專利名稱：鹽酸納曲酮組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑的藥物組合物及其制備和使用方法。
背景技術(shù)：
納曲酮是阿片樣拮抗劑。在美國專利No.3332950中說明了合成納曲酮的化合物和方法。當(dāng)長期與足量的慢性主藥嗎啡、海洛因或其它阿片樣物質(zhì)共同服用時(shí)，納曲酮可以降低對(duì)阿片樣物質(zhì)的身體依賴性的影響。
WO 01/58451揭示了一種口服劑型，它包含可釋放形式的阿片樣促效藥和螯合的阿片樣拮抗劑，當(dāng)完整服用所述劑型時(shí)，上述拮抗劑基本上不會(huì)釋放。
EP 0880352說明了穩(wěn)定納曲酮的方法，用于防止納曲酮二聚成二納曲酮(bisnaloxone)。
在許多動(dòng)物和臨床研究中已經(jīng)評(píng)價(jià)了納曲酮的藥理和藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(例如，見Gonzalez J P，et a1.NaltrexoneA review of its Pharmacodynamic andPharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of OpioidDependence.Drugs 1988；35192-213)。在口服之后，納曲酮被迅速吸收(1小時(shí)內(nèi))，且口服生物利用度為5-40％。納曲酮蛋白質(zhì)結(jié)合約為21％，單劑量服用之后的體積分布為16.1L/Kg。
鹽酸納曲酮是市售的片劑(Revia，DuPont)，用于治療酒精依賴癥，以及用于阻抑外服阿片樣物質(zhì)(見例如Revia，Physician′s Desk Reference 51sted.，Montvale，NJ；″Medical Economics″1997，51957-959)。據(jù)稱50mg劑量的Revia可以阻抑靜脈內(nèi)注射25mg海洛因的藥理作用多達(dá)24小時(shí)。
可接受的藥物組合物的一個(gè)要求是它必須穩(wěn)定，在制造所述組合物和患者服用之間的時(shí)間內(nèi)，所述活性成分基本上不會(huì)分解。例如，已知許多藥物會(huì)進(jìn)行水解，這是藥物分解最常見的途徑。水解會(huì)受例如光、氧化和pH的影響。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鹽酸納曲酮在儲(chǔ)存時(shí)或許是因?yàn)闊?、光?或氧氣會(huì)降解。當(dāng)鹽酸納曲酮的劑量較少時(shí)，這種降解對(duì)鹽酸納曲酮藥效的影響比劑量較大時(shí)的影響更大。
本領(lǐng)域中，要求鹽酸納曲酮組合物的量小于20mg，能抑制鹽酸納曲酮的降解并保持其穩(wěn)定性。
本文所引用的所有文獻(xiàn)均全文參考引用于此。
發(fā)明目的和概述本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定鹽酸納曲酮的組合物和方法。
本發(fā)明某些實(shí)施方式的目的是提供包含鹽酸納曲酮和藥物可接受穩(wěn)定劑的藥物組合物。
本發(fā)明某些實(shí)施方式的目的是提供包含鹽酸納曲酮的藥物組合物，其中，所述組合物在制造、儲(chǔ)存以及分發(fā)鹽酸納曲酮過程中具有足夠穩(wěn)定性。
本發(fā)明某些實(shí)施方式的目的是提供包含鹽酸納曲酮的組合物以及抑制鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物形成的方法。
本發(fā)明可以達(dá)到這些和其它目的，它部分涉及包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑的藥物組合物。在某些實(shí)施方式中，鹽酸納曲酮的量大于0.001mg，且小于20mg，或者量大于0.01mg且小于20mg。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含20mg或更少鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑的藥物組合物，上述穩(wěn)定劑抑制鹽酸納曲酮的降解產(chǎn)物的形成。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含20mg或更少量的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑的藥物組合物，其中，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存1個(gè)月之后，所述組合物保持至少約90％，較好是至少約95％，更好是至少約98％，最好是至少約99％的未降解形式的鹽酸納曲酮。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑的藥物組合物，其中，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存3個(gè)月，較好是6個(gè)月之后，所述組合物保持至少約90％，較好是至少約95％，更好是至少約98％，最好是至少約99％的未降解形式的鹽酸納曲酮。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑的藥物組合物，其中，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存9個(gè)月，較好是12個(gè)月，更好是18個(gè)月之后，所述組合物保持至少約90％，較好是至少約95％，更好是至少約98％，最好是至少約99％的未降解形式的鹽酸納曲酮。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑的藥物組合物，上述穩(wěn)定劑抑制了鹽酸納曲酮的降解，所述穩(wěn)定劑不是BHT。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑的藥物組合物，上述穩(wěn)定劑抑制了鹽酸納曲酮的降解，其中，將鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑一起置于許多藥物可接受的惰性小珠中。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和水溶性穩(wěn)定劑的藥物組合物，上述穩(wěn)定劑抑制了鹽酸納曲酮的降解。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含20mg或更少的鹽酸納曲酮、穩(wěn)定劑和螯合劑的藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑或螯合劑中的至少一種抑制了鹽酸納曲酮的降解。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含20mg或更少的鹽酸納曲酮，和螯合劑，該螯合劑抑制鹽酸納曲酮的降解。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包括惰性芯、第一層和第二層，所述第一層在所述芯和第二層之間，所述第一層包含鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述第二層包含疏水材料，其中，在劑型中包含一個(gè)或多個(gè)惰性芯(即具有第一層和第二層)，提供總共20mg或更少的鹽酸納曲酮。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包括惰性芯、第一層、第二層和第三層，所述第一層在所述芯和第二層之間，所述第二層在第一層和第三層之間，所述第一層包含鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述第二層包含第一疏水材料，所述第三層包含第二疏水材料，其中，在劑型中包含一個(gè)或多個(gè)惰性芯(即具有第一層、第二層和第三層)，提供總共20mg或更少的鹽酸納曲酮。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含基質(zhì)的藥物組合物，所述基質(zhì)包含鹽酸納曲酮、穩(wěn)定劑和疏水材料。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含10mg鹽酸羥氫可待酮、小于約5.0mg的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含約10mg鹽酸羥氫可待酮，所述第二組分包含(I)小于約5.0mg鹽酸納曲酮和(ii)穩(wěn)定劑。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含20mg鹽酸羥氫可待酮、小于約5.0mg的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含約20mg鹽酸羥氫可待酮，所述第二組分包含(I)小于約5.0mg鹽酸納曲酮和(ii)穩(wěn)定劑。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含40mg鹽酸羥氫可待酮、小于約5.0mg的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含約40mg鹽酸羥氫可待酮，所述第二組分包含(I)小于約5.0mg鹽酸納曲酮和(ii)穩(wěn)定劑。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含約5-20mg重酒石酸氫可酮、小于約5.0mg的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含約約5-20mg重酒石酸氫可酮，所述第二組分包含(I)小于約5.0mg鹽酸納曲酮和(ii)穩(wěn)定劑。
本發(fā)明也涉及制備本文所述藥物組合物的方法。
本發(fā)明還涉及治療患者的方法，包括給患者服用本文所述的藥物組合物。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明包含鹽酸納曲酮的組合物能在室溫(例如，在藥劑和藥物框中常遇到的濕度和溫度條件)下儲(chǔ)存較長時(shí)間，而不會(huì)出現(xiàn)顯著降解。
在本發(fā)明某些實(shí)施方式中，本發(fā)明鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑可以加入基質(zhì)組合物中。
本發(fā)明某些實(shí)施方式中，本發(fā)明鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑可以加入珠狀組合物中。
在本發(fā)明其它實(shí)施方式中，部分鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑在基質(zhì)中，和/或部分鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑在一個(gè)或多個(gè)涂布小珠中。
在某些實(shí)施方式中，所述穩(wěn)定劑是水溶性穩(wěn)定劑、非水溶性穩(wěn)定劑或者它們的混合物。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑是螯合的，當(dāng)完整服用所述劑型時(shí)基本上不會(huì)釋放，這如WO 01/58451所述。
本發(fā)明組合物包含但不限于口服劑型，如藥片或膠囊。本發(fā)明組合物可以包含本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的任何所需的藥物賦形劑。
術(shù)語“鹽酸納曲酮”是指所有形式的鹽酸納曲酮，例如，含水形式和無水形式。
針對(duì)惰性小珠的術(shù)語“置于……周圍”是指置于小珠周圍的物質(zhì)至少覆蓋部分惰性小珠，在所述物質(zhì)和小珠之間存在或沒有中間層。
發(fā)明詳述所有劑型的重要方面涉及其穩(wěn)定性。藥物劑型的穩(wěn)定劑涉及在儲(chǔ)存即在具體容器和環(huán)境中時(shí)保持其物理、化學(xué)、微生物學(xué)、治療學(xué)、藥學(xué)和毒物學(xué)性質(zhì)。
在本發(fā)明某些實(shí)施方式的其它方面中，在藥劑和藥物框中常遇到的濕度和溫度條件，例如室溫和35-60％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存1年后，未降解鹽酸納曲酮的量大于其標(biāo)稱濃度的90％，更好是大于其標(biāo)稱濃度的95％。因此，當(dāng)藥物制劑例如藥片中使用鹽酸納曲酮時(shí)，在室溫(15-25℃)和35-60％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存1年之后，它至少保持90％，較好是至少95％的鹽酸納曲酮。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述組合物包含鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。較好加入穩(wěn)定劑，通過抑制降解產(chǎn)物的形成來抑制鹽酸納曲酮的降解。對(duì)于本發(fā)明來說，鹽酸納曲酮的降解產(chǎn)物包括但不限于例如10-羥基納曲酮、10-酮納曲酮、2，2’-二納曲酮(假納曲酮)、2，2’-二納曲酮的氧化物、2，2’-二納曲酮的二氧化物、納曲酮和10-羥基納曲酮的醛醇加合物、納曲酮和10-酮納曲酮的醛醇加合物、納曲酮-N-氧化物、10-羥基納曲酮-N-氧化物、10-酮基納曲酮-N-氧化物、納曲酮的半醌、納曲酮的游離基過氧化物、納曲酮的醛醇加合物、在7，6位偶合的納曲酮醛醇加合物、在6，5位偶合的納曲酮醛醇加合物、納曲酮的醚連接加合物、納曲酮和10-羥基納曲酮的醚連接加合物、納曲酮和10-酮基納曲酮的醚連接加合物、脫氫納曲酮、羥基-納曲酮、酮基-納曲酮、其鹽和其混合物等。
本發(fā)明所用穩(wěn)定劑包括但不限于例如有機(jī)酸、羧酸、氨基酸(例如，半胱氨酸、L-半胱氨酸、鹽酸半胱氨酸、鹽酸甘氨酸或二鹽酸胱氨酸)的酸式鹽、焦亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及其衍生物、蘋果酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、二氧化硫、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物，如水溶性維生素E或乙酸醋氨酚、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和或者堿金屬、堿土金屬和其乙本它金屬的亞硫酸氫鹽、PHB、酯、沒食子酸鹽、丁基化羥基苯甲醚(BHA)或丁基化羥基甲苯(BHT)和2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-對(duì)甲酚、叔丁基氫醌、二叔戊基氫醌、二叔丁基氫醌、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、鄰苯二酚、焦棓酚、沒食子酸丙酯和去甲二氫菊木酸，以及低級(jí)脂肪酸、水果酸、磷酸、抗壞血酸和苯甲酸及其鹽、酯、衍生物和異構(gòu)化合物，抗壞血酸棕櫚酸酯、卵磷脂、單-和多羥基化苯衍生物、乙二胺-四乙酸及其鹽、檸康酸、鐵杉脂素，碳酸二乙酯、亞甲基二氧苯酚、kephaline、β，β’-二硫代丙酸，聯(lián)苯和其它苯基衍生物、其藥物可接受的鹽，以及它們的混合物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，穩(wěn)定劑是BHT。在其它優(yōu)選實(shí)施方式中，穩(wěn)定劑是抗壞血酸。所有或部分抗壞血酸可以用抗壞血酸金屬鹽或銨鹽(例如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鉀和/或抗壞血酸碘)代替。優(yōu)選抗壞血酸鈉。
在某些實(shí)施方式中，所述穩(wěn)定劑選自有機(jī)酸、羧酸、氨基酸的酸式鹽、焦亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及其衍生物、蘋果酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、醋氨酚、醋氨酚的水溶性和脂溶性衍生物，亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和亞硫酸氫鹽、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-對(duì)甲酚、叔丁基氫醌、二叔戊基氫醌、二叔丁基氫醌、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、鄰苯二酚、焦棓酚、酯和去甲二氫菊木酸，磷酸、抗壞血酸和苯甲酸、酯、衍生物和異構(gòu)化合物，抗壞血酸棕櫚酸酯、其藥物可接受的鹽，以及它們的混合物。
通常，可以是任何能有效抑制鹽酸納曲酮降解的量。組合物中所含穩(wěn)定劑的優(yōu)選濃度約為鹽酸納曲酮組合物總重量的0.001-10重量％，約為0.001-5重量％，約為0.01-2重量％；或者約為0.025-2重量％。本發(fā)明還涉及穩(wěn)定劑混合物，尤其是上述穩(wěn)定劑混合物的應(yīng)用。
在某些實(shí)施方式中，在將穩(wěn)定劑和鹽酸納曲酮混合之前，將所述穩(wěn)定劑溶解或分散在溶液中。之后，必須調(diào)節(jié)所述穩(wěn)定劑溶液或分散液的pH，提供穩(wěn)定化的鹽酸納曲酮組合物。在某些實(shí)施方式中，所述穩(wěn)定劑溶液或分散液的pH調(diào)至3-5，較好是約4。
許多反應(yīng)，包括許多氧化和分解反應(yīng)通過溶液中存在的痕量金屬離子催化。許多藥物會(huì)通過由金屬離子催化的氧化和水解反應(yīng)降解。因此，金屬離子的存在會(huì)明顯加快這些藥物的降解。因此，也可以使用螯合劑來抑制鹽酸納曲酮的降解。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物包含螯合劑。在某些實(shí)施方式中，除了本發(fā)明的穩(wěn)定劑以外，還可以使用所述螯合劑，或者用螯合劑代替上述穩(wěn)定劑。本發(fā)明所用螯合劑包括但不限于例如EDTA(四乙酸乙二胺)、EDTA的鹽、去鐵敏B、去鐵胺、二乙氨荒酸鈉、青霉胺、二氨戊乙酸鈣、二乙撐三胺五醋酸的鈉鹽、二巰琥珀酸、曲恩汀、氮川三乙酸、反式-二氨基環(huán)己烷四乙酸(DCTA)、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙磺酸(BES)、二亞乙基三胺五乙酸、二(氨基乙基)乙二醇醚N，N，N’，N’-四乙酸、N-2-乙酰氨基-2-亞氨基二乙酸(ADA)、N-羥乙基亞氨基二乙酸(HIMDA)、N，N-二-羥乙基氨基乙酸(N-二(羥乙基)甘氨酸)、N-(三羥基甲基甲基)氨基乙酸(tricine)、氨基乙?；被宜?、亞氨基二乙酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、谷氨酸、天冬氨酸和其混合物及其鹽。所述螯合劑較好是穩(wěn)定的，和各種金屬離子形成強(qiáng)金屬配合物。此外，要求螯合劑完全無毒，且除了其螯合作用以外對(duì)身體沒有任何藥理作用。
所述螯合劑的濃度較好約為0.001-10重量％，約為0.001-5重量％，或者約為0.025-2重量％。所述螯合劑的濃度最好是鹽酸納曲酮組合物總重量的0.01-1重量％。
本發(fā)明還提供制造藥物組合物的方法，所述方法包括(a)在水溶液中混合鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑；(b)任選地加入螯合劑；(c)干燥步驟(b)的產(chǎn)物，形成固體或凝膠藥物組合物。較好將鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑制成加入劑型中的顆粒組合物。在某些實(shí)施方式中，除了水溶液以外，還可以使用有機(jī)溶液，或者使用有機(jī)溶液代替水溶液。
在某些實(shí)施方式中，所述包含鹽酸納曲酮的顆粒組合物制成顆粒。通過藥物組合物領(lǐng)域中那些技術(shù)人員熟知的步驟形成所述顆粒。例如，在一個(gè)優(yōu)選的方法中，通過將鹽酸納曲酮、穩(wěn)定劑和載體與水一起濕法制粒，由此形成顆粒。
在某些實(shí)施方式中，將包含鹽酸納曲酮的顆粒組合物制成涂布的基底物質(zhì)，如小珠、微球、晶種、小粒、離子交換樹脂小珠和其它多顆粒系統(tǒng)。較好通過將鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑溶于水中，然后使用Wuster嵌入物以例如nupariel30/35珠將所述溶液噴涂到基底物質(zhì)上，制得涂布鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑的基底物質(zhì)。為了有助于納曲酮粘結(jié)到小珠上，和/或?yàn)槿芤褐?，在涂布所述小珠之前也可以任選地加入其它成分。例如，可以往溶液中加入包含羥丙基甲基纖維素等的產(chǎn)品(具有或不具有著色劑)，(例如，從Colorcon Inc.購得的Opadry，)在將其施涂到所述基底物質(zhì)上之前混合所述溶液。然后，任選地用本文所述的屏蔽劑覆蓋所得涂布基底物質(zhì)。
例如，通過將造球劑(spheronizing agent)加入上述顆?；蚧孜镔|(zhì)組合物中，也可以制得包含鹽酸納曲酮的球狀物。
在某些實(shí)施方式中，所述鹽酸納曲酮組合物還可以包含阻止擴(kuò)散的涂層。在某些實(shí)施方式中，所述阻止擴(kuò)散的涂層是腸溶包衣。所述腸溶包衣包含陰離子聚合物，例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素或者偏苯三酸(trimellatate)乙酸纖維素。市售陰離子聚合物的例子是Eudragit L30D。可以加入腸溶包衣中的其它任選成分是本文所述的增塑劑和抗粘劑或助流劑，如滑石、二氧化鈦、硬脂酸鎂、二氧化硅、癸二酸二丁酯、氫氧化銨、油酸膠體二氧化硅、其混合物等。在某些實(shí)施方式中，所述阻止擴(kuò)散的涂層防止鹽酸納曲酮遷移通過其它可能施涂到鹽酸納曲酮組合物上的涂層。
可以使用任何常規(guī)使用的裝置制備本文所述包含穩(wěn)定的鹽酸納曲酮組合物的藥物組合物。例如，將一個(gè)或多種上述穩(wěn)定劑加入鹽酸納曲酮中，之后加入藥物輔劑，如賦形劑、潤滑劑和崩解劑。
在某些實(shí)施方式中，其中本發(fā)明組合物還包含潤滑劑，本發(fā)明所用潤滑劑包含但不限于例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、硬脂基延胡索酸鈉和棕櫚酸鎂。本發(fā)明藥物產(chǎn)品和方法中所用的任選潤滑劑是和本發(fā)明穩(wěn)定劑相容的物質(zhì)。通常，所述潤滑劑不含會(huì)顯著影響穩(wěn)定劑組分或藥物組分的功能的潤滑劑。
通常，所述潤滑劑的量約為0.1-10％，較好是約0.1-5％。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物還包含藥物可接受的載體。該組合物中所用的載體也必須是和所述穩(wěn)定劑相容的物質(zhì)，在組合物中，它們不會(huì)影響穩(wěn)定劑的功能。通常，本文所用載體是例如(但不限于)微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、甘露醇、以及它們的混合物等。在Handbook of PharmaceuticalExcipients，American Pharmaceutical Association(1986)中說明了可用于配制口服劑型的藥物可接受的載體和賦形劑的其它例子，其內(nèi)容參考引用于此。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物還包含控釋涂層。這種控釋涂層可以包含例如以下提到的烷基纖維素聚合物、丙烯酸聚合物或者它們的混合物。
烷基纖維素聚合物纖維素材料和聚合物(包括烷基纖維素)為提供適于涂布本發(fā)明小珠的疏水材料。例如，雖然技術(shù)人員意識(shí)到，可以容易地單獨(dú)或任意混合使用其它纖維素和/或烷基纖維素聚合物，作為本發(fā)明疏水涂層的全部或部分，但是一個(gè)優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素。
一種市售乙基纖維素水分散體是Aquacoat(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。通過將乙基纖維素溶解在和水不混溶的有機(jī)溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在下的水中進(jìn)行乳化，由此制備Aquacoat。在均化產(chǎn)生亞微米級(jí)液滴之后，所述有機(jī)溶劑在真空下蒸發(fā)，形成假膠乳。在制造過程中，所述假膠乳中不加入任何增塑劑。因此，在用作涂料之前，必須在使用前將Aquacoat和合適的增塑劑均質(zhì)混合。
另一種乙基纖維素的水分散體是市售的Surelease(Colorcon，HIC.，WestPoint，Pennsylvania，U.S.A.)。通過在制造過程中往所述分散體中加入增塑劑來制備這種產(chǎn)品。將聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)和穩(wěn)定劑(油酸)的熱熔物制備成均勻混合物，然后用堿性溶液稀釋，制得水分散體，它可以直接施涂到基底物質(zhì)上。
丙烯酸聚合物在本發(fā)明其它優(yōu)選實(shí)施方式中，包含控釋涂層的疏水材料是藥物可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在某些優(yōu)選實(shí)施方式中，丙烯酸聚合物包括一種或多種氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物。本領(lǐng)域熟知的是氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物，在NF XVII中描述為季銨其含量低的丙烯酸和甲基丙烯酸完全聚合的共聚物。
為了獲得所需的溶解曲線，必須結(jié)合兩種或多種具有不同物理性質(zhì)的氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物，如往中性(甲基)丙烯酸酯中加入不同摩爾比的季銨基。
某些甲基丙烯酸酯類聚合物可以用于制備pH依賴性涂層，它可用于本發(fā)明中。例如，有一類由甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，它也已知為甲基丙烯酸共聚物或者聚甲基丙烯酸酯類，從RhmTech，Inc.購得的Eudragit。還有幾種不同類型的Eudragit。例如，EudragitE是在酸性介質(zhì)中溶脹和溶解的甲基丙烯酸共聚物的例子。EudragitL是在約pH＜5.7時(shí)不溶脹且在pH＞6時(shí)溶解的甲基丙烯酸共聚物。EudragitS在pH＜6.5時(shí)不溶脹且在pH＞7時(shí)溶解。EudragitRL和EudragitRS可在水中溶脹，被這些聚合物吸收的水量取決于pH，但是涂有EudragitRL和EudragitRS的劑型是與pH無關(guān)的。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，當(dāng)涂料包含疏水材料的水分散體時(shí)，在疏水材料水分散體中加入有效量的增塑劑可以進(jìn)一步提高緩釋涂層的物理性質(zhì)。例如，由于乙基纖維素的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度相對(duì)較高，在正常涂布條件下不會(huì)形成柔性薄膜，在將其用作涂料之前，較好將增塑劑加入包含緩釋涂料的乙基纖維素涂料中。涂布溶液中所含的增塑劑的量是以成膜劑的濃度計(jì)的，例如，多數(shù)約為成膜劑的1-50重量％的。但是，只有在對(duì)具體涂布溶液和施涂方法進(jìn)行仔細(xì)試驗(yàn)之后，才可以完全確定增塑劑的濃度。
合適乙基纖維素用增塑劑的例子包括不溶于水的增塑劑，如癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯以及三醋精，雖然可以使用其它不溶于水的增塑劑(如乙酰化單酸甘油酯、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等)。檸檬酸三乙酯是本發(fā)明乙基纖維素水分散體尤其優(yōu)選的增塑劑。
本發(fā)明丙烯酸聚合物適用的增塑劑例子包括但不限于檸檬酸酯，如檸檬酸三乙酯NF XVI，檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯和可能的1，2-丙二醇。已經(jīng)證實(shí)適于提高由丙烯酸薄膜如EudragitRL/RS漆溶液形成的薄膜的彈性的其它增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。檸檬酸三乙酯是本發(fā)明乙基纖維素水分散體尤其優(yōu)選的增塑劑。
除了上述成分，本發(fā)明組合物還可以包含合適量的其它材料，例如，藥物領(lǐng)域中常用的制粒輔劑、著色劑、香料和助流劑。這些其它材料的量要足以為所需組合物提供所需的效果。
通常，其量要按照上述藥物和穩(wěn)定劑所給出的量，即它們能組成組合物的剩余部分。
本發(fā)明所得藥物制劑的最終形式變化很大。因此，可以是藥片、膠囊藥片、膠囊、小藥囊等。優(yōu)選藥片、膠囊藥片、膠囊。
在本發(fā)明某些實(shí)施方式中，所述組合物是涂布薄膜的。例如，顆?？梢酝坑斜∧?，然后再分成鹽酸納曲酮的單位劑量(例如，置于明膠膠囊中)，或者壓成片劑。同樣，本發(fā)明制得的藥片也可以涂有薄膜。通常，所述薄膜涂層基本上包含親水聚合物，如羥丙基甲基纖維素，且不會(huì)影響藥物從組合物中釋放的速度。較好使用的薄膜涂層能形成堅(jiān)固的連續(xù)薄膜，它光滑且精致，能含有顏料和其它涂料添加劑，無毒、惰性且不粘。
加入本發(fā)明鹽酸納曲酮的藥片或膠囊通常包含0.01-20mg鹽酸納曲酮，較好是0.06-10mg，最好是約0.1-4mg如本文所述制備的鹽酸納曲酮。
本發(fā)明鹽酸納曲酮組合物通?？梢源婷绹鴮＠鸑o.6277384、美國專利No.5512578、5471943、5580876和5767125中所述的鹽酸納曲酮。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳述以下實(shí)施例說明了本發(fā)明的各方面。它們決不是以任何方式限制權(quán)利要求書。
實(shí)施例1在實(shí)施例1中，制備0.125mg鹽酸納曲酮的組合物，它具有表1A所述的組成表1A
*在制造工藝中除去，且不計(jì)入總量。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮和plasdone C-30溶解在水中。將所述溶液加入Avicel PH-102中，同時(shí)在收集碗中混合；2.干燥將所述顆粒置于Glatt GPCG 15中，干燥至混合物含量的5％；3.研磨將干燥的顆粒研磨通過CoMil；
4.將所述顆粒和另外量的Avicel PH-102、Cab-O-Sil和Ac-Di-Sol量混合；5.用硬脂酸鎂潤滑所述混合物；6.壓制使用Stokes RB2壓片機(jī)壓制潤滑的混合物。
測試實(shí)施例1中組合物在25±2℃和60±5％相對(duì)濕度下多達(dá)1年內(nèi)每隔3個(gè)月的穩(wěn)定性，并在表1B中列出以下結(jié)果。
表1B
測試實(shí)施例1中組合物在30±2℃和60±5％相對(duì)濕度下多達(dá)1年內(nèi)每隔3個(gè)月的穩(wěn)定性，并在表1C中列出以下結(jié)果。
表1C
測試實(shí)施例1中組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度下6個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性，并在表1D中列出以下結(jié)果。
表1D
測試實(shí)施例1中組合物在25±2℃和60±5％相對(duì)濕度下在多達(dá)1年內(nèi)每隔3個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性，并在表1E中列出以下結(jié)果。
表1E
*S1和S2測試的平均值必須是在60分鐘溶解大于85％。通過S2測試。
測試實(shí)施例1中組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度下6個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性，并在表1F中列出以下結(jié)果。
表1F
實(shí)施例2在實(shí)施例2中，制備0.5mg鹽酸納曲酮組合物，它具有表2A所列的組成表2A
*在制造工藝中除去，且不計(jì)入總量。
方法使用實(shí)施例1中所述相同的方法制備實(shí)施例2中的鹽酸納曲酮組合物。
測試實(shí)施例2中組合物在25±2℃和60±5％相對(duì)濕度下多達(dá)1年內(nèi)每隔3個(gè)月的穩(wěn)定性，并在表2B中列出以下結(jié)果。
表2B
測試實(shí)施例2中組合物在30±2℃和60±5％相對(duì)濕度下多達(dá)1年內(nèi)每隔3個(gè)月的穩(wěn)定性，并在表2C中列出以下結(jié)果。
表2C
測試實(shí)施例2中組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度下6個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性，并在表2D中列出以下結(jié)果。
表2D
實(shí)施例3在實(shí)施例3中，制備0.5mg鹽酸納曲酮組合物，它具有下表3A所列的組成表3A
方法使用實(shí)施例1中所述相同的方法制備實(shí)施例3中的鹽酸納曲酮組合物。
實(shí)施例4在實(shí)施例4中，如實(shí)施例3所述制備0.5mg鹽酸納曲酮組合物，所述組合物用硬脂酸代替硬脂酸鎂，并具有下表4A所列的組成
表4A
實(shí)施例5在實(shí)施例5中，如實(shí)施例3所述制備0.5mg鹽酸納曲酮組合物，所述組合物加入硫代亞硫酸鈉作為穩(wěn)定劑，并具有下表5A所列的組成表5A
實(shí)施例6在實(shí)施例6中，如實(shí)施例3所述制備0.5mg鹽酸納曲酮組合物，所述組合物加入焦亞硫酸氫鈉作為穩(wěn)定劑，并具有下表6A所列的組成
表6A
實(shí)施例7在實(shí)施例7中，如實(shí)施例3所述制備0.5mg鹽酸納曲酮組合物，所述組合物加入琥珀酸作為穩(wěn)定劑，并具有下表7A所列的組成表7A
實(shí)施例8在實(shí)施例8中，在40℃和75％相對(duì)濕度的儲(chǔ)存條件下將實(shí)施例3-7的組合物儲(chǔ)存2個(gè)月。
結(jié)果顯示，在保持納曲酮含量時(shí)，加入焦亞硫酸氫鈉明顯比其它配方改進(jìn)更加有效。在評(píng)定時(shí)，硫代亞硫酸鈉排第二，之后是琥珀酸。
通過焦亞硫酸氫鈉也可以使相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生最小，但是性能不如硫代亞硫酸鈉和琥珀酸一樣好。
將潤滑劑從硬脂酸鎂換成硬脂酸不會(huì)顯著增大納曲酮的測定值，并且實(shí)際上使相關(guān)物質(zhì)增大將近兩倍。
實(shí)施例9在實(shí)施例9中，制備鹽酸納曲酮控釋小珠，它具有表9A所列的組成
表9A
小珠制造方法1.將鹽酸納曲酮和Opadry Clear溶解在水中。在具有Wurster嵌入物的流化床涂布器中，將藥物溶液噴涂到非pareil小珠上；2.將Eudragit RS30D、檸檬酸三乙酯和單硬脂酸甘油酯分散在水中。將分散液噴涂到流化床涂布器中的包含藥物的小珠上；3.將Eudragit RS30D、檸檬酸三乙酯和膠體二氧化硅分散在水中。將分散液噴涂到流化床涂布器中的小珠上；4.將Opadry Clear溶解在水中。在流化床涂布器中將所述溶液噴涂到所述小珠上；5.在40℃下固化所述小珠24小時(shí)。
測試實(shí)施例9中組合物在40℃和75％相對(duì)濕度下的敞開容器中2個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性，并在表9B中列出以下結(jié)果。
表9B儲(chǔ)存條件40℃/75％RH(敞開容器)
實(shí)施例10在實(shí)施例10中，如實(shí)施例9所述制備鹽酸納曲酮控釋小珠，它還包含作為穩(wěn)定劑的BHT，其組成列于下表10A中表10A
測試實(shí)施例10中組合物在40℃和75％相對(duì)濕度下的敞開容器中1個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性，并在表10B中列出以下結(jié)果。
表10B儲(chǔ)存條件40℃/75％RH
實(shí)施例11在實(shí)施例11中，如實(shí)施例9所述制備鹽酸納曲酮控釋小珠，它還包含作為穩(wěn)定劑的抗壞血酸鈉和作為螯合劑的EDTA，其組成列于下表11A中表11A
測試實(shí)施例11中組合物在40℃和75％相對(duì)濕度下的敞開容器中1個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性，并在表11B中列出以下結(jié)果。
表11B儲(chǔ)存條件40℃/75％RH
實(shí)施例12在實(shí)施例12中，如實(shí)施例9所述制備鹽酸納曲酮控釋小珠，它還包含作為穩(wěn)定劑的抗壞血酸，其組成列于下表12A中表12A
測試實(shí)施例12中組合物在40℃和75％相對(duì)濕度下的敞開容器中1個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性，并在表12B中列出以下結(jié)果。
表12B儲(chǔ)存條件40℃/75％RH
實(shí)施例13在實(shí)施例13中，如實(shí)施例9所述制備鹽酸納曲酮控釋小珠，它還包含作為穩(wěn)定劑的沒食子酸丙酯和作為螯合劑的EDTA，其組成列于下表13A中表13A
測試實(shí)施例13中組合物在40℃和75％相對(duì)濕度下的敞開容器中1個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性，并在表13B中列出以下結(jié)果。
表13B儲(chǔ)存條件40℃/75％RH
實(shí)施例14在實(shí)施例14中，制備2.0mg鹽酸納曲酮組合物，它具有下表14A所列的組成表14A
方法1.研磨使用篩分研磨機(jī)(Fitzmill)研磨所述硬脂醇；2.摻合使用對(duì)流混合器(具有增強(qiáng)棒的V-摻合機(jī))，在室溫下?lián)胶纤械某煞郑?.使用設(shè)定在75-100℃之間的加熱頭將所述摻合物擠成約1mm直徑的線料，并切割成長度約1mm的圓柱小粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)制造完成時(shí)納曲酮的相關(guān)物質(zhì)總量＝2.07％10-酮納曲酮＝ND實(shí)施例15在實(shí)施例15中，制備2.0mg鹽酸納曲酮組合物，它具有下表15A所列的組成
表15A
方法使用如實(shí)施例16所述的方法制備實(shí)施例15的鹽酸納曲酮組合物。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)制造完成時(shí)納曲酮的相關(guān)物質(zhì)總量＝0.18％10-酮納曲酮＝ND實(shí)施例16在實(shí)施例16中，制備2.0mg包含作為穩(wěn)定劑的BHT的鹽酸納曲酮組合物，它具有下表16A所列的組成表16A
方法1.研磨使用篩分研磨機(jī)(Fitzmill)研磨所述硬脂醇；2.研磨使用研缽和研杵研磨丁基羥基甲苯；3.摻合使用對(duì)流混合器(具有增強(qiáng)棒的V-摻合機(jī))，在室溫下?lián)胶纤械某煞郑?.使用設(shè)定在75-100℃之間的加熱頭將所述摻合物擠成約1mm直徑的線料，并切割成長度約1mm的圓柱小粒。
5.封裝將所述小粒封裝到硬明膠膠囊中。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
實(shí)施例17在實(shí)施例17中，制備2.0mg包含作為穩(wěn)定劑的BHT的鹽酸納曲酮組合物，它具有下表17A所列的組成表17A
方法使用如實(shí)施例16所述的方法制備實(shí)施例17的鹽酸納曲酮組合物。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例17所得組合物在25℃/60％相對(duì)濕度和40℃/75％相對(duì)濕度的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表17B中列出以下結(jié)果。
表III.有意識(shí)的白鼬口服給予化合物A后的催吐發(fā)作和行為改變。
給藥后，觀察白鼬長達(dá)3小時(shí)。括號(hào)內(nèi)的數(shù)字是指出現(xiàn)反應(yīng)的白鼬數(shù)目。每組的白鼬數(shù)目為4-22。
治療指數(shù)計(jì)算根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)，用誘導(dǎo)催吐發(fā)作的閾劑量除以抑制肺中性白細(xì)胞增多癥的ED50，可確定每種化合物的治療指數(shù)(TI)。TI計(jì)算結(jié)果總結(jié)在表IV中?；衔顰的TI為12，在1mg/kg的抗炎劑量下，不會(huì)引起催吐發(fā)作。
穩(wěn)定性測試實(shí)施例18所得組合物在50℃下儲(chǔ)存2周以及在40℃/75％相對(duì)濕度下1個(gè)月的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表18B中列出以下結(jié)果。
表18B
實(shí)施例19在實(shí)施例19中，制備1.0mg鹽酸納曲酮和10.0mg氫可酮的組合物，所述組合物包含作為穩(wěn)定劑的抗壞血酸，并具有下表19A所列的組成表19A
*在最終產(chǎn)物中不存在。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮、重酒石酸氫可酮、抗壞血酸和povidone K30溶解/分散在水中。將所述溶液/分散液加入微晶纖維素中，同時(shí)在室溫下在高剪切制粒機(jī)(Colette)中混合；2.干燥在進(jìn)口溫度為50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中將所述顆粒干燥至水含量為6.1％；3.研磨使用篩分研磨機(jī)(CoMil)將顆粒研磨；4.壓制使用單沖壓片機(jī)(Manesty F3)壓制所述研磨的顆粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例19所得組合物在50℃下儲(chǔ)存2周以及在40℃/75％相對(duì)濕度下1個(gè)月的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表19B中列出以下結(jié)果，和實(shí)施例18的結(jié)果進(jìn)行比較。
表19B
*為起始的百分?jǐn)?shù)實(shí)施例20在實(shí)施例20中，制備0.5mg鹽酸納曲酮、5.0mg氫可酮和250mg醋氨酚的組合物，所述組合物包含作為穩(wěn)定劑的抗壞血酸，并具有下表20A所列的組成
表20A
*在最終產(chǎn)物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮、重酒石酸氫可酮、抗壞血酸和povidone K30溶解/分散在水中。將所述溶液/分散液加入微晶纖維素中，同時(shí)在室溫下在高剪切制粒機(jī)(Colette)中混合；2.干燥在進(jìn)口溫度為50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中將所述顆粒干燥至水含量為6.1％；3.研磨使用篩分研磨機(jī)(CoMil)將顆粒研磨；4.摻合將所述研磨的顆粒和CompapL和硬脂酸鎂摻合；5.壓制使用單沖壓片機(jī)(Manesty F3)壓制所述研磨的顆粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例20所得組合物在50℃下儲(chǔ)存2周以及在40℃/75％相對(duì)濕度下1個(gè)月的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表20B中列出以下結(jié)果。
表20B
*為起始的百分?jǐn)?shù)實(shí)施例21在實(shí)施例21中，制備1.0mg鹽酸納曲酮和10.0mg氫可酮的組合物，所述組合物包含作為穩(wěn)定劑的BHT，并具有下表21A所列的組成表21A
*在最終產(chǎn)物中不存在。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮、丁基羥基甲苯和povidone K30溶解/分散在水中。將所述溶液/分散液加入微晶纖維素和重酒石酸氫可酮中，同時(shí)在室溫下在高剪切制粒機(jī)(Colette)中混合；2.干燥在進(jìn)口溫度為50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中將所述顆粒干燥至水含量為2.9％；3.研磨使用篩分研磨機(jī)(CoMil)將顆粒研磨；4.壓制使用單沖壓片機(jī)(Manesty F3)壓制所述研磨的顆粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例21所得組合物在50℃下儲(chǔ)存2周以及在40℃/75％相對(duì)濕度下1個(gè)月的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表21B中列出以下結(jié)果，和實(shí)施例18的結(jié)果進(jìn)行比較。
*為起始的百分?jǐn)?shù)實(shí)施例22在實(shí)施例22中，制備0.125mg鹽酸納曲酮、5.0mg氫可酮和500mg醛氨酚的組合物，所述組合物包含作為穩(wěn)定劑的抗壞血酸，并具有下表22A所列的組成
表22A
*在最終產(chǎn)物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮、抗壞血酸和povidone K30溶解在水中。將所述溶液/分散液加入微晶纖維素和重酒石酸氫可酮中，同時(shí)在室溫下在高剪切制粒機(jī)(Colette)中混合；2.干燥在進(jìn)口溫度為50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中將所述顆粒干燥至水含量為4.6％；3.研磨使用篩分研磨機(jī)(CoMil)將顆粒研磨；4.摻合將一部分研磨的顆粒和DC醛氨酚和硬脂酸鎂摻合；5.壓制使用單沖壓片機(jī)(Manesty F3)壓制所述研磨的顆粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例22所得組合物在50℃下儲(chǔ)存2周的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表22B中列出以下結(jié)果。
表22B
*起始的百分?jǐn)?shù)實(shí)施例23在實(shí)施例23中，制備0.125mg鹽酸納曲酮、5.0mg氫可酮和500mg醛氨酚的組合物，所述組合物包含作為穩(wěn)定劑的抗壞血酸，并具有下表23A所列的組成表23A
*在最終產(chǎn)物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮、抗壞血酸、EDTA和povidone K30溶解/分散在水中。將所述溶液/分散液加入微晶纖維素和重酒石酸氫可酮中，同時(shí)在室溫下在高剪切制粒機(jī)(Colette)中混合；2.干燥在進(jìn)口溫度為50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中將所述顆粒干燥至水含量為4.6％；3.研磨使用篩分研磨機(jī)(CoMil)將顆粒研磨；4.摻合將一部分研磨的顆粒和DC醛氨酚和硬脂酸鎂摻合；5.壓制使用單沖壓片機(jī)(Manesty F3)壓制所述研磨的顆粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例23所得組合物在50℃下儲(chǔ)存2周的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表23B中列出以下結(jié)果。
表23B
*起始的百分?jǐn)?shù)實(shí)施例24在實(shí)施例24中，制備0.125mg鹽酸納曲酮、5.0mg氫可酮和500mg醛氨酚的組合物，所述組合物包含作為穩(wěn)定劑的BHT，并具有下表24A所列的組成
表24A
*在最終產(chǎn)物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮、丁基羥基甲苯和povidone K30溶解/分散在水中。將所述溶液/分散液加入微晶纖維素和重酒石酸氫可酮中，同時(shí)在室溫下在高剪切制粒機(jī)(Colette)中混合；2.干燥在進(jìn)口溫度為50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中將所述顆粒干燥至水含量為4.3％；3.研磨使用篩分研磨機(jī)(CoMil)將顆粒研磨；4.摻合將一部分研磨的顆粒和DC醛氨酚和硬脂酸鎂摻合；5.壓制使用單沖壓片機(jī)(Manesty F3)壓制所述研磨的顆粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例24所得組合物在50℃下2周的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表24B中列出以下結(jié)果。
表24B
*起始的百分?jǐn)?shù)實(shí)施例25在實(shí)施例25中，制備0.125mg鹽酸納曲酮、5.0mg氫可酮和500mg醛氨酚的組合物，所述組合物包含作為穩(wěn)定劑的BHT和EDTA，并具有下表25A所列的組成表25A
*在最終產(chǎn)物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮、丁基羥基甲苯、EDTA和povidone K30溶解/分散在水中。將所述溶液/分散液加入微晶纖維素和重酒石酸氫可酮中，同時(shí)在室溫下在高剪切制粒機(jī)(Colette)中混合；2.干燥在進(jìn)口溫度為50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中將所述顆粒干燥至水含量為3.6％；3.篩分使用手篩篩分所述干燥的顆粒；4.摻合將一部分研磨的顆粒和DC醛氨酚和硬脂酸鎂摻合；5.壓制使用單沖壓片機(jī)(Manesty F3)壓制所述研磨的顆粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例25所得組合物在50℃下2周的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表25B中列出以下結(jié)果。
表25B
*起始的百分?jǐn)?shù)實(shí)施例26在實(shí)施例26中，制備0.125mg鹽酸納曲酮、5.0mg氫可酮和500mg醛氨酚的組合物，所述組合物包含作為穩(wěn)定劑的BHT，并具有下表26A所列的組成
表26A
*在最終產(chǎn)物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮、丁基羥基甲苯和povidone K30溶解/分散在水中。將所述溶液/分散液加入微晶纖維素、醛氨酚和重酒石酸氫可酮中，同時(shí)在室溫下在高剪切制粒機(jī)(Colette)中混合；2.干燥在進(jìn)口溫度為50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中將所述顆粒干燥至水含量為2.9％；3.研磨使用篩分研磨機(jī)(CoMil)研磨所述干燥的顆粒；4.摻合將一部分研磨的顆粒和DC醛氨酚和硬脂酸鎂摻合；5.壓縮使用單沖壓片機(jī)(Manesty F3)壓制所述研磨的顆粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例26所得組合物在50℃下2周的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表26B中列出以下結(jié)果。
表26B
*起始的百分?jǐn)?shù)實(shí)施例27在實(shí)施例27中，制備0.125mg鹽酸納曲酮、5.0mg氫可酮和500mg醛氨酚的組合物，所述組合物包含作為穩(wěn)定劑的BHT和EDTA，并具有下表27A所列的組成表27A
*在最終產(chǎn)物中不存在。
**CompapL包含90％醋氨酚。
方法1.制粒將鹽酸納曲酮、丁基羥基甲苯、EDTA和povidone K30溶解/分散在水中。將所述溶液/分散液加入微晶纖維素、醛氨酚和重酒石酸氫可酮中，同時(shí)在室溫下在高剪切制粒機(jī)(Colette)中混合；2.干燥在進(jìn)口溫度為50-75℃的流化床干燥器(Glatt)中將所述顆粒干燥至水含量為3.5％；3.研磨使用篩分研磨機(jī)(CoMil)研磨所述干燥的顆粒；4.摻合將一部分研磨的顆粒和DC醋氨酚和硬脂酸鎂摻合；5.壓制使用單沖壓片機(jī)(Manesty F3)壓制所述研磨的顆粒。
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)測試實(shí)施例27所得組合物在50℃下2周的儲(chǔ)存條件下的納曲酮穩(wěn)定性，并在下表27B中列出以下結(jié)果。
表27B
*起始的百分?jǐn)?shù)本發(fā)明許多其它變化對(duì)本領(lǐng)域那些技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且它們均在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，它包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑抑制了至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑抑制了降解產(chǎn)物的形成，所述降解產(chǎn)物選自10-羥基納曲酮、10-酮納曲酮、2，2’-二納曲酮(假納曲酮)、2，2’-二納曲酮的氧化物、2，2’-二納曲酮的二氧化物、納曲酮和10-羥基納曲酮的醛醇加合物、納曲酮和10-酮納曲酮的加合物、納曲酮-N-氧化物、10-羥基納曲酮-N-氧化物、10-酮納曲酮-N-氧化物、納曲酮的半醌、納曲酮的游離基過氧化物、納曲酮的醛醇加合物、在7，6位偶合的納曲酮醛醇加合物、在6，5位偶合的納曲酮醛醇加合物、納曲酮的醚連接加合物、納曲酮和10-羥基納曲酮的醚連接加合物、納曲酮和10-酮基納曲酮的醚連接加合物、脫氫納曲酮、羥基-納曲酮、酮基-納曲酮、其鹽和其混合物。
3.一種藥物組合物，它包含
20mg或更少的鹽酸納曲酮；和穩(wěn)定劑；所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存1個(gè)月之后，保持至少約90％未降解的形式鹽酸納曲酮。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存1個(gè)月之后，保持至少約95％未降解形式的鹽酸納曲酮。
5.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存1個(gè)月之后，保持至少約99％未降解形式的鹽酸納曲酮。
6.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存3個(gè)月之后，保持至少約90％未降解形式的鹽酸納曲酮。
7.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存6個(gè)月之后，保持至少約90％未降解形式的鹽酸納曲酮。
8.一種藥物組合物，它包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑抑制了至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成，其中，所述穩(wěn)定劑不是BHT。
9.一種藥物組合物，它包含20mg或更少的鹽酸納曲酮以及穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑選自有機(jī)酸、羧酸、氨基酸的酸式鹽、焦亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及其衍生物、蘋果酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和亞硫酸氫鹽、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-對(duì)甲酚、叔丁基氫醌、二叔戊基氫醌、二叔丁基氫醌、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、鄰苯二酚、焦棓酚、沒食子酸丙酯和去甲二氫菊木酸、磷酸、抗壞血酸和苯甲酸、酯、衍生物和異構(gòu)化合物，抗壞血酸棕櫚酸酯、其藥物可接受的鹽，以及它們的混合物。
10.權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑是抗壞血酸。
11.一種藥物組合物，它包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑抑制了鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成，其中，所述混合物置于藥物可接受的惰性小珠周圍。
12.一種藥物組合物，它包含鹽酸納曲酮和水溶性穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑抑制了至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成。
13.一種藥物組合物，它包含
20mg或更少的鹽酸納曲酮；穩(wěn)定劑；和螯合劑；所述穩(wěn)定劑和螯合劑中的至少一種抑制至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成。
14.一種藥物組合物，它包含20mg或更少的鹽酸納曲酮和螯合劑，所述螯合劑抑制了鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成。
15.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物可接受的穩(wěn)定劑選自選自有機(jī)酸、羧酸、氨基酸的酸式鹽、焦亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及其衍生物、蘋果酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和亞硫酸氫鹽、丁基化羥基苯甲醚(BHA)或丁基化羥基甲苯(BHT)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-對(duì)甲酚、叔丁基氫醌、二叔戊基氫醌、二叔丁基氫醌、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、鄰苯二酚、焦棓酚、沒食子酸丙酯和去甲二氫菊木酸、磷酸、抗壞血酸和苯甲酸、酯、衍生物和異構(gòu)化合物，抗壞血酸棕櫚酸酯、其藥物可接受的鹽，以及它們的混合物。
16.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，所述組合物還包含螯合劑。
17.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述螯合劑選自EDTA(四乙酸乙二胺)、EDTA的鹽、去鐵敏B、去鐵胺、二乙氨荒酸鈉、青霉胺、三氨戊乙酸鈣、二乙撐三胺五醋酸的鈉鹽、二巰琥珀酸、曲恩汀、氮川三乙酸、反式-二氨基環(huán)己烷四乙酸(DCTA)、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙磺酸(BES)、二亞乙基三胺五乙酸、二(氨基乙基)乙二醇醚N，N，N’，N’-四乙酸、N-2-乙酰氨基-2-亞氨基二乙酸(ADA)、N-羥乙基亞氨基二乙酸(HIMDA)、N，N-二-羥乙基氨基乙酸(N-二(羥乙基)甘氨酸)、N-(三羥基甲基甲基)氨基乙酸(tricine)、氨基乙?；被宜?、亞氨基二乙酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、谷氨酸、天冬氨酸和其混合物及其鹽。
18.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑的量約為所述組合物的0.001-10重量％。
19.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述鹽酸納曲酮的量為5mg或更少。
20.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述鹽酸納曲酮的量為1mg或更少。
21.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述鹽酸納曲酮的量為0.1mg或更少。
22.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑加入藥物組合物中，其中，所述穩(wěn)定劑抑制了至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述穩(wěn)定劑抑制了至少一種降解產(chǎn)物的形成，所述降解產(chǎn)物選自10-羥基納曲酮、10-酮納曲酮、2，2’-二納曲酮(假納曲酮)、2，2’-二納曲酮的氧化物、2，2’-二納曲酮的二氧化物、納曲酮和10-羥基納曲酮的醛醇加合物、納曲酮和10-酮納曲酮的醛酮加合物、納曲酮-N-氧化物、10-羥基納曲酮-N-氧化物、10-酮納曲酮-N-氧化物、納曲酮的半醌、納曲酮的游離基過氧化物、納曲酮的醛醇加合物、在7，6位偶合的納曲酮醛醇加合物、在6，5位偶合的納曲酮醛醇加合物、納曲酮的醚連接加合物、納曲酮和10-羥基納曲酮的醚連接加合物、納曲酮和10-酮納曲酮的醚連接加合物、脫氫納曲酮、羥基-納曲酮、酮基-納曲酮、其鹽和其混合物。
24.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑加入藥物組合物中，其中，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存1個(gè)月之后，保持至少約90％未降解形式的鹽酸納曲酮。
25.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑加入藥物組合物中，其特征在于，所述穩(wěn)定劑抑制了至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成，所述穩(wěn)定劑不是BHT。
26.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括混合20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑選自有機(jī)酸、羧酸、氨基酸的酸式鹽、焦亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及其衍生物、蘋果酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和亞硫酸氫鹽、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-對(duì)甲酚、叔丁基氫醌、二叔戊基氫醌、二叔丁基氫醌、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、鄰苯二酚、焦棓酚、沒食子酸丙酯和去甲二氫菊木酸、磷酸、抗壞血酸和苯甲酸、酯、衍生物和異構(gòu)化合物，抗壞血酸棕櫚酸酯、其藥物可接受的鹽，以及它們的混合物。
27.一種制備權(quán)利要求26所述藥物組合物的方法，其特征在于，所述穩(wěn)定劑是抗壞血酸。
28.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將20mg或更少的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑混合形成鹽酸納曲酮混合物，其特征在于，所述穩(wěn)定劑抑制了至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成，所述鹽酸納曲酮混合物置于藥物可接受的惰性小珠周圍。
29.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將20mg或更少的鹽酸納曲酮和水溶性穩(wěn)定劑加入藥物組合物中，其特征在于，所述穩(wěn)定劑抑制了至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成。
30.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將20mg或更少的鹽酸納曲酮、穩(wěn)定劑和螯合劑加入藥物組合物中，其特征在于，抑制了至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成。
31.一種制備藥物組合物的方法，所述方法包括將20mg或更少的鹽酸納曲酮和螯合劑加入藥物組合物中，其特征在于，所述螯合劑抑制了至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物的形成。
32.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述穩(wěn)定劑選自有機(jī)酸、羧酸、氨基酸的酸式鹽、焦亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及其衍生物、蘋果酸、異抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、亞硫酸鈉、硫酸氫鈉、醋氨酚以及其水溶性和脂溶性衍生物、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽和亞硫酸氫鹽、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、2，6-二叔丁基-α-二甲基氨基-對(duì)甲酚、叔丁基氫醌、二叔戊基氫醌、二叔丁基氫醌、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、鄰苯二酚、焦棓酚、沒食子酸丙酯和去甲二氫菊木酸、磷酸、抗壞血酸和苯甲酸、酯、衍生物和異構(gòu)化合物，抗壞血酸棕櫚酸酯、其藥物可接受的鹽，以及它們的混合物。
33.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，在將所述穩(wěn)定劑和所述鹽酸納曲酮混合之前，將所述穩(wěn)定劑分散或溶解在溶液中，形成包含穩(wěn)定劑的懸浮液或溶液。
34.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述懸浮液或溶液的pH約為3-5。
35.權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述懸浮液或溶液的pH約為4。
36.權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述pH要進(jìn)行調(diào)節(jié)。[定義？]
37.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述穩(wěn)定劑的量約為所述劑型的0.001-10重量％。
38.權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述螯合劑選自EDTA(四乙酸乙二胺)、EDTA的鹽、去鐵敏B、去鐵胺、二乙氨荒酸鈉、青霉胺、二氨戊乙酸鈣、二乙撐三胺五醋酸的鈉鹽、二巰琥珀酸、曲恩汀、氮川基三乙酸、反式-二氨基環(huán)己烷四乙酸(DCTA)、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙烷磺酸(BES)、二亞乙基三胺五乙酸、二(氨基乙基)乙二醇醚N，N，N’，N’-四乙酸、N-2-乙酰氨基-2-亞氨基二乙酸(ADA)、N-羥乙基亞氨基二乙酸(HIMDA)、N，N-二-羥乙基氨基乙酸(N-二(羥乙基)甘氨酸)、N-(三羥基甲基甲基)氨基乙酸(tricine)、氨基乙?；被宜帷啺被宜?、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、谷氨酸、天冬氨酸和其混合物及其鹽。
39.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述鹽酸納曲酮的量約為5mg或更少。
40.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述鹽酸納曲酮的量約為1mg或更少。
41.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述鹽酸納曲酮的量約為0.1mg或更少。
42.一種藥物組合物，它包含20mg或更少的鹽酸納曲酮，以及穩(wěn)定所述組合物來抑制至少一種鹽酸納曲酮降解產(chǎn)物形成的試劑。
43.一種藥物組合物，所述組合物包含
20mg或更少的鹽酸納曲酮，和穩(wěn)定所述組合物使所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下1個(gè)月之后，保持至少約90％未降解形式的鹽酸納曲酮的試劑。
44.權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存1個(gè)月之后，保持至少約95％未降解形式的鹽酸納曲酮。
45.權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的條件下儲(chǔ)存1個(gè)月之后，保持至少約99％未降解形式的鹽酸納曲酮。
46.權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存3個(gè)月之后，保持至少約90％未降解形式的鹽酸納曲酮。
47.權(quán)利要求43所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物在40±2℃和75±5％相對(duì)濕度的儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存6個(gè)月之后，保持至少約90％未降解形式的鹽酸納曲酮。
48.一種藥物組合物，所述組合物包括惰性芯、第一層和第二層，所述第一層在所述芯和第二層之間，所述第一層包含鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述第二層包含疏水材料，其中，在劑型中包含一個(gè)或多個(gè)惰性芯，提供總共20mg或更少的鹽酸納曲酮。
49.一種藥物組合物，所述組合物包括惰性芯、第一層、第二層和第三層，所述第一層在所述芯和第二層之間，所述第二層在第一層和第三層之間，所述第一層包含鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述第二層包含第一疏水材料，所述第三層包含第二疏水材料，其中，在劑型中包含一個(gè)或多個(gè)惰性芯，提供總共20mg或更少的鹽酸納曲酮。
50.一種藥物組合物，它包含約10mg鹽酸羥氫可待酮、小于約5.0mg鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
51.一種藥物組合物，它包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含約10mg鹽酸羥氫可待酮，所述第二組分包含小于約5.0mg的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
52.一種藥物組合物，它包含約20mg鹽酸羥氫可待酮、小于約5.0mg鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
53.一種藥物組合物，它包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含約20mg鹽酸羥氫可待酮，所述第二組分包含小于約5.0mg的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
54.一種藥物組合物，它包含約40mg鹽酸羥氫可待酮、小于約5.0mg鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
55.一種藥物組合物，它包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含約40mg鹽酸羥氫可待酮，所述第二組分包含小于約5.0mg的鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
56.權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其特征在于，所述第二組分包括惰性芯、第一層和第二層，所述第一層在所述芯和第二層之間，所述第一層包含鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述第二層包含疏水材料。
57.權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其特征在于，所述第二組分包括惰性芯、第一層、第二層和第三層，所述第一層在所述芯和第二層之間，所述第二層在第一層和第三層之間，所述第一層包含鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑，所述第二層包含第一疏水材料，所述第三層包含第二疏水材料。
58.權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其特征在于，所述第二組分包含基質(zhì)，所述基質(zhì)包含所述鹽酸納曲酮、所述穩(wěn)定劑和疏水材料。
59.一種藥物組合物，所述組合物包含約5-20mg重酒石酸氫可酮、小于約5.0mg鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
60.一種藥物組合物，所述組合物包含第一組分和第二組分，所述第一組分包含約5-20mg重酒石酸氫可酮，所述第二組分包含小于約5.0mg鹽酸納曲酮和穩(wěn)定劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及鹽酸納曲酮組合物以及穩(wěn)定鹽酸納曲酮的方法。
文檔編號(hào)A61K31/485GK1652752SQ03810373
公開日2005年8月10日 申請日期2003年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日
發(fā)明者B·歐西拉克, H·-P·黃, P·格利伯, R·曼尼恩 申請人:歐羅賽鐵克股份有限公司