專利名稱：一種長效納曲酮植入劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種長效納曲酮植入劑(Naltrexone Implant)及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域。技術(shù)背景
目前可生物降解緩釋載藥技術(shù)研究廣泛，這種技術(shù)不僅為多種藥物提供了更好的給藥方式，而且減少了藥物的不良反應(yīng)并提高了患者的依從性。可生物降解緩釋載藥系統(tǒng)是以高分子聚合物為載體，局部給藥后可以緩慢穩(wěn)定釋放藥物的新型給藥系統(tǒng)，有微球注射型、片劑植入型等釋藥系統(tǒng)。藥物的釋放行為除受藥物的特點(diǎn)(分子量、分子體積大小、 水溶性等)、聚乳酸及其共聚物的性質(zhì)(組成、分子量、結(jié)晶性、降解速度等)、制劑的特征 (形狀、粒徑、表面性質(zhì)等)及釋藥環(huán)境影響較大外，藥物在制劑中的含量及分布、藥物與材料及其降解產(chǎn)物的相互作用等也對釋放模式有影響。微球注射型緩釋系統(tǒng)受到微球自身大小的限制，緩釋時間一般在一個月左右，但臨床上使用方便；而片劑植入型緩釋系統(tǒng)因通過壓片或擠壓后可形成骨架式結(jié)構(gòu)，使藥物釋放更加緩慢，可達(dá)到更長的緩釋時間，但臨床上使用時需進(jìn)行局部手術(shù)埋植。
聚乳酸是一種具有優(yōu)良的生物相容性和可生物降解的聚合物，在體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物是水和二氧化碳，中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常糖代謝的產(chǎn)物，不會在重要器官聚集，是 FDA批準(zhǔn)使用的醫(yī)藥輔料。緩釋載藥系統(tǒng)中使用的聚合物有L-聚乳酸、D-聚乳酸、DL-聚乳酸、聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)等，其中L-聚乳酸和D-聚乳酸為半結(jié)晶性聚合物， DL-聚乳酸為非結(jié)晶性聚合物，相同分子量下，L-聚乳酸和D-聚乳酸比DL-聚乳酸降解的慢。
藥物濫用和酒精依賴已成為全球性的社會問題，給國家、社會和家庭帶來了嚴(yán)重的危害。納曲酮是一個老的藥物，1984年美國FDA批準(zhǔn)用于藥物濫用患者防復(fù)吸治療，1995 年批準(zhǔn)用于酒精依賴患者防復(fù)飲治療，已先后在美、英、加、德、意、西、日等幾十個國家臨床使用，目前只有口服劑型。納曲酮的副作用非常小，也是一種非常有潛力和有效的藥物，但在臨床上使用時效果并不理想，主要是因?yàn)槌砂a患者每天服藥的依從性差。研究新型的納曲酮緩釋載藥系統(tǒng)，可以大大提高納曲酮在臨床上的使用效果，而且緩釋維持時間越長，治療效果越好，市場前景越大。
目前，藥物聚乳酸微球緩釋系統(tǒng)技術(shù)的相關(guān)文獻(xiàn)較多，大多集中于聚乳酸的合成工藝和微球制備的實(shí)驗(yàn)室研究水平，韓文卿(北京化工大學(xué)，碩士研究生學(xué)位論文，2010) 進(jìn)行了采用簡易的乳化-溶劑揮發(fā)法制備聚乳酸微球和聚乳酸/吡蟲啉、聚乳酸/啶蟲咪載藥緩釋微球，在實(shí)驗(yàn)室水平研究了制備工藝條件對微球粒徑的影響，并對微球釋藥性能進(jìn)行了研究。結(jié)論為制備聚乳酸微球時最好用二氯甲烷作為有機(jī)內(nèi)分散相，聚乙烯醇做乳化劑，在室溫條件下，乳化時間為2-池。聚乳酸微球粒徑的粒徑大小受多方面因素的控制， 其中聚乳酸濃度、表面活性劑濃度以及它們之間的配料比對制備聚乳酸微球粒徑的大小都有顯著的影響，并挑選考察了其中的一些影響因素，進(jìn)行了篩選，制成的緩釋微球存在著明顯的突釋現(xiàn)象。
蘭婷(西北大學(xué)，碩士研究論文，2007，聚乳酸微球的制備與研究)進(jìn)行了鹽酸烏拉地爾PLLA (左旋聚乳酸)緩釋微球的制備研究，對其中的參數(shù)進(jìn)行了篩選考察，其中用鹽酸烏拉地爾PLLA微球包裹外膜的方法解決藥物的突釋問題，即在載藥微球上分別包裹殼聚糖外膜和殼聚糖+海藻酸鈉外膜，得到A，B兩種微球。將A，B兩種微球和未包裹外膜的載藥微球C在相同條件下做體外釋放性能的測試，釋藥平緩，不存在藥物的“突釋”。
龍鐳等(曲普瑞林微球的制備及質(zhì)量控制，湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，2 :28)進(jìn)行了曲普瑞林微球的制備工藝研究，采用復(fù)乳-液中干燥法制備緩釋微球，具體采用了明膠水溶液與曲普瑞林混合液作為了內(nèi)水相，注入一定濃度的PVA(用聚乙烯醇)溶液中，高速攪拌進(jìn)行乳化，然后干燥獲得緩釋微球。
中國專利CN200610152903. 7公開了一種納曲酮的長效緩釋制劑，其由納曲酮和聚乳酸組成的微球經(jīng)壓片包衣組成，聚乳酸的平均分子量為15-35萬道爾頓之間，具體采用了外層用聚乳酸將納曲酮和聚乳酸組成的微球進(jìn)行包衣，使得藥物釋放沒有了突釋現(xiàn)象，獲得了緩慢釋放的效果。
綜合目前的研究和公開文獻(xiàn)技術(shù)，均為實(shí)驗(yàn)室水平的制備工藝，無法進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)，其中考察篩選的眾多影響因素和獲得的條件在進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)時均不能適用，這是由于微球包裹的活性成分不同，內(nèi)相乳化液加入外相溶液的方式不同，溶液的成分不同，采用的具體輔料成分不同等，均會導(dǎo)致其最優(yōu)的制備工藝條件發(fā)生了難以預(yù)測的變化，需要重新進(jìn)行研究，才能獲得緩釋效果和治療效果理想的緩釋微球。發(fā)明內(nèi)容
針對目前緩釋微球制劑及其制備工藝方面存在的不足和缺陷，本發(fā)明提供了一種長效納曲酮植入劑及其制備方法，適合大規(guī)模生產(chǎn)，工藝控制性好，該方法制備的樣品達(dá)到了新藥申報(bào)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)物質(zhì)測定單個雜質(zhì)均不超過0. 5 %，總雜質(zhì)不超過 1.5%，可以很好的控制藥物的突釋，控制藥物緩慢穩(wěn)定的釋放，緩釋時間可長達(dá)90-500 天，療效好，對人體的副作用小，具有較好的載藥量，藥物的釋放完成度也較好。
本發(fā)明提供的長效納曲酮植入劑，可以規(guī)?；a(chǎn)，符合藥典要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以較為理想的用于阿片類毒品成癮患者戒毒后的防復(fù)吸治療及酒精依賴患者的防復(fù)飲治療，解決社會急需的問題。
本發(fā)明提供的長效納曲酮植入劑含有聚乳酸和納曲酮，其中，聚乳酸的粘度系數(shù)在0.5-2.5(11/^(氯仿，30°0，聚乳酸與納曲酮的重量份比為1 0.5-1. 8，優(yōu)選的，聚乳酸與納曲酮的重量份比為1 0.8-1. 5，其組成結(jié)構(gòu)為微粒壓片包衣結(jié)構(gòu)，壓片微粒為粒徑可過20-60目篩的緩釋微丸，緩釋微丸含有聚乳酸和納曲酮，緩釋微丸內(nèi)聚乳酸和納曲酮的重量份比為1 1-2。包衣層為DL-聚乳酸。
根據(jù)緩釋時間要求的不同，同時考慮體內(nèi)吸收的快慢，納曲酮植入劑中的可生物降解聚合物選用了 DL-聚乳酸。
聚乳酸的粘度系數(shù)對制劑及包衣的效果有明顯的影響，粘度過大或者過小都會影響本發(fā)明制劑的緩釋效果，本發(fā)明所用的聚乳酸的粘度系數(shù)在0. 5-2. 5dl/g(氯仿，30°C ) 之間較好，優(yōu)選的粘度系數(shù)范圍為0. 8-1. 5dl/g(氯仿，30°C )。
壓片的硬度對緩釋效果有一定的影響，本發(fā)明所述的長效植入劑壓片后的片硬度優(yōu)選為5-7KG，進(jìn)一步優(yōu)選為5-6KG。
本發(fā)明的長效納曲酮植入劑，是由聚乳酸與納曲酮藥物，采用反應(yīng)釜SPGGhirasu Porous Glass)膜乳化法制備微球后，再用適當(dāng)?shù)膲毫撼善瑒砻嬖俨捎镁廴樗徇M(jìn)行包衣處理而制成，用于阿片類毒品成癮患者脫毒后的防復(fù)吸治療和酒精依賴患者的防復(fù)飲治療。
本發(fā)明提供了一種長效納曲酮植入劑的制備方法，采用的技術(shù)方案為將聚乳酸與納曲酮按比例溶于有機(jī)溶劑中形成藥物分散相(Dispersion Phase, DP)；配制聚乙烯醇溶液，作為連續(xù)相(Continuous Phase, CP)；反應(yīng)釜連接SPG膜，利用蠕動泵讓連續(xù)相流動起來，通過氮?dú)鈱⒎稚⑾鄰腟PG膜外側(cè)壓入連續(xù)相；加溫、減壓持續(xù)攪拌到有機(jī)溶劑揮發(fā)完全；過濾收集微球并清洗、干燥；干燥后的微球用適當(dāng)?shù)膲毫撼善瑒?；表面包衣；輻照滅菌后制成納曲酮植入劑。
進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明納曲酮植入劑的工藝為聚乳酸與納曲酮按比例 1 0.5-1.8，溶于一定量的有機(jī)溶劑中，作為DP相；配制濃度為0.5%-1.5%的聚乙烯醇溶液，作為CP相；將DP相從SPG膜外側(cè)壓入CP相中，持續(xù)攪拌；微球固化后收集微球，壓片，片徑大小為3-10mm ；硬度為5-7KG，表面用DL-聚乳酸一層或多層包衣。
本發(fā)明CP相中的聚乙烯溶液可以添加蔗糖進(jìn)行飽和。
根據(jù)分散相和連續(xù)相種類的不同，SPG膜可以選擇親水性和疏水性膜；根據(jù)不同的藥物劑型要求，SPG膜的孔徑可以在10μπι-20μπι之間選擇。本發(fā)明中SPG膜優(yōu)選疏水性、管狀、15-25 μ m膜，進(jìn)一步優(yōu)選20 μ m膜。
本發(fā)明制備工藝中，將DP相從SPG膜外側(cè)壓入CP相中的優(yōu)選為反應(yīng)釜連接SPG，蠕動泵轉(zhuǎn)速設(shè)為150rpm-400rpm，氮?dú)鈮毫υO(shè)為0_180Kpa，攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)為 150rpm-300rpm ；通過氮?dú)鈱P相從SPG膜外側(cè)壓入CP相中，加熱到37°C，減壓到真空度為-0. 08Mpa，持續(xù)攪拌。
收集微球的方法為在微球固化后，冰水浴中冷卻至10°C以下，濾過，微球用適量蒸餾水洗滌，真空干燥。
在收集微球之后，植入劑的制備工藝為，加入硬脂酸鎂0.2% _0.8%，進(jìn)行混合， 過20-60目篩，混勻后用適當(dāng)?shù)膲毫浩?，片徑大小?-10mm，優(yōu)選為5_8mm ；表面用DL-聚乳酸包衣，得本發(fā)明的長效植入劑，輻照劑量在10kGy-25kGy之間，滅菌后即得。
本發(fā)明制劑制備中，在收集微球之后，也可以將微球與聚乙二醇或硬脂酸，或兩者的混合物進(jìn)行混合后，再進(jìn)行過篩、壓片。加入的量為微球量的0. 2% -0. 8%。
經(jīng)過多次實(shí)驗(yàn)和測試，納曲酮植入劑的最佳制備工藝為DL_聚乳酸與納曲酮按比例1 0.8-1.5(W/W)，溶于一定量的二氯甲烷中，作為DP相；配制濃度為0.5% 的聚乙烯醇溶液并用10%的蔗糖飽和，作為CP相；反應(yīng)釜連接SPG，蠕動泵轉(zhuǎn)速設(shè)為 180rpm-220rpm,氮?dú)鈮毫υO(shè)為0_20Kpa，攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)為180rpm-220rpm ；通過氮?dú)鈱P相從外側(cè)壓入CP相中，加熱到37°C，減壓到真空度為-0. 08Mpa，持續(xù)攪拌；微球固化后，冰水浴中冷卻至10°C以下，濾過，微球用蒸餾水洗滌3次，真空干燥48小時；微球加0. 5%的硬脂酸鎂過40目篩混勻后用適當(dāng)?shù)膲毫浩?，片徑大小?-8mm ；表面用DL-聚乳酸包衣。
輻照劑量在10kGy_25kGy之間，優(yōu)選在15_20kGy。
上述制備工藝穩(wěn)定可靠，重現(xiàn)性好，可用于GMP規(guī)模化生產(chǎn)，制得的制劑有關(guān)物質(zhì)測定符合藥典規(guī)定，單個雜質(zhì)均不超過0. 5%，總雜質(zhì)不超過1. 5%。采用上述工藝，選擇不同粘度系數(shù)的DL-聚乳酸與納曲酮按不同比例制備微球后可以得到緩釋時間從90天到500 天的納曲酮植入劑。
臨床使用時，通過局部外科小手術(shù)將納曲酮植入劑埋植在患者下腹部的皮下脂肪層中，用于毒品成癮和酒精依賴患者防復(fù)吸或防復(fù)飲治療，可以防止患者忘記服藥，使患者一直處于藥物的治療作用下，大大的提高藥物的臨床治療效果。


以下，結(jié)合附圖來更加詳細(xì)的說明本發(fā)明的內(nèi)容，其中
圖1為實(shí)施例6所述的體外釋放平均值曲線圖
圖2為實(shí)施例7所述的Beagle狗體內(nèi)納曲酮藥時曲線圖具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
DL-聚乳酸，選擇粘度系數(shù)0. 9dl/g，平均分子量約5萬道爾頓。將DL-聚乳酸 (20g)和納曲酮(20g)溶于二氯甲烷QOOmL)中，作為DP相；配制濃度為0. 5 %的聚乙烯醇溶液6000ml并用10%的蔗糖飽和，作為CP相；蠕動泵轉(zhuǎn)速設(shè)為180rpm，氮?dú)鈮毫υO(shè)為 2Kpa，攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)為ISOrpm ；通過氮?dú)鈱P相從外側(cè)壓入CP相中，加熱到37°C，減壓到真空度為-0. 08Mpa，持續(xù)攪拌；微球固化后，冰水浴中冷卻至10°C以下，濾過，微球用蒸餾水洗滌3次，真空干燥48小時；合并微球、過40目篩、混勻、用適當(dāng)?shù)膲毫浩?，片徑大小?6. 8mm ；表面用DL-聚乳酸包衣，每片重量300mg，硬度為5KG，輻照劑量15kGy，制得納曲酮植入劑。
實(shí)施例2
DL-聚乳酸，選擇粘度系數(shù)1.5dl/g(氯仿，30°C)，將DL-聚乳酸(20g)和納曲酮 (30g)溶于二氯甲烷QOOmL)中，作為DP相；配制濃度為1 %的聚乙烯醇溶液6000ml并用 10%的蔗糖飽和，作為CP相；蠕動泵轉(zhuǎn)速設(shè)為200rpm，氮?dú)鈮毫υO(shè)為8Kpa，攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)為 ISOrpm ；通過氮?dú)鈱P相從外側(cè)壓入CP相中，加熱到37°C，減壓到真空度為-0. OSMpa,持續(xù)攪拌；微球固化后，冰水浴中冷卻至10°C以下，濾過，微球用蒸餾水洗滌3次，真空干燥48 小時；合并微球、過30目篩、混勻、用適當(dāng)?shù)膲毫浩瑥酱笮?mm;表面用DL-聚乳酸包衣，每片重量460mg，硬度為6KG，輻照劑量20kGy，制得納曲酮植入劑。
實(shí)施例3
DL-聚乳酸，選擇粘度系數(shù)0. 7dl/g，將DL-聚乳酸(25g)和納曲酮(20g)溶于二氯甲烷Q50mL)中，作為DP相；配制濃度為0.8%的聚乙烯醇溶液6000ml并用10%的蔗糖飽和，作為CP相；蠕動泵轉(zhuǎn)速設(shè)為200rpm，氮?dú)鈮毫υO(shè)為15Kpa，攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)為ISOrpm ；通過氮?dú)鈱P相從外側(cè)壓入CP相中，加熱到37°C，減壓到真空度為-0. 08Mpa，持續(xù)攪拌；微球固化后，冰水浴中冷卻至10°C以下，濾過，微球用蒸餾水洗滌3次，真空干燥48小時；合并微球、過60目篩、混勻、用適當(dāng)?shù)膲毫浩?，片徑大小?. 5mm;表面用DL-聚乳酸包衣， 每片重量^Omg,硬度為7KG，輻照劑量25kGy，制得長效納曲酮植入劑。
實(shí)施例4
DL-聚乳酸，選擇粘度系數(shù)2. 5dl/g，將DL-聚乳酸(20g)和納曲酮(20g)溶于二氯甲烷QOOmL)中，作為DP相；配制濃度為1. 2%的聚乙烯醇溶液6000ml并用10%的蔗糖飽和，作為CP相；蠕動泵轉(zhuǎn)速設(shè)為300rpm，氮?dú)鈮毫υO(shè)為lOKpa，攪拌器轉(zhuǎn)速設(shè)為220rpm ；通過氮?dú)鈱P相從外側(cè)壓入CP相中，加熱到37°C，減壓到真空度為-0. 08Mpa，持續(xù)攪拌；微球固化后，冰水浴中冷卻至10°C以下，濾過，微球用蒸餾水洗滌3次，真空干燥48小時；合并微球、過20目篩、混勻、用適當(dāng)?shù)膲毫浩?，片徑大小?. 8mm;表面用DL-聚乳酸包衣， 每片重量300mg，硬度為5KG，輻照劑量18kGy，制得長效納曲酮植入劑。
實(shí)施例5
納曲酮植入劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測定，按照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VI D)的測定方法，對實(shí)施例1制得的片劑進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)測定，有關(guān)物質(zhì)的含量如下表所示
表1有關(guān)物質(zhì)含量表
權(quán)利要求
1.一種長效納曲酮植入劑，含有聚乳酸和納曲酮，其特征在于其中聚乳酸的粘度系數(shù)在0.5-2.5(11/^(氯仿，30°0，聚乳酸與納曲酮的重量份比為1 0.5-1. 8，其組成結(jié)構(gòu)為微粒壓片包衣結(jié)構(gòu)，被包衣的微粒粒徑為可過20-60目篩的緩釋微丸，緩釋微丸含有聚乳酸和納曲酮，緩釋微丸內(nèi)聚乳酸和納曲酮的重量份比為1 1-2，包衣層為DL-聚乳酸。
2.如權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于聚乳酸的粘度系數(shù)為0.8-1. 5dl/g(氯仿， 30 0C )。
3.如權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于，聚乳酸與納曲酮的重量份比為 1 0. 8-1. 5。
4.如權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于，被包衣的微粒粒徑為可過30-40目篩的緩釋微丸。
5.如權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于，緩釋微丸與0.2-0.8%的硬脂酸鎂混合壓片，然后再進(jìn)行包衣。
6.如權(quán)利要求5所述的植入劑，其特征在于，硬脂酸鎂可用聚乙二醇和硬脂酸中的一種或多種的混合物替代。
7.如權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于，緩釋微丸含有聚乳酸和納曲酮，緩釋微丸內(nèi)聚乳酸和納曲酮的重量份比為1 1-2。
8.如權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于，其制備工藝為DL-聚乳酸與納曲酮按比例1 0.5-1. 8溶于一定量的有機(jī)溶劑中，作為DP相；配制濃度為0.5%-1.5%的聚乙烯醇溶液，作為CP相；將DP相從SPG膜外側(cè)壓入CP相中，持續(xù)攪拌；微球固化后收集微球，壓片，片徑大小為3-10mm ；硬度為5-7KG，表面用DL-聚乳酸一層或多層包衣。
9.如權(quán)利要求8所述的植入劑，其特征在于，CP相中的聚乙烯溶液添加蔗糖進(jìn)行飽和。
10.如權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于，所述制劑的包衣層為一層或者多層。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種長效納曲酮植入劑(Naltrexone Implant)及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，含有聚乳酸和納曲酮，其特征在于其中聚乳酸的粘度系數(shù)在0.5-2.5dl/g(氯仿，30℃)，聚乳酸與納曲酮的重量份比為1∶0.5-1.8，其組成結(jié)構(gòu)為微粒壓片包衣結(jié)構(gòu)，被包衣的微粒粒徑為可過20-60目篩的緩釋微丸，緩釋微丸含有聚乳酸和納曲酮，緩釋微丸內(nèi)聚乳酸和納曲酮的重量份比為1∶1-2，包衣層為DL-聚乳酸，本發(fā)明制劑療效好，對人體的副作用小，具有較好的載藥量，藥物的釋放完成度也較好。
文檔編號A61K9/32GK102512399SQ20111045764
公開日2012年6月27日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月31日
發(fā)明者劉慶哲, 尹述貴, 張濤, 李金祿, 王實(shí)強(qiáng), 賈少微 申請人:湖南賽沃藥業(yè)股份有限公司