專利名稱：用于肺部施用的緩沖液體煙堿組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過吸入輸送(delivering)煙堿到患者的液體藥物制劑。煙堿的攝取優(yōu)選在肺中進(jìn)行。本發(fā)明還涉及通過吸入輸送煙堿到肺的方法和系統(tǒng)以及所述液體藥物制劑的制備和用途。
背景技術(shù)：
煙草依賴性及其降低近年來，由于認(rèn)識到抽煙的有害影響，因而存在由政府機(jī)構(gòu)和各種健康團(tuán)體和其它感興趣組織發(fā)起的大量運(yùn)動和計(jì)劃以傳播有關(guān)抽煙導(dǎo)致的不良健康影響的信息。另外，由于對有害影響的這種認(rèn)識，因而已有許多旨在努力降低抽煙率的計(jì)劃。
煙堿為一種有機(jī)化合物，并為煙草的主要生物堿。煙堿為香煙、雪茄、鼻煙等中使用的煙草的主要活性成分。不過，煙堿還是一種上癮藥物，抽煙者在成功戒煙一段時(shí)間后在特征上表現(xiàn)出強(qiáng)烈的復(fù)發(fā)趨勢。煙堿是繼來自咖啡和茶的咖啡因之后世界上第二種使用最多的藥物。
抽煙的主要問題是其在健康上的眾多牽連。目前估計(jì)與抽煙相關(guān)的疾病導(dǎo)致每年大約3-4百萬人死亡。在關(guān)于The Health Consequences ofSmoking的US Surgen Genaral′s 1988報(bào)告中，估計(jì)單在美國每年與抽香煙相關(guān)的疾病就導(dǎo)致約300000例死亡。實(shí)際上，過度抽煙現(xiàn)在在全世界被認(rèn)為是主要健康問題之一。抽煙的這種嚴(yán)酷結(jié)果已推動眾多醫(yī)學(xué)協(xié)會和健康管理機(jī)構(gòu)采取非常強(qiáng)硬的對策抵制煙草的使用。
盡管目前在許多發(fā)達(dá)國家抽煙正減少，但難于看到社會如何能擺脫世界上第二種使用最多的藥物。
煙癮大的抽煙者能做的最有利的事是減少或優(yōu)選甚至完全戒煙。但是，經(jīng)驗(yàn)表明，大多數(shù)抽煙者發(fā)現(xiàn)這極其困難，主要因?yàn)槌闊煂?dǎo)致依賴性疾病或上癮。WHO在其International Classification of Disorders中有名為“煙草依賴性”(Tobacco Dependence)的診斷。另外，象美國精神病協(xié)會(AmericanPsychiatric Association)稱為“上癮煙堿依賴性”。通常認(rèn)為，戒煙的這些困難來自于那些煙癮大的抽煙者依賴于煙堿的事實(shí)。但是，最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素為在煙草燃燒過程中形成的物質(zhì)，如致癌的焦油產(chǎn)物、一氧化碳、醛和氫氰酸。
煙堿的作用施用煙堿能提供滿足，平常的方法是通過抽煙，通過抽如香煙、雪茄或煙斗或通過用鼻吸或咀爵煙草。但是，抽煙具有健康危害，因此希望配制出可用于幫助斷煙癮和/或用作抽煙替代品的能以愉快方式施用煙堿的替代形式。
在抽香煙時(shí)，煙堿被迅速吸收到抽煙者血液中并在吸入后大約10秒內(nèi)到達(dá)腦。煙堿的快速攝取給予消費(fèi)者快速的滿足或刺激。然后，這種滿足在抽香煙的時(shí)間內(nèi)和此后的一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)。抽煙的有毒、中毒、致癌和上癮特性為幫助打斷抽煙習(xí)慣的方法、組合物和設(shè)備提供了嘗試。
煙堿為上癮的有毒生物堿C5H4NC4H7NCH3，來自煙草廠。煙堿還用作殺蟲劑。大約40毫克煙堿可殺死一個成年人(Merck Index)。
煙堿替代產(chǎn)品和現(xiàn)有技術(shù)減少抽煙的一種方法是以除抽煙外的形式或方式提供煙堿，并且已開發(fā)了一些產(chǎn)品來滿足這種需要。含煙堿的制劑目前是主要的煙草依賴性治療藥品。
使用目前已知的產(chǎn)品獲得抽煙率降低的成功相對較可憐。技術(shù)狀況包括行為方法和藥物方法。在使用一些行為或藥物方法單獨(dú)地降低抽煙率后，最初停止抽煙的抽煙者中的80％以上在大約1年時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)并回到處于他們以前的抽煙速度的抽煙習(xí)慣。
作為那些希望戒煙的輔助物，在市場上存在幾種方式和形式的煙堿替代產(chǎn)品，如根據(jù)US3845217的煙堿口香糖。已描述了幾種用于減少患者使用煙草欲望的方法和裝置，包括為患者施用煙堿或其衍生物的步驟，如例如US5939100(含煙堿的微球)和US4967773(含煙堿的錠劑)中所述。
已報(bào)道了用于經(jīng)皮施用煙堿的皮膚貼劑的使用(Rose，在Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence中，(1986)第158-166頁，Harvard Univ.Press)。目前正廣泛使用的含煙堿的皮膚貼劑可導(dǎo)致局部刺激，煙堿的吸收慢并受皮膚血流的影響。
已報(bào)道了含煙堿的鼻滴劑(Russell等人，British Medical Journal，Vol.286，第683頁(1983)；Jarvis等人，British Journal of Addiction，Vol.82，第983頁(1987))。但是，鼻滴劑難于施用并且在工作時(shí)或其它公共情形中使用不方便。從US4579858、DE3241437和US5656255中知道通過噴射直接輸送到鼻腔內(nèi)施用煙堿。可是，由于使用鼻煙堿制劑，可能存在局部鼻刺激。施用困難也導(dǎo)致施用的煙堿劑量的不確定性。
在現(xiàn)有技術(shù)中還知道包含煙堿的口腔噴霧劑，如根據(jù)US6024097，其中公開了幫助抽煙者停止抽煙習(xí)慣的方法，使用了大量漸進(jìn)地包括較低濃度煙堿的噴霧器。氣霧劑用于施用到口中。噴霧器中的液體基本上由煙堿和醇組成。GB2030862公開了用于口服施用的含煙堿的氣霧劑。
US5810018公開了類似的口腔噴霧劑，另外氣霧劑漸進(jìn)地包含較大濃度的至少一種選定的興奮劑。
US6413496公開了具有活性劑和推進(jìn)劑的氣霧劑裝置。裝置可用于例如舌下施用。煙堿被提到作為藥物長“細(xì)目清單”中的活性劑。但沒有關(guān)于煙堿制劑的實(shí)施例。
US5955098公開了使用了非極性溶劑的非極性口腔氣霧劑噴霧劑。煙堿被提到作為這種噴霧劑中的一種有用活性劑。
US5167242建議了已知主要在口腔攝取煙堿吸入劑的類似香煙的吸入裝置。DE3241437公開了關(guān)于煙堿氣霧劑的建議。Newman等人，JPharmaSci，Vol85，No9，1996年9月公開了用于以氣霧劑形式施用哮喘藥氟尼縮松到肺的高度乙醇(ethanolic)系統(tǒng)。但沒有討論這些系統(tǒng)用于輸送煙堿的可能利用。沒有討論有利于肺部輸送的藥物緩沖。
US4953572和US4920989公開了同樣的用于吸入的含煙堿氣霧劑。
Burch等人在Am Rev Respir Dis 189；140955-957中公開了pH為10的煙堿肺部吸入劑與煙堿制劑的口腔沉淀(buccal deposition)。
Andrus等在Can Respir J Vol6 No6509-512中公開了煙堿微氣霧劑吸入器，其中煙堿存在于包括乙醇和推進(jìn)劑的沒有調(diào)節(jié)pH的制劑中。
迄今，仍然未知任何可有效施用煙堿以主要在肺中攝取，以便模擬由抽煙提供的煙堿攝取而沒有由抽煙引起的副作用的藥物制劑或系統(tǒng)。
要解決的問題已說明的裝置和方法不能滿足某些煙草使用者體驗(yàn)的渴望。具體地說，這些裝置和方法一般不能提供足夠快的煙堿攝取而沒有副作用。在煙堿替代治療(NRT)中，許多抽煙者希望獲得類似于通過吸入香煙獲得的頭部突進(jìn)(head rush)或非常快速的煙堿突擊(onset)。迄今已知的NRT裝置不能提供這些。
考慮到上述問題，對發(fā)展施用煙堿的制劑、裝置(means)和方法存在強(qiáng)烈的需求和利益，其中施用煙堿能為渴望煙堿的人提供非?？焖俚臐M足或提供不用抽煙就有抽煙滿足感，從而還可避免與現(xiàn)有技術(shù)的裝置和方法相關(guān)的問題。本發(fā)明致力于所述需求和利益。
發(fā)明概述鑒于現(xiàn)有技術(shù)中在設(shè)法為患者輸送煙堿以便獲得煙堿快速攝取時(shí)已知的上述缺陷，本發(fā)明提供一種新型改進(jìn)產(chǎn)品、系統(tǒng)和方法用于基本上在患者肺中快速攝取煙堿。
與涉及煙堿快速吸收的抽煙相比，通過使用配制在口香糖、透皮貼劑、片劑、鼻噴霧劑和吸入劑中的煙堿實(shí)現(xiàn)的當(dāng)前煙堿替代治療(NRT)的應(yīng)用一般提供較慢、較低和較少變化的血漿煙堿濃度。抽香煙過程中動靜脈的差異是相當(dāng)大的，動脈水平超過靜脈水平6至10倍。抽香煙過程中從渴望的瞬間緩解被認(rèn)為是通過“煙堿俯沖(buzz)”獲得，即動脈血中煙堿濃度的急劇增加，動脈血在數(shù)秒內(nèi)被從肺泡中經(jīng)過心臟傳遞到腦。在香煙之間腦中的煙堿水平下降，因?yàn)闊焿A被分布到其它體組織。這種煙堿水平的下降為腦中煙堿受體的重新感受(resensitization)提供了機(jī)會，盡管急性耐受性發(fā)展但允許一定程度的正增強(qiáng)。目前的NRT方案不能提供動脈血水平的這種初始急劇增加。即使利用目前NRT戒煙的成功率為使用安慰劑獲得的兩倍，這種治療仍然不是非常成功的。全部人中只有頂多30％的在他們戒煙的嘗試中成功。因此，對更有效的戒煙治療存在強(qiáng)烈的需求。本發(fā)明提供類似香煙的煙堿輸送。
本發(fā)明的目的是提供高效和有效的產(chǎn)品以及方法和系統(tǒng)，用于患者基本上為肺部攝取煙堿，以避免先前已知產(chǎn)品和方法的缺陷。
因此，本發(fā)明提供一種為患者輸送任意形式的煙堿的方法，包括給患者施用包含任意形式煙堿的液體藥物制劑基本上到患者的肺，并使任意形式的煙堿基本上通過肺部攝取煙堿而被吸收到患者的體循環(huán)中，本發(fā)明還提供制備所述液體藥物制劑的方法。
本發(fā)明還提供降低對抽煙或使用含煙草物質(zhì)的強(qiáng)烈欲望和/或提供不用抽煙就有的快速抽煙滿足感的方法，包括以下步驟用所述液體藥物制劑至少部分替代含煙草物質(zhì)，為患者施用含任意形式煙堿的液體藥物制劑基本上到患者的肺，并使煙堿基本上通過肺部攝取煙堿而被患者系統(tǒng)吸收。
另外，本發(fā)明提供為患者輸送任意形式的煙堿的系統(tǒng)，包括所述液體藥物制劑和至少一種用于獲得抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望降低的其它裝置，還提供用于獲得抽煙或以其它方式使用煙草的強(qiáng)烈欲望降低和/或提供不用抽煙就有抽煙滿足感的系統(tǒng)，包括如上的液體藥物制劑和至少一種用于獲得抽煙或以其它方式使用煙草的強(qiáng)烈欲望降低的其它方法。所述系統(tǒng)可為這樣一種系統(tǒng)，其中至少一種其它方法選自通過口香糖、鼻噴霧劑、口腔噴霧劑、含漱劑、透皮貼劑、錠劑、片劑、和腸胃外方法、皮下方法、靜脈內(nèi)方法、直腸方法、陰道方法和經(jīng)粘膜方法；或煙草的其它用法。
與其它經(jīng)粘膜輸送煙堿的裝置如口香糖、錠劑、片劑、口腔噴霧劑和其它試圖提供煙堿吸入的裝置相比，本發(fā)明提供靈活、方便和分散的應(yīng)用。不需要咀嚼或吮吸。另外，本發(fā)明的液體藥物制劑提供可被患者直接吸收的形式的煙堿。在以可直接吸收的形式存在之前，口香糖、錠劑和片劑中的煙堿需要經(jīng)過轉(zhuǎn)化階段，包括例如咀嚼、崩解、溶化和/或溶解。煙堿貼劑提供分散施用(discrete administration)，但沒有提供煙堿的快速攝取。另外，本發(fā)明直接模擬抽煙者接受煙堿的方式，并提供基本上同抽煙體驗(yàn)相同的頭部突進(jìn)或非常快速的煙堿突擊。因此，抽煙者可非常容易的地適應(yīng)使用本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)品的優(yōu)選實(shí)施方案為緩沖的和/或pH被調(diào)節(jié)的，從而使液體藥物制劑的pH為大約pH3至大約pH7，優(yōu)選為大約pH4至大約pH6。
根據(jù)本發(fā)明，使用所述產(chǎn)品將為患者快速輸送任何形式的煙堿，并還將提供獲得快速和/或持續(xù)和/或完全的抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望降低，和/或用于提供不用抽煙就有抽煙滿足感，其類似于正常抽煙或使用煙草后獲得的抽煙滿足感。
本發(fā)明的液體制劑優(yōu)選為乙醇基(ethanol-based)制劑或水基制劑。這些單獨(dú)的制劑主要按如下制備
乙醇基制劑·取所需量的乙醇；·加入所需量的水；·加入所需量的丙二醇和/或甘油；·加入所需量的有機(jī)和/或無機(jī)酸；·混合上述成分直至均勻；·加入所需量的煙堿或鹽形式的煙堿；·任選地加入其它成分；·混合上述成分直至均勻；·調(diào)整表觀(apparent)pH，目標(biāo)為3.0至5.5。
可在室溫下進(jìn)行全部操作，并且不需要其它成分，如防腐劑。
水基制劑·取所需量的水；·加入所需量的鹽，如氯化鈉；·加入所需量的有機(jī)和/或無機(jī)酸；·混合上述成分直至均勻；·加入所需量的防腐劑，如潔而滅；·加入所需量的煙堿或鹽形式的煙堿；·任選地加入其它成分；·混合上述成分直至均勻；·調(diào)整pH，目標(biāo)為5.5至7.0。
可在室溫下進(jìn)行全部操作。
緩沖劑和pH調(diào)節(jié)方法在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，液體組合物的pH被調(diào)節(jié)至3～7之間。從而pH接近于生理pH，不會導(dǎo)致顯著的刺激。由于水溶液中煙堿單質(zhì)子化形式的酸離解常數(shù)pKa在20℃下為大約8.0，所以pH在5至7范圍內(nèi)時(shí)，實(shí)際上全部煙堿(90％至99.9％)以其單質(zhì)子化形式存在，從而防止存在于汽相中。對于乙醇基系統(tǒng)，表觀pKa在20℃下為大約6.5，因此，當(dāng)表觀pH在3至5.5范圍內(nèi)時(shí)，實(shí)際上全部煙堿(90％至99％)以其單質(zhì)子化形式存在，從而防止存在于汽相中。
因此，根據(jù)本發(fā)明，液體藥物制劑通過緩沖和/或pH調(diào)節(jié)被酸化和/或堿化。這可通過包括生理上可接受的緩沖物質(zhì)或緩沖劑或通過其它方法來實(shí)現(xiàn)。對于其它方法，是指包括通過產(chǎn)品中的通常不能作為緩沖劑的任何組分如自身緩沖添加劑和/或pH調(diào)節(jié)的煙堿形式來緩沖。
通過緩沖和/或pH調(diào)節(jié)，從而降低了制劑的pH，煙堿的攝取就主要發(fā)生在肺中而不是口腔中或呼吸道中。因此，只有少量的煙堿被咽下并到達(dá)胃腸(GI)道。到達(dá)GI道的煙堿將經(jīng)歷首過代謝，降低了吸收的完整煙堿的總量。這意味著未與本發(fā)明的緩沖液聯(lián)合施用的煙堿的生物利用度通常低于與緩沖液一起施用時(shí)的生物利用度。
煙堿在乙醇∶水為90∶10的基質(zhì)中用硫酸的滴定曲線顯示煙堿在90％乙醇中的表觀pKa為6.5。這意味著在表觀pH為6.5時(shí)，50％的煙堿處于其游離堿的形式。另外，用表觀pH＝4.0的制劑進(jìn)行的Andersen CascadeImpactor(ACI)試驗(yàn)證實(shí)煙堿(在此表觀pH下為鹽形式)保留在液滴中。多數(shù)液滴具有小于3.3微米的尺寸，并且在吸入時(shí)沉積在肺中。比較起來，用表觀pH＝6.0的制劑進(jìn)行的ACI試驗(yàn)證實(shí)部分煙堿(在此表觀pH下大約15％為游離堿形式)從液滴中逸出成為蒸汽。眾所周知，吸入的煙堿蒸汽沉積在口腔中。因此，以這種制劑被吸入的堿形式的煙堿將不會沉積到肺中。
總之，上述一組試驗(yàn)證實(shí)了本發(fā)明用于輸送煙堿到肺的效用。
可通過使用選自檸檬酸、磷酸、乙酸、鹽酸、硝酸、硫酸和它們的酸式鹽中的一種或多種緩沖劑實(shí)現(xiàn)酸化效果。
可通過使用選自堿金屬如鉀或鈉、或銨的碳酸鹽如一碳酸鹽(mono-carbonate)、碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽；甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乙酸鹽、葡萄糖酸鹽或檸檬酸鹽，和它們的混合物中的一種或多種實(shí)現(xiàn)堿化效果；和/或通過使用pH調(diào)節(jié)劑，如選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氧化鈣的調(diào)節(jié)劑實(shí)現(xiàn)；和/或通過使用至少部分pH調(diào)節(jié)的煙堿形式實(shí)現(xiàn)。
還可通過使用pH調(diào)節(jié)的煙堿形式如煙堿游離堿獲得pH調(diào)節(jié)。
可以不同的形式如以不同的絡(luò)合物或鹽或以游離堿的形式施用煙堿。
發(fā)明詳述定義術(shù)語“煙草”、“含煙草的物質(zhì)”和類似用語在本文中是指用于任何類型的煙草使用，包括抽煙、用鼻吸或咀嚼的物質(zhì)，尤其是香煙、雪茄、煙斗絲、鼻吸煙和咀嚼煙中使用的物質(zhì)。
術(shù)語“抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望快速降低”在本文中是指最初使患者具易感性以便獲得抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望降低。
術(shù)語“口腔的”或“口腔地”在本文中是指涉及到全部或任意部分的口腔軟組織內(nèi)層。
術(shù)語“肺部攝取”在本文中是指活性藥物通過肺組織進(jìn)入體循環(huán)。
術(shù)語“輸送到肺”和類似用語在本文中是指活性藥物在肺組織上的沉積。
術(shù)語“施用頻率(incidence)”在本文中是指在同一時(shí)間段內(nèi)施用一次或多次單劑量的液體藥物制劑，所述時(shí)間段取決于接受施用的患者的需要，所述時(shí)間段為從幾秒種到大約10分鐘。
活性成分根據(jù)本發(fā)明，液體藥物制劑產(chǎn)品包括任意形式的煙堿，以提供基本上是肺部攝取煙堿，以便獲得快速的“煙堿刺激(kick)或俯沖”或“煙堿頭部突進(jìn)”或抽煙和/或使用煙草的強(qiáng)烈愿望降低。從而還可獲得系統(tǒng)的煙堿水平的保持。
煙堿應(yīng)為有利于煙堿在肺中攝取的形式。
煙堿可用作例如獲得抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望快速降低的興奮劑。
煙堿包括煙堿、3-(1-甲基-2-吡咯烷基)-吡啶，包括外消旋物和對映體，對于其堿形式，包括合成的煙堿和來自煙草廠的煙堿提取物，或它的一部分，如單獨(dú)或聯(lián)合的煙草屬(genus Nicotiana)；或可藥用鹽。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，任意形式的煙堿選自煙堿的游離堿形式或煙堿鹽。
優(yōu)選的煙堿鹽為與以下酸的鹽甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、2-甲基丁酸、3-甲基丁酸、戊酸、月桂酸、棕櫚酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、草酸、苯甲酸、龍膽酸、沒食子酸、苯乙酸、水楊酸、苯二甲酸、苦味酸、磺基水楊酸、丹寧酸、果膠酸、褐藻酸、鹽酸、氯鉑酸、硅鎢酸、丙酮酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。
最優(yōu)選的煙堿鹽為酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽和蘋果酸鹽。
最優(yōu)選的實(shí)施方案包括作為游離堿形式的煙堿或作為水溶性可藥用鹽的煙堿。
根據(jù)本發(fā)明，煙堿在肺中的攝取與通過肺部施用沒有緩沖劑或沒有pH調(diào)節(jié)裝置的理論(theoretical)液體藥物制劑獲得的肺部攝取相比得到提高。
液體藥物制劑中的煙堿量根據(jù)本發(fā)明，配制任意形式的煙堿以給患者提供獲得效果的劑量。該效果可提供不用抽煙就有抽煙滿足感。施用的任意形式的煙堿的另一效果可使抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望降低。
效果還可為所述強(qiáng)烈愿望降低和提供不用抽煙就有抽煙滿足感的聯(lián)合。煙堿的量應(yīng)足以在患者中提供這種效果。當(dāng)然，這種量可以因人而異。
根據(jù)本發(fā)明，液體藥物制劑的實(shí)施方案包括這樣濃度的煙堿，即以煙堿的游離堿形式計(jì)，每次施用時(shí)輸送的煙堿量為約0.05-10mg，優(yōu)選約0.5-5mg，最優(yōu)選約0.5-1mg。
煙堿的釋放和攝取施用后達(dá)到滿足感或抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望降低的時(shí)間點(diǎn)是獨(dú)立的，但在現(xiàn)有的施用煙堿的藥物形式中，當(dāng)認(rèn)為與tmax一致時(shí)，可通常在大約30分鐘后達(dá)到。根據(jù)本發(fā)明，由于因緩沖和/或pH調(diào)節(jié)產(chǎn)生的肺內(nèi)快速經(jīng)粘膜攝取和由于缺少限速步驟如片劑或錠劑溶化、片劑或錠劑崩解和溶解、和口香糖咀嚼然后的藥物溶解，因而可在較短的時(shí)期后達(dá)到這種滿足感。
液相本發(fā)明液體藥物制劑的液相可包括水。液相還可包括醇，如乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇，或它們的混合物。另外，它可包括上述成分的混合物。
液體藥物制劑的一種或多種化合物可被溶解到一種或多種表面活性劑和/或乳化劑中，如非離子、陽離子、陰離子或兩性離子表面活性劑，包括兩親嵌段共聚物，或它們的混合物。
液體藥物制劑的其它添加劑可任選地向液體藥物制劑中加入其它添加劑。它們包括張力劑(tonicityagent)，優(yōu)選選自糖和無機(jī)鹽。
為患者輸送任意形式的煙堿的方法根據(jù)本發(fā)明，為患者輸送任意形式的煙堿的方法包括以下步驟a)為患者施用本發(fā)明的包含任意形式的煙堿的液體藥物制劑產(chǎn)品，使之輸送到患者的肺內(nèi)，和b)使液體藥物制劑中任意形式的煙堿基本上通過肺部攝取被吸收到患者的血漿中。
一種實(shí)施方案在少于約10分鐘內(nèi)在患者動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
另一實(shí)施方案在少于3分鐘內(nèi)和少于1分鐘內(nèi)在患者動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
在又一實(shí)施方案中，所述任意形式的煙堿被吸收，在少于20分鐘內(nèi)、優(yōu)選在少于15分鐘內(nèi)在患者靜脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
獲得抽煙或使用煙草的強(qiáng)列愿望降低的方法根據(jù)本發(fā)明的獲得抽煙或使用含煙草物質(zhì)的強(qiáng)烈愿望降低和/或提供不用抽煙就有抽煙滿足感的方法，包括以下步驟a)用本發(fā)明的液體藥物制劑至少部分地替代含煙草物質(zhì)，b)為患者施用本發(fā)明的包含任意形式的煙堿的液體藥物制劑，使其基本上輸送到患者的肺內(nèi)，和c)使液體藥物制劑中任意形式的煙堿基本上通過肺部攝取而被患者吸收。
到肺的施用優(yōu)選通過氣霧化發(fā)生。
優(yōu)選使用噴霧器實(shí)現(xiàn)氣霧化。對于常規(guī)的噴霧器，煙堿被溶解到溶液中，參見上面，并將藥物溶液放在噴霧器噴注室(nebulizer cup)中。使高速氣流通過延伸至藥物溶液內(nèi)的毛細(xì)管。由這種噴射流產(chǎn)生的低壓將液體吸引到噴射流(jet stream)中。內(nèi)活門調(diào)節(jié)產(chǎn)生持續(xù)的氣霧劑云，患者在吸入時(shí)從其中接受劑量。氣霧劑的剩余部分在噴霧器內(nèi)循環(huán)。
最近，出現(xiàn)了便攜式噴霧器，時(shí)常稱為Air Mist Inhalers或AMIs。這些裝置利用各種技術(shù)如超聲波方法、機(jī)械破碎和電流體動力學(xué)產(chǎn)生持續(xù)的氣霧劑云。這些AMIs克服了常規(guī)噴霧器的大多數(shù)缺陷(體積尺寸大、需要外部電源、低效率、治療時(shí)間長等)。Am Rev Respir Dis 1989；140955-957中公開了一種這樣的AMI。無論如何，更有效的AMIs是可設(shè)想的。
在一種實(shí)施方案中，所述任意形式的煙堿在少于10分鐘內(nèi)在患者動脈血中達(dá)到煙堿的tmax，而與煙堿劑量無關(guān)。
在另一實(shí)施方案中，所述任意形式的煙堿在少于3分鐘內(nèi)或少于1分鐘內(nèi)在患者動脈血中達(dá)到煙堿的tmax，而與煙堿劑量無關(guān)。
在又一實(shí)施方案中，所述任意形式的煙堿在少于20分鐘內(nèi)、優(yōu)選在少于15分鐘內(nèi)在患者靜脈血中達(dá)到煙堿的tmax，而與煙堿劑量無關(guān)。
為患者輸送煙堿的方法的還一實(shí)施方案可包括聯(lián)合至少一種獲得抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望降低的其它方法的步驟。
液體藥物制劑可用于獲得快速的和/或持續(xù)的和/或完全的抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望降低和/或用于提供不用抽煙就有抽煙滿足感，這在下文中進(jìn)一步討論。
快速緩解為患者提供了不用抽煙就有的快速抽煙滿足感。
一種實(shí)施方案通過使用本發(fā)明的液體藥物制劑在少于10分鐘內(nèi)在患者動脈血中達(dá)到煙堿的tmax來降低抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望。
另一實(shí)施方案通過使用本發(fā)明的液體藥物制劑在少于3分鐘內(nèi)或少于1分鐘內(nèi)在患者動脈血中達(dá)到煙堿的tmax來降低抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望。
又一實(shí)施方案通過使用本發(fā)明的液體藥物制劑在少于20分鐘內(nèi)、優(yōu)選少于1 5分鐘內(nèi)在患者靜脈血中達(dá)到煙堿的tmax來降低抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望。
停止抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望對于一些使用者，由于某些原因如健康、經(jīng)濟(jì)、社會或行為原因，目標(biāo)可能是完全終止使用煙堿。這可通過隨著時(shí)間的過去逐漸進(jìn)一步降低任意形式的煙堿的輸送量來實(shí)現(xiàn)。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，用于獲得渴望緩解的上述方法還可包括隨著時(shí)間的過去逐漸降低液體藥物制劑中煙堿量的步驟，和/或隨著時(shí)間的過去逐漸減少液體藥物制劑施用頻率的步驟，和/或隨著時(shí)間的過去逐漸減少液體藥物制劑劑量大小的步驟，以便獲得煙草渴望的緩解和/或獲得抽煙滿足感。這種方法產(chǎn)生隨著時(shí)間的過去逐漸戒掉的過程。
不同類型的抽煙者在不同的煙堿血漿水平上達(dá)到渴望降低的感覺。當(dāng)然，這可能影響個別類型的施用本發(fā)明液體藥物制劑的計(jì)劃。不同類型的抽煙者包括例如渴望煙堿血漿水平經(jīng)常在低至斷癮癥狀發(fā)生的水平以上的巔值追求者(peak seeker)或抽煙者。
一種策略可以是降低施用液體藥物制劑的頻率。其它實(shí)施方案包括改變所述液體藥物制劑中煙堿的劑量和聯(lián)合這兩種實(shí)施方案。
用于輸送煙堿和獲得渴望緩解的系統(tǒng)根據(jù)本發(fā)明，具有為患者輸送任意形式的煙堿的系統(tǒng)。這種系統(tǒng)包括本發(fā)明的液體藥物制劑和至少一種用于獲得抽煙的強(qiáng)烈欲望降低的其它裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一系統(tǒng)可為用于獲得抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望降低和/或用于提供不用抽煙就有抽煙滿足感的系統(tǒng)。這種系統(tǒng)可包括本發(fā)明的液體藥物制劑和至少一種用于獲得抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望降低的其它方法。其它方法可為選自通過口香糖、鼻噴霧劑、透皮貼劑、口腔噴霧劑、錠劑、片劑施用和腸胃外方法、皮下方法、靜脈內(nèi)方法、直腸方法、陰道方法和經(jīng)粘膜方法的伴隨或并發(fā)方法，或使用煙草。
在一個具體的實(shí)施方案中，至少一種其它方法包括施用煙堿。
液體藥物制劑的用途如上所述，根據(jù)本發(fā)明的液體藥物制劑的用途是用于獲得快速的和/或持續(xù)的和/或完全的抽煙和使用煙草的強(qiáng)烈欲望降低或用于提供不用抽煙就有的抽煙感覺。
選擇煙堿的劑量以利用任意形式的煙堿的作用給予患者個人的感官知覺和滿足。液體藥物制劑的用途還可為根據(jù)本發(fā)明的單獨(dú)使用或與藥物濫用領(lǐng)域中已知的其它裝置和方法聯(lián)合。具體地說，本發(fā)明可在上面段落方法中與如上所述的其它裝置聯(lián)合使用。
用途可提供抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望降低，從而在少于約10分鐘內(nèi)在動脈血中達(dá)到煙堿的tmax。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體藥物制劑的用途將通過在少于約3分鐘內(nèi)或少于約1分鐘內(nèi)在患者的動脈血中達(dá)到煙堿的tmax降低抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體藥物制劑的用途將通過在少于約20分鐘內(nèi)、優(yōu)選少于約15分鐘內(nèi)在患者的靜脈血中達(dá)到煙堿的tmax降低抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈欲望。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的液體藥物制劑的用途是用于輸送任意形式的煙堿到患者。
在不同實(shí)施方案中，任意形式的煙堿的輸送在少于約10分鐘內(nèi)、少于約3分鐘內(nèi)和/或少于約1分鐘內(nèi)在患者的動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax，和/或在少于約20分鐘內(nèi)、優(yōu)選少于約15分鐘內(nèi)在患者的靜脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
液體藥物制劑實(shí)施方案和制備方面的實(shí)施例下面的實(shí)施例是非限制性的，用于說明本發(fā)明。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在按照下面權(quán)利要求的本發(fā)明范圍內(nèi)進(jìn)行下面實(shí)施例的替換和變更。按照下面實(shí)施例的成分可用等效成分代替，優(yōu)選按上文所述。
如在標(biāo)題為“發(fā)明概述”的部分所述，本發(fā)明的液體藥物制劑優(yōu)選為原則上按照如下方法制備的醇基或水基制劑乙醇基制劑·取所需量的乙醇；·加入所需量的水；·加入所需量的丙二醇和/或甘油；·加入所需量的有機(jī)和/或無機(jī)酸；·混合上述成分直至均勻；·加入所需量的游離堿煙堿或鹽形式的煙堿；·任選地加入其它成分；·混合上述成分直至均勻；·調(diào)整表觀pH，目標(biāo)為3.0至5.5。
可在室溫下進(jìn)行全部操作，并且不需要其它成分，如防腐劑。
水基制劑·取所需量的水；·加入所需量的鹽，如氯化鈉；·加入所需量的有機(jī)和/或無機(jī)酸；·混合上述成分直至均勻；·加入所需量的防腐劑，如潔而滅；·加入所需量的游離堿煙堿或鹽形式的煙堿；·任選地加入其它成分；·混合上述成分直至均勻；·調(diào)整pH，目標(biāo)為5.5至7.0。
可在室溫下進(jìn)行全部操作。
本發(fā)明的液體藥物制劑不限于上述實(shí)施方案或下面的實(shí)施例。
實(shí)施例1制備100ml 10μg煙堿/μl和pH約3.0的乙醇基制劑。
將60g 99％乙醇和9.9g(聚乙烯)丙二醇((polyethylene)propylene glycol)與1000mg煙堿在室溫下充分混合。然后，使用稀釋的硫酸調(diào)節(jié)pH至3.0。然后，加入99％乙醇調(diào)整體積到100.0ml。在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
實(shí)施例2制備100ml 10μg煙堿/μl和pH約4.0的乙醇基制劑。
將60g 99％乙醇和9.9g(聚乙烯)丙二醇與1000mg煙堿在室溫下充分混合。然后，使用稀釋的HCl調(diào)節(jié)pH至4.0。然后，加入99％乙醇調(diào)整體積到100.0ml。在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
實(shí)施例3制備100ml 50μg煙堿/μl和pH約5.0的乙醇基制劑。
將60g 99％乙醇和9.9g(聚乙烯)丙二醇與5000mg煙堿在室溫下充分混合。然后，使用稀釋的硫酸調(diào)節(jié)pH至5.0。然后，加入99％乙醇調(diào)整體積到100.0ml。在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
實(shí)施例4制備100ml 50μg煙堿/μl和pH約5.5的乙醇基制劑。
將60g 99％乙醇和9.9g甘油與5000mg煙堿在室溫下充分混合。然后，使用稀釋的硫酸調(diào)節(jié)pH至5.5。然后，加入99％乙醇調(diào)整體積到100.0ml。在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
實(shí)施例5制備100ml 10μg煙堿/μl和pH約5.0的水基制劑。
將60g蒸餾水、0.9g氯化鈉和100mg檸檬酸與1000mg煙堿在室溫下充分混合。然后，使用0.1％的檸檬酸調(diào)節(jié)pH至5.0。然后，加入蒸餾水調(diào)整體積到100.0ml。在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
實(shí)施例6制備100ml 10ug煙堿/μl和pH約7.0的水基制劑。
將60g蒸餾水和0.9g氯化鈉與1000mg煙堿在室溫下充分混合。然后，使用0.1％的檸檬酸調(diào)節(jié)pH至7.0。然后，加入蒸餾水調(diào)整體積到100.0ml。
在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
實(shí)施例7制備100ml 50ug煙堿/μl和pH約5.0的水基制劑。
將60g蒸餾水、0.9g氯化鈉和100mg檸檬酸與5000mg煙堿在室溫下充分混合。然后，使用稀釋的HCl調(diào)節(jié)pH至5.0。然后，加入蒸餾水調(diào)整體積到100.0ml。在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
實(shí)施例8制備100ml 50μg煙堿/μl和pH約6.0的水基制劑。
將60g水、0.9g氯化鈉和100mg檸檬酸與5000mg煙堿在室溫下充分混合。然后，使用稀釋的HCl調(diào)節(jié)pH至6.0。然后，加入蒸餾水調(diào)整體積到100.0ml。在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
實(shí)施例9制備100ml 10μg煙堿/μl和pH約5.0的水基制劑。
將60g蒸餾水、0.9g氯化鈉和100mg檸檬酸與3072mg酒石酸氫煙堿在室溫下充分混合。然后，使用稀釋的HCl節(jié)pH至5.0。然后，加入蒸餾水調(diào)整體積到100.0ml。在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
實(shí)施例10制備100ml 50μg煙堿/μl和pH約6.0的水基制劑。
將60g水、0.9g氯化鈉和100mg檸檬酸與15.362g酒石酸氫煙堿在室溫下充分混合。然后，使用稀釋的HCl節(jié)pH至6.0。然后，加入蒸餾水調(diào)整體積到100.0ml。在無菌條件下過濾溶液并放入到適當(dāng)?shù)臒o菌容器中。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，液體藥物制劑可包括量不同于上述實(shí)施例的成分。
因此，液體藥物制劑可基本上為醇基的，從而它包括任意形式的煙堿，至少50％、優(yōu)選至少90％和最優(yōu)選約99％的醇，優(yōu)選乙醇，一種或多種緩沖劑，和任選的丙二醇，一種或多種有機(jī)或無機(jī)酸，和其它添加劑。
液體藥物制劑還可基本上為水基的，從而它包括任意形式的煙堿，至少50％、優(yōu)選至少90％和最優(yōu)選至少99％的水，一種或多種緩沖劑，和任選的一種或多種防腐劑和其它添加劑。
另外，其它百分比范圍也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
用于治療(therapy)、治療(treatment)和制備本發(fā)明的液體藥物制劑產(chǎn)品可在治療中使用。所述治療可為選自減少煙草使用、停止煙草使用、其它煙草使用、戒掉煙草使用的暫時(shí)節(jié)制、阿耳茨海默氏病、克羅恩氏病、帕金森病、Tourette綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎中的疾病或醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的治療；和體重控制。
可使用任意形式的煙堿用于制備本發(fā)明的液體藥物制劑，以治療選自減少煙草使用、停止煙草使用、其它煙草使用、戒掉煙草使用的暫時(shí)節(jié)制、阿耳茨海默氏病(Alzheimer病)、克羅恩氏病(Crohn病)、帕金森病、Tourette綜合癥和潰瘍性結(jié)腸炎中的疾病或醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥；和體重控制。
權(quán)利要求
1.一種包含任意形式的煙堿的液體藥物制劑，其特征在于，該制劑用于施用到肺，并可通過緩沖和/或pH調(diào)節(jié)被酸化和/或堿化。
2.一種包含任意形式的煙堿的液體藥物制劑，其特征在于，該制劑用于施用到肺，并可通過緩沖和/或pH調(diào)節(jié)被酸化和/或堿化，在施用到患者時(shí)，能在少于約10分鐘內(nèi)在所述患者的動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax，而與制劑中煙堿的含量無關(guān)。
3.權(quán)利要求1或2所述的液體藥物制劑，其特征在于，該制劑用于以氣霧劑的形式施用到肺。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其特征在于，該制劑可通過緩沖和/或pH調(diào)節(jié)被酸化和/或堿化，從而在制劑中得到約3～約7、優(yōu)選約4～約6的pH。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其特征在于，pH通過使用選自檸檬酸、磷酸、乙酸、鹽酸、硝酸、硫酸和它們的酸式鹽中的一種或多種緩沖劑來調(diào)整和/或調(diào)節(jié)，和/或通過選自堿金屬如鉀或鈉、或銨的碳酸鹽如一碳酸鹽、碳酸氫鹽或倍半碳酸鹽；甘氨酸鹽、磷酸鹽、甘油磷酸鹽、乙酸鹽、葡萄糖酸鹽或檸檬酸鹽，和它們的混合物中的一種或多種緩沖劑來調(diào)整和/或調(diào)節(jié)；和/或通過使用pH調(diào)節(jié)劑，如選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氧化鈣的調(diào)節(jié)劑來調(diào)整和/或調(diào)節(jié)；和/或通過使用至少部分pH調(diào)節(jié)的煙堿形式來調(diào)整和/或調(diào)節(jié)。
6.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其特征在于，該制劑通過使用選自檸檬酸、磷酸、乙酸、鹽酸、硝酸、硫酸和它們的酸式鹽中的一種或多種緩沖劑被酸化，和/或通過使用至少部分pH調(diào)節(jié)的煙堿形式被酸化。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其中任意形式的煙堿選自煙堿的游離堿形式、煙堿鹽和/或煙堿衍生物。
8.權(quán)利要求7所述的液體藥物制劑，其中煙堿鹽是以酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、檸檬酸鹽、硫酸鹽或蘋果酸鹽形式形成的鹽。
9.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其中以煙堿的游離堿形式計(jì)，每次施用時(shí)輸送的任意形式的煙堿的量為約0.05-10mg。
10.權(quán)利要求9所述的液體藥物制劑，其中以煙堿的游離堿形式計(jì)，每次施用時(shí)輸送的任意形式的煙堿的量為約0.5-5mg。
11.權(quán)利要求10所述的液體藥物制劑，其中以煙堿的游離堿形式計(jì)，每次施用時(shí)輸送的任意形式的煙堿的量為約0.5-1mg。
12.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其中液相包括水。
13.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其中液相包括醇，如乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇，或它們的混合物。
14.權(quán)利要求13所述的液體藥物制劑，其中醇為乙醇。
15.權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其中液相包括水和/或醇。
16.權(quán)利要求1至15中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其特征在于，該液體藥物制劑中的一種或多種化合物被溶解到一種或多種表面活性劑和/或乳化劑中，如非離子、陽離子、陰離子或兩性離子表面活性劑，包括兩親嵌段共聚物，或它們的混合物。
17.權(quán)利要求1至16中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其特征在于，該制劑包含任意形式的煙堿、水、乙醇和氯化鈉和/或氫氧化鈉和/或鹽酸和任選的一種或多種張力劑。
18.權(quán)利要求17所述的液體藥物制劑，其特征在于，任選的一種或多種張力劑選自糖和無機(jī)鹽。
19.權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其特征在于，該制劑包含任意形式的煙堿，至少50％、優(yōu)選至少90％、最優(yōu)選至少約99％的醇，優(yōu)選乙醇，一種或多種緩沖劑，和任選的丙二醇，一種或多種有機(jī)或無機(jī)酸，和其它的添加劑。
20.權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其特征在于，該制劑包含任意形式的煙堿，至少50％、優(yōu)選至少90％、最優(yōu)選至少99％的水，一種或多種緩沖劑，和任選的一種或多種防腐劑和其它添加劑。
21.一種為患者輸送任意形式的煙堿的方法，包括以下步驟a)為患者施用權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑使其基本上進(jìn)入患者的肺，和b)使液體藥物制劑中任意形式的煙堿基本上通過肺部攝取煙堿而被患者系統(tǒng)地吸收。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述任意形式的煙堿的吸收在少于約10分鐘內(nèi)在患者的動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
23.權(quán)利要求20至22中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述任意形式的煙堿的吸收在少于約3分鐘內(nèi)在患者的動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
24.權(quán)利要求20至23中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述任意形式的煙堿的吸收在少于約1分鐘內(nèi)在患者的動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
25.權(quán)利要求20至24中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述任意形式的煙堿的吸收在少于約20分鐘內(nèi)、優(yōu)選在少于約15分鐘內(nèi)在患者的靜脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
26.一種用于獲得對抽煙或以其它方式使用含煙草物質(zhì)的強(qiáng)烈愿望的降低和/或用于提供不用抽煙就有抽煙滿足感的方法，包括以下步驟a)用權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑至少部分地代替含煙草物質(zhì)，b)為患者施用權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，使其基本上進(jìn)入患者的肺腔，和c)使液體藥物制劑中任意形式的煙堿基本上通過肺部攝取煙堿而被患者系統(tǒng)地吸收。
27.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述任意形式的煙堿的吸收在少于約10分鐘內(nèi)在患者的動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
28.權(quán)利要求25至27中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述任意形式的煙堿的吸收在少于約3分鐘內(nèi)在患者的動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
29.權(quán)利要求25至28中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述任意形式的煙堿的吸收在少于約1分鐘內(nèi)在患者的動脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
30.權(quán)利要求25至29中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述任意形式的煙堿的吸收在少于約20分鐘內(nèi)、優(yōu)選在少于約15分鐘內(nèi)在患者的靜脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
31.權(quán)利要求25至30中任意一項(xiàng)所述的方法，其中為患者施用液體藥物制劑通過把氣霧劑噴到口腔內(nèi)以進(jìn)一步基本上輸送到肺來進(jìn)行。
32.一種用于獲得對抽煙或以其它方式使用含煙草物質(zhì)的強(qiáng)烈愿望的降低和/或用于提供不用抽煙就有抽煙滿足感的方法，其中權(quán)利要求25至31所述的方法與一種或多種用于獲得抽煙或以其它方式使用含煙草物質(zhì)的強(qiáng)烈愿望的降低和/或用于提供不用抽煙就有抽煙滿足感的其它方法聯(lián)合使用。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中一種或多種其它方法選自通過口香糖、鼻噴霧劑、透皮貼劑、口腔噴霧劑、錠劑、片劑施用和腸胃外裝置或方法、皮下裝置或方法、靜脈內(nèi)裝置或方法、直腸裝置或方法、陰道裝置或方法和透粘膜裝置或方法；或使用煙草。
34.權(quán)利要求33所述的方法，其中一種或多種其它方法包括施用煙堿。
35.一種用于為患者輸送任意形式的煙堿的系統(tǒng)，其包括權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑和至少一種為患者輸送任意形式的煙堿的其它裝置。
36.一種用于獲得對抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望的降低和/或用于提供不用抽煙就有抽煙滿足感的系統(tǒng)，包括權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑和至少一種用于獲得抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望降低的其它裝置。
37.權(quán)利要求35至36中任意一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中至少一種其它裝置選自通過口香糖、鼻噴霧劑、透皮貼劑、口腔噴霧劑、錠劑、片劑施用和腸胃外裝置或方法、皮下裝置或方法、靜脈內(nèi)裝置或方法、直腸裝置或方法、陰道裝置或方法和透粘膜裝置或方法；或使用煙草。
38.權(quán)利要求37所述的系統(tǒng)，其中至少一種其它裝置包括施用煙堿。
39.權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑的用途，其用于獲得快速的和/或完全的抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望的降低和/或用于提供不用抽煙就有抽煙滿足感。
40.權(quán)利要求39所述的用途，其中抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望的降低是通過在少于約10分鐘內(nèi)在患者的動脈血中達(dá)到煙堿的tmax來降低。
41.權(quán)利要求39和40中任意一項(xiàng)所述的用途，其中抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望降低是通過在少于約3分鐘內(nèi)在患者的動脈血中達(dá)到煙堿的tmax來降低。
42.權(quán)利要求39至41中任意一項(xiàng)所述的用途，其中抽煙或使用煙草的強(qiáng)烈愿望降低是通過在少于約1分鐘內(nèi)在患者的動脈血中達(dá)到煙堿的tmax來降低。
43.權(quán)利要求39至42中任意一項(xiàng)所述的用途，其中任意形式的煙堿的輸送導(dǎo)致在少于約20分鐘內(nèi)、優(yōu)選在少于約15分鐘內(nèi)在患者的靜脈血中產(chǎn)生煙堿的tmax。
44.權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑或其在治療中的用途。
45.權(quán)利要求44所述的液體藥物制劑，其中治療為選自煙草或煙堿上癮、阿耳茨海默氏病、克羅恩氏病、帕金森病、Tourette綜合癥、潰瘍性結(jié)腸炎中的疾病的治療；和體重控制。
46.任意形式的煙堿的用途，其用于制備權(quán)利要求1至20中任意一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，以治療選自煙草或煙堿上癮、阿耳茨海默氏病、克羅恩氏病、帕金森病、Tourette綜合癥、潰瘍性結(jié)腸炎中的疾??；和體重控制。
全文摘要
一種組合物，其由包含任意形式的煙堿的液體藥物制劑組成，所述煙堿用于基本上施用到肺。該制劑通過緩沖和/或pH調(diào)節(jié)被酸化和/或堿化，這能在施用后的短時(shí)期內(nèi)在患者的動脈血中提供煙堿的t
文檔編號A61P25/16GK1658876SQ03812809
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月3日
發(fā)明者馬克·P·沃喬爾, 福爾克·莫倫, 克里斯蒂娜·錫里森, 伊麗莎白·斯坦格爾, 斯文-博杰·安德森 申請人:輝瑞健康公司