通過應(yīng)用R(－)－去甲司來吉蘭、S(+)－去甲司來吉蘭或這兩者的聯(lián)合物，減輕周圍神經(jīng)病相關(guān)癥狀的方法。此神經(jīng)病可為基因遺傳疾病、系統(tǒng)性疾病或接受毒性藥劑的結(jié)果。本公開還涉及通過聯(lián)合應(yīng)用化療藥物和R(－)－去甲司來吉蘭、S(+)－去甲司來吉蘭或這兩者的混合物而治療癌癥患者的方法，此化療藥物已知對周圍神經(jīng)具有毒性作用。
文檔編號A61P3/10GK1646109SQ03808544
公開日2005年7月27日 申請日期2003年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月4日
發(fā)明者C·D·布魯米, A·R·迪桑托 申請人:薩默塞特醫(yī)藥公司