專利名稱：用于治療和預防乳腺癌和其它器官中的癌癥的溫熱療法的制作方法
背景技術(shù)：
一般而言，本發(fā)明涉及用于施用聚焦能量的最低限度侵入性方法，諸如適應性微波定相陣列高溫，該方法可用于治療扁平乳房組織中的管癌和腺癌及管內(nèi)增生，以及良性損傷諸如纖維腺瘤和囊腫。另外，依照本發(fā)明的方法可用于治療包含未檢測到的高含水量顯微病理學改變細胞的健康組織，從而預防癌性、癌前期、或良性乳房損傷的發(fā)生或復發(fā)。
為了用高溫治療原發(fā)性乳腺癌，必須對大體積的組織加熱，諸如乳房的四分之一或更多。眾所周知，所有乳腺癌中大約90％源自輸乳管組織(乳管)，其余癌癥大多源自腺組織小葉(乳袋)(Harris等人，The New England Journal of Medicine，第327卷，第390-398頁，1992年)。乳腺癌常常涉及乳房的大片區(qū)域，對此，當前的保守治療具有局部失敗的極大風險，Schnitt等人，Cancer，第74(6)卷，第1746-1751頁，1994年。對于早期乳腺癌，稱為T1(0-2cm)或T2(2-5cm)癌癥，整個乳房都處于危險之中，而且常常通過乳房保留手術(shù)并聯(lián)合全乳照射進行處理，從而破壞乳房組織中任何可能的顯微(在不借助顯微鏡或乳房X線攝影術(shù)的情況下肉眼看不見)癌細胞(Winchester等人，CA-A Cancer Journal for Clinicians，第42卷，第3期，第134-162頁，1992年)。具有廣泛管內(nèi)成分(EIC)的侵入性管癌(其中癌癥已蔓延至整個導管)的成功治療是特別困難的，因為必須治療乳房的大部分。美國每年進行超過800,000例可疑損傷的乳房穿刺活檢，其中大約180,000例檢測到癌癥，其余是非惡性的，諸如纖維腺瘤和囊腫。
通過加熱來治療乳腺癌在許多情形中可以是有效的，而且在大多數(shù)情況中必須能夠在乳房的廣泛分開區(qū)域中同時實現(xiàn)熱處理。加熱大體積的乳房能夠破壞乳房中的許多或所有顯微癌細胞，并降低或預防癌癥的復發(fā)——相同方法也用于放射療法，其中用X射線照射整個乳房以殺死所有顯微癌細胞。在腫塊切除術(shù)之前加熱腫瘤并殺死大部分或所有腫瘤細胞可以在腫塊切除術(shù)過程中降低存活癌細胞無意播種的可能性，從而減少乳房的局部復發(fā)。有時候，患病乳房包含分布在乳房中的兩個或多個腫瘤塊，稱為多病灶癌癥，而且同樣必須使加熱場達到乳房的廣泛分開區(qū)域。局部晚期乳腺癌(稱為T3)(Smart等人，A Cancer Journal for Clinicians，第47卷，第134-139頁，1997年)的尺寸可以是5cm或更大，而且常常通過乳房切除術(shù)進行處理。局部晚期乳腺癌的手術(shù)前高溫處理可以使腫瘤充分縮小，從而能夠進行外科腫塊切除術(shù)——與當前使用的手術(shù)前化學療法的情形相似。局部晚期乳腺癌的手術(shù)前高溫處理可以完全破壞腫瘤，消除對任何手術(shù)的需要。
眾所周知，與低含水量的組織(諸如脂肪乳房組織)中發(fā)生的加熱相比，微波能量能夠優(yōu)先加熱高含水量的組織(諸如乳房腫瘤和囊腫)。許多臨床研究已證實了，通過微波波段中的電磁能量吸收誘發(fā)的高溫(升高的溫度)顯著增強放射療法在人體惡性腫瘤治療中的效果(Valdagni等人，International Journal of Radiation OncologyBiology Physics，第28卷，第163-169頁，1993年；Overgaard等人，International Journal of Hyperthermia，第12卷，第1期，第3-20頁，1996年；Vernon等人，International Journal ofRadiation Oncology Biology Physics，第35卷，第731-744頁，1996年；van der Zee等人，Proceedings of the 7thInternationalCongress on Hyperthermic Oncology，羅馬，意大利，1996年4月9-13日，第2卷，第215-217頁；Falk和Issels，Hyperthermiain Oncology，International Journal of Hyperthermia，第17卷，第1期，第1-18頁，2001年)。可以通過升高的溫度直接殺死耐輻射細胞諸如S期細胞(Hall，《Radiobiology for the Radiologist》，第4版，JP Lippincott公司，費城，第262-263頁，1994年；Perez和Brady，《Principles and Practice of Radiation Oncology》，第2版，JB Lippincott公司，費城，第396-397頁，1994年)。常常在幾段治療時間里使用微波輻射裝置施行高溫處理，其中將惡性腫瘤加熱至大約43℃達大約60分鐘。已知，溫度每超過大約43℃一度，殺死腫瘤細胞所需要的時間降低一半(Sapareto等人，InternationalJournal of Radiation Oncology Biology Physics，第10卷，第787-800頁，1984年)。因此，43℃處理60分鐘可以縮短至45℃僅大約15分鐘，這常常稱為等同劑量(t43℃等同時間)。同樣，已經(jīng)在臨床上證實了溫熱療法增強化學療法的效果(Falk和Issels，2001年)。在使用非侵入性微波施用器進行處理的過程中已證明，在預防周圍表面健康組織由于非期望熱點而招致疼痛或損傷時，難以對半深層腫瘤進行適當加熱。組織中特異吸收率(SAR)是用于表征組織加熱的常用參數(shù)。SAR與指定時間間隔的溫度升高成正比，而對于微波能量而言，SAR也與電場平方乘以組織電導率成正比。絕對SAR的單位是瓦特每千克。
非耦合陣列或非適應性定相陣列高溫處理系統(tǒng)典型地能夠加熱表面腫瘤，但是它們在用于加熱深層腫瘤或深層組織時受到限制，因為它們趨向于過度加熱居間表面組織，這能夠引起疼痛和/或燒傷。描述用于深層組織高溫的非適應性定相陣列的第一份發(fā)表報告是一項理論研究(von Hippel等人，Massachusetts Institute ofTechnology，Laboratory for Insulation Research，TechnicalReport，第13期，AD-769 843，第16-19頁，1973年)。授予Rodler的美國專利號3,895,639描述了雙通道和四通道非適應性定相陣列高溫電路。高溫系統(tǒng)的最新發(fā)展使用最初針對微波雷達系統(tǒng)而開發(fā)的適應性定相陣列技術(shù)，將熱量投遞有效靶向深層組織(Skolnik，《Introduction to Radar Systems》，第2版，McGraw-Hill Book公司，1980年，第332-333頁；Compton，《Adaptive Antennas.Concepts and Performance》，Prentice Hall，新澤西州，第1頁，1988年；Fenn，IEEE Transactions on Antennas and Propagation，第38卷，第2期，第173-185頁，1990年；美國專利號5,251,645；5,441,532；5,540,737；5,810,888)。
Bassen等人，Radio Science，第12卷，第6(5)期，1977年11月-12月，第15-25頁顯示，可以使用電場探測器來測量組織中的電場模式，具體而言，就是顯示了所測量的電場在中央組織具有病灶峰的幾個實例。這篇論文還討論了實時測量活樣品中的電場的概念。然而，Bassen等人沒有發(fā)展使用電探測器實時測量電場以適應性聚焦定相陣列的概念。
適應性定相陣列高溫系統(tǒng)利用E-電場反饋測量而將它的微波能量聚焦在深層組織上，同時消除可能過度加熱周圍健康身體組織的任何能量。臨床前研究指出，適應性微波定相陣列具有投遞深層熱量的潛力，而避免軀干深部(Fenn等人，International Journal ofHyperthermia，第10卷，第2期，3月-4月，第189-208頁，1994年；Fenn等人，The Journal of Oncology Management，第7卷，第2期，第22-29頁，1998年)和乳房(Fenn，Proceedings of theSurgical Applications of Energy Sources Conference，1996年；Fenn等人，International Journal of Hyperthermia，第15卷，第1期，第45-61頁，1999年；Gavrilov等人，International Journalof Hyperthermia，第15卷，第6期，第495-507頁，1999年)表面組織溫度過高。
使用微波能量在深層乳房組織中實現(xiàn)高溫的最困難方面是對預定深度進行充分加熱，同時保護皮膚免于燒傷。使用侵入性和非侵入性電場探測器的非侵入性多施用器適應性微波定相陣列可以用于在腫瘤位置生成適應性聚焦的波束，而在健康組織中形成適應性零位(null)，正如美國專利號5,251,645、5,441,532、5,540,737、和5,810,888中所述(都收入本文作為參考)。理想的是，聚焦微波照射束集中于腫瘤，而最低限度的能量投遞至周圍健康組織。為了在處理過程中控制微波能量，將溫度傳感反饋探測器(Samaras等人，Proceedings of the 2ndInternational Symposium，埃森，德國，1977年6月2-4日；Urban和Schwarzenberg，巴爾的摩，1978年，第131-133頁)插入腫瘤，然而常常難以將探測器準確置于腫瘤中。在對蔓延至整個乳房管組織或腺組織的癌瘤投遞高溫時存在額外困難，因為溫度傳感反饋探測器缺乏精確限定的靶位。在其它情況中，僅僅期望避免將探測器(或是溫度或是E-電場)插入乳房組織以降低感染或癌細胞蔓延(在探測器穿過腫瘤區(qū)域時)的風險。
用于治療已經(jīng)檢測到的良性囊腫的標準醫(yī)學護理由什么都不做至囊腫引流而變化。之所以存在不處理囊腫的醫(yī)學可接受立場的原因是清除囊腫的唯一已知方法涉及侵入性外科手術(shù)。手術(shù)切割和去除囊腫的替換方案是囊腫引流。囊腫引流通過刺破囊腫并排除囊腫中的液體而實現(xiàn)。盡管這種方法可以暫時減輕與囊腫有關(guān)的疼痛，但是，如果引流流程未能清除整個囊腫的話，囊腫可能又長回原樣。因此，需要非侵入性消除這些良性囊腫。
通過本發(fā)明代理人用于加熱癌性乳房病癥的方法解決了上述缺點，該方法包括下列步驟將E-電場探測器傳感器插入乳房，監(jiān)測皮膚表面的溫度，將兩個微波施用器置于乳房的對立面，設(shè)置輸送至每個微波施用器的初始微波功率和相位，從而將場聚焦在插入的E-電場傳感器上，根據(jù)監(jiān)測的皮膚溫度調(diào)整投遞至乳房的微波功率，并監(jiān)測投遞至被處理的乳房的微波能量劑量，在已通過微波施用器投遞了期望的總微波能量劑量時結(jié)束處理。
此外，本發(fā)明受讓人的上述方法已應用于諸如溫度反饋傳感器沒有精確限定的位置可以放置或期望避免將溫度探測器插入乳房組織的情況。在受讓人所教導的優(yōu)選方法中，只需要一個最低限度侵入性E-電場傳感器。由此，在晚期乳腺癌(如5-8cm的腫瘤)的情況中，該方法能夠破壞很大部分的乳腺癌細胞并縮小腫瘤或損傷(即溫熱縮小至如2-3cm)，從而取代外科腫塊切除術(shù)的外科乳房切除術(shù)。在備選方案中，能夠破壞整個晚期乳腺癌損傷，而且可能不需要手術(shù)。在早期乳腺癌或小型乳房損傷中，受讓人的方法可以通過加熱(即溫熱腫塊切除術(shù))破壞所有乳腺癌細胞或良性損傷，從而避免外科腫塊切除術(shù)。另外，該方法可以用于增強放射療法或者用于熱敏脂質(zhì)體的靶向藥物投遞(如美國專利號5,810,888所述)和/或靶向基因療法投遞。受讓人的方法可以與最近開發(fā)的含化學療法制劑諸如阿霉素的溫度敏感性脂質(zhì)體制劑(如美國專利號6,200,598，“TemperatureSensitive Liposomal Formulation”，2001年3月13日授予Needham所述)一起使用，其中藥物試劑在大約39-45℃的溫度釋放。
上述受讓人的方法破壞癌性細胞，同時不傷害正常的乳房的腺組織、管組織、結(jié)締組織、和脂肪組織。因此，依照本發(fā)明的溫熱腫塊切除術(shù)避免了對這些健康組織的傷害，是一種乳房保護技術(shù)。
雖然受讓人的方法可以使用適應性微波定相陣列技術(shù)來實現(xiàn)，但是聚焦能量一般可以用于加熱并消融組織區(qū)域。聚焦能量可以包括電磁波、超聲波、或射電頻率波。也就是說，能夠聚焦而加熱并消融組織區(qū)域的任何能量。
雖然上述受讓人的方法非侵入性的由乳房組織消除囊腫，但是由于外部聚焦的微波和用于壓迫乳房組織的機械壓力引起了其它問題。因此，需要對這種非侵入性溫熱療法癌癥治療的安全性進行改進。
發(fā)明概述申請人用他們的通過使用聚焦能量選擇性照射器官組織來治療癌性或良性器官病癥的發(fā)明方法克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點。依照本發(fā)明的方法可以包括下列步驟將E-電場探測器傳感器插入器官組織的適當深度，監(jiān)測器官附近皮膚表面的溫度，將兩個或多個能量施用器置于器官周圍，設(shè)置輸送至每個能量施用器的初始功率水平，設(shè)置輸送至每個能量施用器的初始相對相位，從而將能量聚焦于位于器官組織中的E-電場探測器，將能量輸送至兩個或多個能量施用器，從而用聚焦能量選擇性照射器官組織并治療至少一個癌性和良性器官病癥，在治療過程中根據(jù)監(jiān)測的皮膚溫度調(diào)整輸送至每個能量施用器的功率水平，監(jiān)測輸送至能量施用器的能量，在治療過程中測定輸送至能量施用器的總能量并實時顯示總能量，和在通過能量施用器將期望的總能量劑量投遞至器官時結(jié)束處理。將要治療的器官優(yōu)選乳房，在優(yōu)選的方法中，能量施用器圍繞乳房(或其它器官)成一個環(huán)。
依照本發(fā)明，通過用能量選擇性照射器官組織來治療癌性或良性器官病癥的優(yōu)選方法可以包括下列步驟將增強加熱的物質(zhì)注射到器官組織的適當深度，監(jiān)測器官附近皮膚表面的溫度，將至少一個能量施用器置于器官周圍，設(shè)置輸送至每個至少一個能量施用器的初始功率水平，將能量輸送至至少一個能量施用器，從而用能量選擇性照射器官組織并治療至少一個癌性和良性器官病癥，在治療過程中根據(jù)監(jiān)測的皮膚溫度調(diào)整輸送至每個至少一個能量施用器的功率水平，監(jiān)測輸送至至少一個能量施用器的能量，在治療過程中測定輸送至至少一個能量施用器的總能量并實時顯示總能量，和在通過至少一個能量施用器將期望的總能量劑量投遞至器官時結(jié)束治療。也就是說，申請人設(shè)想，依照本發(fā)明的方法可以使用一個施用器來實現(xiàn)，而且任何能量都可以聚焦在癌性或良性器官病癥上。
依照本發(fā)明，將微波吸收墊和金屬屏蔽附著在微波溫熱療法施用器和乳房壓迫漿(breast compression paddle)上。在受讓人的方法中添加的這些安全防范措施降低了在用于乳房腫瘤(惡性或良性)治療的受到壓迫的乳房組織的適應性定相陣列溫熱療法過程中主要微波施用器口徑場以外的乳房基部、胸壁區(qū)域、和頭部及眼部附近的電場強度和溫度。
為了將侵入性皮膚進入點的數(shù)量降至最少，受讓人的方法使用了在一個導管中聯(lián)合的E-電場和溫度傳感器。結(jié)果是，只需要一個最低限度侵入性皮膚進入點，導致患者舒適度提高且感染風險降低。
另外，適應性微波定相陣列溫熱療法可以作為早期乳腺癌的單獨熱治療?；蛘?，適應性微波定相陣列溫熱療法可以聯(lián)合化學療法方案和/或基于基因的修飾劑而用于局部晚期乳腺癌中的原發(fā)性乳房腫瘤的治療?；蛘?，乳房溫熱療法的單獨加熱治療可以作為手術(shù)前手段用于降低腫塊切除術(shù)患者第二次或第三次切割(額外手術(shù))的比率。適應性微波溫熱療法的額外用途可以是改進乳腺癌預防，其中溫熱療法與他莫昔芬(Tamoxifen)或其它抗雌激素藥物一起使用，用于阻斷雌激素結(jié)合乳腺癌雌激素受體和用于通過加熱直接殺死癌細胞。
考慮描述和附圖后，其它目標和優(yōu)點將變得清楚。
附圖簡述通過閱讀下面的詳述并參照附圖可以更好的理解本發(fā)明，其中相同編號始終指示相同元素，而且其中

圖1是女性乳房的詳細側(cè)視圖；圖2顯示了乳房管組織和腺組織中管癌和小葉癌發(fā)展的例子；圖3顯示了三項不同研究的正常乳房組織和乳房腫瘤的介電常數(shù)和電導率的測量值。標以B(Burdette)的研究是穿過乳房皮膚的測量，這說明了其它研究即C和J之間的差異；圖4顯示了乳房脂肪、腺/結(jié)締組織、良性纖維腺瘤、和乳腺癌的測量含水量(來自Campbell和Land，1992年)；圖5顯示了依照本發(fā)明用于加熱受到壓迫的乳房的系統(tǒng)；圖6顯示了處于俯臥體位的患者，乳房受到壓迫且E-電場探測器插入乳房的期望病灶深度；圖7顯示了作為受到壓迫的乳房組織厚度的函數(shù)計算的病灶微波能量；圖8顯示了用于加熱乳房的電腦模擬兩個對面微波波導施用器的三維視圖；圖9顯示了中央病灶的均勻正常乳房組織中915MHz特異吸收率(SAR)加熱模式的計算側(cè)視圖；圖10顯示了中央病灶的均勻正常乳房組織中915MHz SAR加熱模式的計算頂視圖；圖11顯示了中央病灶的均勻正常乳房組織中915MHz SAR加熱模式的計算端視圖；圖12顯示了存在兩個模擬乳房腫瘤時915MHz SAR加熱模式的計算頂視圖，其中每個乳房腫瘤的直徑是1.5cm，相距5cm。50％ SAR周線沿著指示選擇性加熱的腫瘤排列；圖13顯示了存在兩個模擬乳房腫瘤時915MHz SAR加熱模式的計算線性切割(穿過圖12的中心面)，其中每個乳房腫瘤的直徑是1.5cm，相距5cm。SAR具有頂峰，其沿著指示選擇性加熱的腫瘤排列；圖14圖解了依照本發(fā)明的乳房溫熱療法系統(tǒng)并添加了安全特征，包括波導施用器頂部的微波吸收墊和覆蓋波導孔隙頂端部分的金屬屏蔽；
圖15是顯示具有微波吸收墊、金屬屏蔽、空氣間隙、及聯(lián)合的E-電場聚焦和溫度探測器的簡單T形乳房幻影的側(cè)視圖；圖16是顯示具有微波吸收墊、金屬屏蔽、空氣間隙、及聯(lián)合的E-電場聚焦和溫度探測器的乳房形幻影的側(cè)視圖；圖17顯示了壓迫漿，該漿的垂直面上有一個矩形窗口，漿頂面附著了一個微波吸收墊；圖18顯示了波導施用器的側(cè)視圖，壓迫漿上部背向乳房皮膚的表面添加了金屬屏蔽；圖19顯示了通過適應性定相陣列施用器加熱的沒有屏蔽和吸收墊的簡單T形幻影的測量溫度對時間的曲線圖；和圖20顯示了通過適應性定相陣列施用器加熱的裝有屏蔽和吸收墊的簡單T形幻影的測量溫度對時間的曲線圖。
優(yōu)選實施方案的詳述乳房組織的介電性質(zhì)圖1顯示了女性乳房的詳細側(cè)視圖(《Mammography-A User’sGuide》，National Council on Radiation Protection andMeasurements，NCRP報告第85期，1987年8月1日，第6頁)。乳房中腺組織和脂肪組織的數(shù)量可以廣泛變化，由主要是脂肪組織至極其密集的腺組織。乳腺癌細胞(高含水量細胞)常常在輸乳管和腺組織小葉中形成，如圖2所示(修改自《Dr.Susan Love’s Breast Book》，Addison Wesley，馬薩諸塞州，1990年，第191-196頁)。管中異常細胞生長的最初跡象稱為管內(nèi)增生，隨后是非典型性(withatipia)管內(nèi)增生。當管變得幾乎充滿時，該狀況稱為原位管內(nèi)癌(DCIS)。這三種狀況稱為癌前期。最后，當管癌穿過管壁時，該損傷稱為侵入性管癌。癌癥在乳房腺小葉中以相同方式形成。所有上述細胞常常稱為是高含水量的，除了乳房中的純粹脂肪組織(低含水量)和純粹腺/結(jié)締組織(低至中含水量)。
工業(yè)、科學、醫(yī)學(ISM)波段902-928MHz的微波照射常常用于商業(yè)性臨床高溫系統(tǒng)，而且是本文考慮的主要頻率波段。幾乎很少有關(guān)于女性乳房組織的詳細微波加熱信息——然而，眾所周知，乳腺癌相對于周圍的脂肪乳房組織得到選擇性加熱。四篇重要的論文是1)Chaudhary等人，Indian Journal of Biochemistry andBiophysics，第21卷，第77-79頁，1984年；2)Joines等人，MedicalPhysics，第21卷，第4期，第547-550頁，1994年；3)Surowiec等人，IEEE Transactions on Biomedical Engineering，第35卷，第4期，第257-263頁，1988年；和4)Campbell和Land，Physicsin Medicine and Biology，第37卷，第1期，第193-210頁，1992年。另一篇論文Burdette，AAPM Medical Physics Monographs，第8期，第105-130頁，1982年已測量了乳房組織的數(shù)據(jù)，然而，這些數(shù)據(jù)是通過皮膚測量的，可能不能代表乳房組織自身。介電性質(zhì)常常以介電常數(shù)和電導率的形式給出，正如圖3關(guān)于正常乳房組織和乳房腫瘤所示。在915MHz，清除來自Burdette研究的數(shù)據(jù)后，正常乳房的平均介電常數(shù)是12.5，而平均傳導率是0.21S/m。相反，乳房腫瘤的平均介電常數(shù)是58.6，而平均傳導率是1.03S/m。注意來自Chaudhary等人(C)和Joines等人(J)研究的數(shù)據(jù)是在室溫(25℃)測量的。應當注意，一般而言，隨著溫度的升高，介電常數(shù)降低，而電導率升高。正常乳房和乳房腫瘤的介電參數(shù)分別與低含水量的脂肪組織和高含水量的肌肉組織相似。應當注意，正常乳房組織包含脂肪組織、腺組織、和結(jié)締組織的混合物。Gabriel等人，Phys.Med.Biol.，第14卷，第2271-2293頁，1996年的論文提出了關(guān)于17種組織類型(包括皮膚、肌肉、和脂肪)的詳細信息。Surowiec的論文含有選定腺組織、管組織、脂肪組織、和癌性組織的詳細信息，但是他們只是測量了20kHz-100MHz范圍內(nèi)的參數(shù)。有可能根據(jù)在100MHz測量得到的數(shù)據(jù)來估計乳房組織在915MHz的電性能。申請人不知道在感興趣的頻率即915MHz測量得到的任何純粹的乳房管組織和腺組織的介電參數(shù)數(shù)據(jù)。
Campbell和Land的論文已測量了3.2GHz的介電參數(shù)數(shù)據(jù)，以及乳房脂肪組織、腺組織、和結(jié)締組織、良性腫瘤(包括纖維腺瘤)、和惡性腫瘤的含水量百分比。它們的含水量百分比測量數(shù)據(jù)可用于評估乳房組織的相對可加熱性，也就是說，較高含水量組織比較低含水量組織加熱更快。測量的含水量(以重量計)的數(shù)值范圍如下乳房脂肪組織(11-31％)、腺組織和結(jié)締組織(41-76％)、良性腫瘤(62-84％)、和惡性腫瘤(66-79％)，其中選定數(shù)值描述于圖4。由此，根據(jù)含水量，預計良性乳房損傷和乳房腫瘤的加熱將顯著快于乳房腺組織、結(jié)締組織、和脂肪組織。典型地，對于3.2GHz的電導率而言，它們的測量值的最佳選擇如下乳房脂肪組織(0.11-0.14S/m)、腺組織和結(jié)締組織(0.35-1.05S/m)、良性腫瘤(1.0-4.0S/m)、和惡性腫瘤(3.0-4.0S/m)。因此，良性和惡性腫瘤的電導率趨向于比腺組織和結(jié)締組織可高達約四倍，而且比純粹的脂肪高達約30倍。這些數(shù)據(jù)符合圖3所示Chaudhary等人和Joines等人在915MHz測量得到的電導率數(shù)據(jù)。
此外，Chaudhary，1984年已測量了正常乳房組織在3GHz的電導率數(shù)據(jù)，此處的電導率是0.36S/m，符合Campbell和Land在3.2GHz測量的正常腺組織和結(jié)締組織的范圍(0.35-1.05S/m)。由此，從獲得的最佳數(shù)據(jù)，乳房脂肪組織是低含水量的，腺組織和結(jié)締組織是低至中含水量的，而乳房腫瘤是高含水量的。因此，預計良性和惡性腫瘤細胞的加熱將比周圍的脂肪組織、腺組織、管組織、和結(jié)締組織細胞快得多，而且溫度顯著更高。也就是說，在這種治療中，只有顯微和可見腫瘤細胞優(yōu)先加熱，所有的周圍脂肪組織、腺組織、管組織、和結(jié)締組織免于熱損傷。
組織電導率是用微波能量加熱組織的主要控制參數(shù)。組織電導率也稱為組織離子電導率，單位是西門子每米(S/m)。電導率是組織特性的函數(shù)，主要是含水量、離子含量、和溫度(F.A.Duck，《PhysicalProperties of Tissue》，Academic出版社，1990年，第6章，第167-223頁)。電導率隨著組織含水量、離子含量、和溫度的升高而升高。例如，生理鹽水的離子電導率高于純水。溫鹽水的離子電導率高于冷鹽水。據(jù)報導，侵入性或浸潤性乳腺癌細胞是中等至略微分化，意味著它們逐漸喪失發(fā)揮正常細胞功能的能力。隨著癌細胞喪失它們的功能性，它們的體積能夠膨脹，并且吸收更多的水，從而提高含水量百分比。癌細胞的水中離子在細胞的離子電導率中發(fā)揮重要作用。離子即帶電微粒，或是帶正電或是帶負電。組織中的重要離子包括鉀(K+)、鈣(Ca2+)、鈉(Na+)、和氯(Cl-)。鈣離子的電子比質(zhì)子少兩個，因而帶正電(2+)。鈣能夠吸引并占有兩個氯(Cl-)離子。鉀只能吸引并占有一個氯(Cl-)離子。溶于水后，氯化鈣(CaCl2)中的鈣和氯離子將解離或分開且遷移率升高，從而提高水溶液的離子電導率。乳房X線照片上出現(xiàn)的緊密成簇的鈣沉積物(稱為微鈣化)常常與癌癥有關(guān)(S.M.Love，《Dr.Susan Love’s Breast Book》，第3版，Persus Publishing，2000年，第130-131頁)。乳管中微鈣化的微小簇常常歸于癌前期。大塊的鈣常常與良性損傷有關(guān)，諸如纖維腺瘤。乳房中出現(xiàn)的有些鈣化來自離開骨骼的鈣，它們隨著血流移動并隨機沉積在乳房中。
已經(jīng)測量了乳房囊腫流體中蛋白質(zhì)和離子成分(B.Gairard等人，“Proteins and Ionic Components in Breast Cyst Fluids”，《Endocrinology of Cystic Breast Disease》，A.Agneli等人編，Raven出版社，紐約，1983年，第191-195頁；H.L.Bradlow等人，“Cations in Breast Cyst Fluid”，《Endocrinology of CysticBreast Disease》，A.Agneli等人編，Raven出版社，紐約，1983年，第197-201頁)。乳房囊腫流體含有鈉(Na+)、鉀(K+)、氯(Cl-)、鈣(Ca2+)、磷酸根(PO4-)、和鎂(Mg2+)離子。Bradlow列舉了三類乳房囊腫流體第一類高水平的鉀(K+)和中水平的鈉(Na+)和氯(Cl-)；第二類高水平的鉀(K+)和鈉(Na+)和中水平的氯(Cl-)；和第三類高水平的鈉(Na+)、中水平的氯(Cl-)、和低水平的鉀(K+)。
當與周圍正常健康乳房組織的加熱相比，高含水量和高離子含量的乳房囊腫應當容許微波的優(yōu)先加熱。
存在幾類囊腫形成可觸知腫瘤的肥大囊腫、含有濃厚(增稠)乳汁的囊腫——所謂的乳腺囊腫、由輸乳管擴張發(fā)展而成的囊腫、由脂肪壞死導致的囊腫、與管內(nèi)乳頭瘤有關(guān)的囊腫——所謂的“乳頭狀囊腺瘤”、和通過施用雌激素誘導的囊腫。肥大(非常大)囊腫能夠快速發(fā)展，并獲得持久的中等體積，盡管體積會隨著時間有所縮小，甚至消失。相當多的肥大囊腫是在經(jīng)前或經(jīng)期發(fā)現(xiàn)的，并且迅速增大，變得疼痛和觸痛。肥大囊腫有時與急性炎癥的癥狀有關(guān)，即疼痛、觸痛、和上覆皮膚略微發(fā)紅。針吸囊腫流體后，炎癥的癥狀迅速減退。抽吸完成后，只剩下纖維化的囊壁。然而，滲入周圍乳房組織的囊腫流體能夠產(chǎn)生急性激惹。肥大囊腫在30-54歲年齡組是最常見的，占到大約95％的病例。為囊腫病癥動手術(shù)的外科醫(yī)生探查乳房越廣泛，可能發(fā)現(xiàn)的囊腫越多。
纖維腺瘤(非常常見的良性結(jié)塊，也稱為纖維瘤)是平且硬的，而且尺寸可以由5mm至約5cm變化。根據(jù)小型樣品的測量結(jié)果，纖維腺瘤具有高含水量(平均78.5％，n＝6)(Campbell和Land，“Dielectric Properties of Female Human Breast Tissue Measuredin vitro at 3.2GHz”，Phys Med Biol，第37(1)卷，第193-210頁，1992年)，而且與周圍健康乳房組織相比應當易于通過微波能量加熱。這些良性損傷常常在乳房X線攝影術(shù)和超聲上是獨特的，而且如果需要的話能夠通過手術(shù)切除。有些患者具有多個纖維腺瘤，乳房保留手術(shù)因而變得不切實際。下文給出了來自Campbell和Land研究的其它良性腫瘤測量含水量的有限數(shù)據(jù)。
良性纖維化腫瘤Campbell和Land研究中一名患者(26歲)的中值含水量是66.5％，示意高含水量。纖維化指可以作為修復或反應過程發(fā)生的纖維組織的形成。纖維性乳房疾病是一類特殊的纖維化，它在局部乳房部分中抑制和消除小葉腺泡和乳管二者，并形成可觸知腫瘤。纖維化異常堅固(但是不如癌癥堅硬)，而且常常需要局部切除；然而，常常不能精確限定疾病的界限，因為損傷形狀是不規(guī)則的盤狀，而非像囊腫那樣是圓形的。
良性fibroadrosis腫瘤Campbell和Land研究中一名患者(27歲)的中值含水量是73.5％，示意高含水量。
良性上皮增殖(也稱為乳頭瘤病)腫瘤Campbell和Land研究中一名患者(40歲)的中值含水量是61％，示意高含水量。乳頭瘤病是管上皮的乳頭增殖，它部分填充較小管且其程度使之擴張。乳頭瘤病常常是顯微的，而且常常伴隨囊性病、腫瘤adnosis、多發(fā)性乳頭瘤、或一些其它腫瘤形成損傷。
良性adnosis腫瘤Campbell和Land研究中一名患者(43歲)的中值含水量是38％，示意低含水量。良性adnosis是乳房小葉腺泡增殖，或是顯微或是以明確腫瘤出現(xiàn)。這些腫瘤(良性adnosis)與周圍正常乳房組織相比不能顯著加熱，但是只測量了一份數(shù)據(jù)樣品，因而不能代表其它良性adnosis腫瘤。
總之，諸如囊腫、纖維腺瘤、纖維化、fibroadrosis、和上皮增殖(也稱為乳頭瘤病)等良性損傷似乎是高含水量和/或高離子含量，而且應當易于通過微波能量加熱。良性adnosis損傷可能不能像具有高含水量和/或高離子含量的囊腫那樣快速加熱；然而，這也不確定，因為作為依據(jù)的數(shù)據(jù)只限于一名患者。
在晚期乳腺癌(如5-8cm的腫瘤)的情況中，受讓人的發(fā)明方法能夠通過單獨加熱或聯(lián)合化學療法加熱來破壞大部分的乳腺癌細胞。通過縮小腫瘤或損傷(即溫熱縮小至如2-3cm)，有可能用手術(shù)腫塊切除術(shù)取代外科乳房切除術(shù)。理想的是，可以破壞整個晚期乳腺癌損傷(即溫熱乳房切除術(shù)或溫熱化學乳房切除術(shù))，而且可能不需要任何手術(shù)。正如下文所討論的，可以用受讓人的發(fā)明方法破壞早期乳腺癌或小型乳房損傷。也就是說，可以用溫熱(即溫熱腫塊切除術(shù))破壞所有乳腺癌細胞或良性損傷從而避免外科腫塊切除術(shù)。
溫熱療法可以用作初次(或第二次或第三次)腫塊切除術(shù)之前的單獨熱治療以降低對再次切割(額外手術(shù))的需要，這種需要存在于在腫塊切除術(shù)標本中檢測到陽性邊緣(癌性細胞)的情況。大約30％的腫塊切除術(shù)標本具有需要第二次切割的陽性邊緣。由于依照本發(fā)明的方法從靶區(qū)的外部向內(nèi)加熱組織(與從內(nèi)部向外加熱的RF消融術(shù)相反)，因此依照本發(fā)明的方法解決了邊緣的問題。由此，可以在手術(shù)之前運用依照本發(fā)明的溫熱療法治療，預計消融邊緣的癌細胞。結(jié)果是，在初次手術(shù)(腫塊切除術(shù))后，測試切除組織周圍的區(qū)域(邊緣)，預計邊緣中的癌癥減少，從而避免對第二次(或第三次)切割的需要。依照本發(fā)明的溫熱療法治療理論上可以用作溫熱腫塊切除術(shù)，取代侵入性腫塊切除術(shù)手術(shù)流程。由此，可以通過依照本發(fā)明的溫熱療法治療顯著減少或整個破壞乳房中癌癥的數(shù)量。
還設(shè)想了依照本發(fā)明的溫熱療法治療可以與基于基因的修飾劑聯(lián)合使用，從而使其組織中具有異常(突變)基因(諸如BRCA1、BRCA2、或其它基因)的患者受益。已經(jīng)顯示這些異?；虻拇嬖谠黾踊颊呋忌习┌Y的風險，因而消除這些基因應當降低患者患上癌癥的風險。單獨加熱的溫熱療法治療或溫熱療法與化學療法和/或基于基因的修飾劑聯(lián)合加熱應當通過破壞邊緣中的任何癌性細胞而降低乳腺癌復發(fā)從而提供不含癌癥的組織，或者破壞或修復對癌癥或其它疾病負有責任的突變基因。另外，該方法可以聯(lián)合使用如美國專利號5,810,888中所述熱敏脂質(zhì)體和/或用于治療乳房損傷的靶向基因療法以增強放射療法和/或靶向藥物投遞從而幫助破壞邊緣中的癌性或異常細胞。乳腺癌從乳管中開始，然后向外侵入周圍乳房組織，隨后通過淋巴和血管(血液)系統(tǒng)蔓延到乳房以外。由此，單獨的溫熱療法治療或與化學療法和/或基于基因的修飾劑的聯(lián)合應當通過殺死乳房淋巴和血管系統(tǒng)中的癌細胞或突變基因而降低乳房或其它器官中的乳腺癌復發(fā)。
依照本發(fā)明的熱治療療法可以單獨使用或聯(lián)合化學療法和/或基于基因的修飾劑以預處理其它器官，諸如前列腺、肝、卵巢、等，其中異常或突變基因的存在可能導致較高的癌癥發(fā)生。另外，根據(jù)管灌洗或其它診斷技術(shù)的測定，當器官中存在非典型細胞時，單獨加熱的溫熱療法或溫熱療法與化學療法和/或基于基因的修飾劑的聯(lián)合的使用可能是有益的。
早期乳腺癌的溫熱療法在一小群早期乳腺癌患者中，使用Celsion公司Microfocus APA1000乳房溫熱療法系統(tǒng)進行的2期臨床溫熱療法治療，無論是一次還是兩次單獨加熱治療，顯著降低存活腫瘤細胞的百分比，大約70-90％。在某些患者中，單獨加熱的溫熱療法可以在預定的腫塊切除術(shù)之前完全破壞乳腺癌細胞，從而避免手術(shù)并預防乳腺癌的局部復發(fā)。在其他患者中，單獨加熱的溫熱療法可以通過提供不含癌細胞的邊緣而降低對第二次或第三次腫塊切除術(shù)的需要。這些單獨加熱的治療生成可高達大約200分鐘的等同溫熱劑量(相對于43℃)，峰值腫瘤溫度48.3℃且微波能量劑量250千焦?？赡苄枰~外的溫熱療法治療、更高的等同溫熱劑量、和更高的乳房腫瘤溫度來完成乳腺癌的單獨加熱摘除術(shù)?？赡苄枰?9-50℃范圍內(nèi)或可高達55℃的腫瘤溫度而用400分鐘的等同溫熱劑量和可高達500千焦的微波能量劑量來完成腫瘤摘除術(shù)。使用這些有效的溫熱和微波能量劑量時，可能必需提供額外安全性方法以保護乳房皮膚和鄰近健康組織諸如胸壁區(qū)域免于任何熱損傷。
原位管癌(DCIS)的溫熱療法原位管癌，也稱為DCIS和管內(nèi)癌，是治療上的主要困境。根據(jù)《Cancer Facts and Figures 2001》，American Cancer Society，Inc.，亞特蘭大，佐治亞州，預計2001年診斷了大約41,000例DCIS新病例。另外，預計有192,200例侵入性乳腺癌新病例。在預計的238,600例新診斷的乳腺癌中，80.6％是侵入性的，17％是DCIS、其余(2.4％)是LCIS(原位小葉癌)(Cancer Facts and Figures 2001)。由于取樣誤差，DCIS的針吸活組織檢查診斷可能低估了侵入性疾病的存在。作為取樣誤差的結(jié)果，可能難以獲得疾病進展的精確診斷。研究報告指出，16％至20％通過針吸活組織檢查診斷的DCIS患者隨后在手術(shù)切除后診斷出侵入性疾病(D.P.Winchester、J.M.Jeske、R.A.Goldschmidt，“The Diagnosis and Management of DuctalCarcinoma In-Situ of the Breast”，CA Cancer J Clin，50184-200，2000)。由此，為了確定合適的治療策略，手術(shù)切除是DCIS患者目前需要的。例如，初步診斷DCIS并在腫塊切除術(shù)和病理學后隨后確定為侵入性癌癥后，可能需要活檢并處理淋巴結(jié)(特別是崗哨淋巴結(jié))。此時，可能還需要適合該階段的系統(tǒng)療法。對DCIS患者的任何病理學評估的主要目標是確定繼發(fā)侵入的風險水平，從而提供適當?shù)闹委煵⒈苊饪赡艿闹委熯^度或不足。
根據(jù)對DCIS病的乳房X線攝影術(shù)和病理學評估，在有些病例中可能實現(xiàn)乳房保存手術(shù)而具有可接受的裝飾效果。然而，對完全手術(shù)切除和放射療法治療的DCIS患者的長期跟蹤顯示多達19％或更多的DCIS患者經(jīng)歷局部復發(fā)，而且可高達50％的這些局部復發(fā)是侵入性的。對于只用腫塊切除術(shù)治療的DCIS患者而言，復發(fā)率可以高達26％。
為了推定對與局部復發(fā)有關(guān)的存活率的影響，考慮下列各項對于手術(shù)和標準手術(shù)后放射療法后具有陰性邊緣的DCIS患者而言，至少80％將實現(xiàn)長期局部控制。也就是說，根據(jù)長期跟蹤，大約20％的患者將經(jīng)歷局部復發(fā)。在此20％中，10％將具有非侵入性復發(fā)，而10％將具有侵入性復發(fā)。具有非侵入性復發(fā)的患者實際上將實現(xiàn)100％的局部控制并通過乳房切除術(shù)治愈。具有侵入性局部復發(fā)的患者通過乳房切除術(shù)將經(jīng)歷75％的五年存活率；也就是說，25％將不會存活超過五年。由此，對于通過乳房保存治療管理的DCIS患者而言，10％的患者將在稍后的日子具有非侵入性復發(fā)，然后必須進行乳房切除術(shù)。具有侵入性復發(fā)的另一個10％必須進行乳房切除術(shù)，而且那些患者中的25％將在五年內(nèi)死亡。由此，因DCIS而接受乳房保存治療(腫塊切除術(shù)和放射)的患者中大約2.5％將在局部復發(fā)五年內(nèi)死亡?；诿磕?1,000例DCIS患者，這些患者中的2.5％即1,025名DCIS患者將在侵入性復發(fā)五年內(nèi)死亡。鑒于這些百分比，大多數(shù)患者將選擇乳房保存方案；然而，這些患者將經(jīng)歷來自乳房保存的放射療法的顯著副作用。還應當注意，放射療法的流程昂貴且費時(常常需要20至30次分級治療)。
用于治療原位管癌(DCIS)的一種新方法在腫塊切除術(shù)后使用溫熱療法(一次或兩次治療)以提供與腫塊切除術(shù)后放射療法的復發(fā)率相等或更低的復發(fā)率，且副作用更少。預計溫熱療法的費用將低于放射療法的費用，從而導致節(jié)省總體健康花費。溫熱療法還可以與常規(guī)放射療法一起進行幾次以增加破壞原位管癌(DCIS)的效力。
完整乳房中局部晚期乳腺癌的溫熱化學療法依照本發(fā)明，對于晚期乳腺癌而言，加熱和化學療法可以一起用于破壞和/或縮小原發(fā)性乳腺癌，從而將乳房切除術(shù)候選患者轉(zhuǎn)變成更加保守的腫塊切除術(shù)手術(shù)。在某些情形中，患者可能需要手術(shù)前化學療法作為他們?nèi)橄侔┲委煼桨傅囊徊糠?。這將需要NSABP B-18中依照標準手術(shù)前和手術(shù)后化學療法投遞施行的四個循環(huán)或療程的化學療法(Fisher等人，J.Clinical Oncology，第15(7)卷，第2483-2493頁，1997年；和Fisher等人，J.Clinical Oncology，第16(8)卷，第2672-2685頁，1998年)。每21天施用一個循環(huán)的60mg/m2阿霉素(adriamycin)(多柔比星(Doxorubicin))和600mg/m2環(huán)磷酰胺制劑(Cytoxan)(環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide))。在化學療法的每個循環(huán)開始時通過臨床檢查和超聲成像測量腫瘤大小。依照本發(fā)明的一個實施方案，可以在施行手術(shù)前AC化學療法的第一個、第二個、和第三個療程的同一天里或在施行AC化學療法的36小時內(nèi)施行一段時間的聚焦微波定相陣列溫熱療法。然后將在手術(shù)前施行AC化學療法的剩余(第四個)循環(huán)而無溫熱療法，從而容許足夠時間來解決任何皮膚相關(guān)溫熱療法作用(例如皮膚水泡)。直至完成了化學療法的第四個循環(huán)才能做出對乳房的最后評估，確定是進行乳房切除術(shù)還是更加保守的乳房手術(shù)。用于乳腺癌的其它聯(lián)合化學療法治療，諸如多柔比星與多西他賽(Docetaxel)或FAC(5-氟尿嘧啶、多柔比星、和環(huán)磷酰胺)，可以聯(lián)合用于乳腺癌的腫瘤新輔助治療的溫熱療法。申請人還設(shè)想了溫熱療法能夠在化學療法之前施行從而在注入化學療法之前縮小乳腺癌。
已知手術(shù)前AC化學療法將引起大約80％的乳腺癌腫瘤有所縮小。腫瘤縮小常常在第一個療程的AC化學療法完成后看到，而且常常在第一個療程的AC化學療法完成后大約21天通過超聲成像觀察到。沒有足夠的證據(jù)來證明溫熱療法與AC化學療法的聯(lián)合引起的腫瘤縮小程度將像AC化學療法自身那樣大。由此，在另一個實施方案中，為了看見顯著縮小，可能需要在施行溫熱療法之前施行至少一個劑量的化學療法。若使用三個療程的溫熱療法，則將在施行手術(shù)前化學療法的第二個、第三個、和第四個療程的同一天里或36小時內(nèi)施行溫熱療法。若使用兩個療程的溫熱療法，則可以在施行手術(shù)前化學療法的第二個與第三個療程、或第三個與第四個療程、或化學療法的第二個與第四個療程的同一天里或36小時內(nèi)施行溫熱療法。
在投遞化學療法后施行溫熱療法，使得腫瘤溫度達到約43至46℃，而且腫瘤在每次治療中接收大約50至100分鐘的等同溫熱劑量和大約100至300千焦的微波能量劑量。當化學療法的第四個和最后一個療程結(jié)束時，根據(jù)患者參加研究時使用的相同方針(即腫瘤的大小和位置、乳房的大小、患者的健康狀況、和患者的年齡)做出決定，患者是接受乳房切除術(shù)還是部分乳房切除術(shù)(腫塊切除術(shù))以保存乳房。手術(shù)前溫熱化學療法方案后，將對所有患者給予通常的標準護理(包括藥物和輻射)。憑內(nèi)科醫(yī)師的判斷，雌激素受體陽性的患者將接受他莫昔芬，10mg/次，每天兩次，達5年，由化學療法最后一次劑量后的那天開始。另外，將對乳房組織和淋巴結(jié)進行放射療法作為符合條件患者的標準護理的一部分。
良性乳房損傷的溫熱療法最近使用Celsion公司Microfocus APA 1000乳房溫熱療法系統(tǒng)對惡性乳房損傷進行的2期臨床溫熱療法處理揭示了單獨加熱處理對乳腺癌和良性乳房損傷(囊腫)的顯著破壞。根據(jù)這些臨床處理，完全消除良性乳房損傷可能需要大約47至50℃范圍內(nèi)或可高達大約55℃的腫瘤溫度。上述腫瘤溫度連同可高到360分鐘的等同溫熱劑量和可高達400千焦的微波能量劑量一起應當能夠消除良性乳房損傷。依照本發(fā)明的一個優(yōu)選流程，由于常常對遭受良性乳房損傷疼痛的患者施用止痛劑(220mg奈普生鈉片劑)，因此將連同鎮(zhèn)痛劑一起給予一次或多次溫熱療法治療以降低疼痛。
用于預防原發(fā)性乳腺癌的溫熱療法和藥物療法當前用于預防乳腺癌的標準護理是預防性乳房切除術(shù)(手術(shù)切除乳房)或他莫昔芬處理。他莫昔芬(和其它藥物像雷洛昔芬(raloxifene))是抗雌激素藥物，它具有針對雌激素受體的親和力且防止雌激素結(jié)合乳腺癌。在NSABP P-1乳腺癌預防試驗中，13,175名參與者接受他莫昔芬(20mg/天，達5年)或安慰劑?？傮w而言，在他莫昔芬(商品名Nolvadex)組中觀察到侵入性乳腺癌的風險降低了49％(Fisher B等人，“Tamoxifen for Prevention of BreastCancerReport of the National Surgical Adjuvant Breast andBowel Project P-1 Study”，Journal of National CancerInstitute，第90卷，第1371-1388頁，1998年；Morrow M和JordanVC等人，“Tamoxifen for the Prevention of Breast Cancer inHigh-risk Woman”，Annals Surg.Oncol.，第7(1)卷，第67-71頁，2000年)。一種新的假說是，他莫昔芬預防治療中添加的溫熱療法可能通過增加對雌激素與乳腺癌雌激素受體的阻斷數(shù)量而進一步增加侵入性乳腺癌風險的降低。可以通過破壞或修飾雌激素受體和/或通過加熱直接殺死乳腺癌來實現(xiàn)對雌激素的阻斷數(shù)量。在這樣的一次假設(shè)臨床試驗中，溫熱療法和他莫昔芬組中的患者將接受標準劑量的他莫昔芬(20mg/天，達5年)，并且在這5年里以規(guī)則間隔接受溫熱療法。由于設(shè)想這種假設(shè)臨床試驗中的患者將不會具有精確定義的損傷，因此靶區(qū)將僅僅是乳房的上部，其中由乳頭至乳房上緣測量到所有乳腺癌中大約70％的存在(Mammography-A User’s Guide，NCRP報告第85期，National Council on Radiation Protection andMeasurements，貝塞斯達，第7頁，1987年)。對于靶向乳房上部的溫熱療法治療，乳房壓迫將采取頭—尾(頭—腳)體位，而E-電場聚焦探測器將置于距乳房頭側(cè)大約0.5至1.5cm處(由乳房中央深度開始測量)。將在施用他莫昔芬的過程中相距大約1年時間間隔的多次治療中每次對乳房施用大約180千焦(100瓦特，總計30分鐘)的微波能量劑量。這一假設(shè)臨床試驗的對照組將包括只接受他莫昔芬治療的患者。兩個通道中每個的初始微波能量可以是大約50瓦特，根據(jù)Celsion公司的I期和II期適應性定相陣列乳房溫熱療法臨床研究中對大約35名乳腺癌患者的治療，這已經(jīng)證實是安全功率水平的?？梢员O(jiān)測皮膚溫度傳感器，并調(diào)整兩個通道的微波功率，從而在溫熱療法治療過程中保持皮膚溫度低于大約41℃。
在依照本發(fā)明用于早期乳腺癌、局部晚期乳腺癌、良性乳房損傷、和乳腺癌預防之一的溫熱療法治療中，優(yōu)選的是在治療過程中保持皮膚溫度低于大約40至42℃。然而，如上所述，腫瘤溫度可以達到大約43至50℃范圍內(nèi)或更高。
在Celsion Microfocus 1000外部聚焦適應性定相陣列微波系統(tǒng)的I期和II期臨床測試中，申請人注意到，在一些病例中，乳房基部附近、接近胸壁的皮膚組織的加熱比期望的更加強烈。另外，還發(fā)現(xiàn)，對乳房組織的機械壓迫有時在壓力最強的壓迫板的邊緣引起非溫熱水泡。因此，本發(fā)明提供了對受讓人的適應性定相陣列微波系統(tǒng)的改進，從而減輕和/或減少這些副作用。
用于加熱管癌和腺癌以及周圍乳房組織的方法圖5顯示了使用具有E-電場和溫度反饋的適應性微波定相陣列高溫系統(tǒng)加熱完整乳房中癌瘤的優(yōu)選系統(tǒng)。為了在微波頻率可靠加熱深層組織，必須用受到適應性定相陣列算法控制的兩個或多個附著施用器100包圍軀體(乳房)。病灶190所示黑色圓形代表將要處理的腫瘤或健康組織。在優(yōu)選實施方案中，E-電場反饋探測器175用于聚焦微波輻射，而附著于乳房表面皮膚的溫度反饋傳感器410用于調(diào)整微波功率水平從而將腫瘤加熱至期望溫度。雙通道適應性定相陣列用于加熱受壓迫乳房中的深層組織，與X射線乳房X線攝影術(shù)的幾何學相似。優(yōu)選的是，將E-電場探測器與適應性定相陣列快速加速梯度搜索算法一起用于將微波輻射靶向腫瘤部位，正如授予Fenn的美國專利號5,810,888中所公開的。
另外，優(yōu)選將空氣冷卻波導施用器裝置用于提供能夠加熱含有管癌和腺癌的大體積乳房組織的加熱模式。用于冷卻波導孔隙的空氣可以是經(jīng)過冷凍的、經(jīng)過空調(diào)處理的、或室溫的。根據(jù)高含水量組織與乳房脂肪組織之間在915MHz的介電參數(shù)差異，預計高含水量管癌和腺癌組織的加熱比正常乳房組織更加快速。由此，處理區(qū)域?qū)⒓性诟吆?癌性和癌前期)癌組織和良性損傷，諸如纖維腺瘤和囊腫，而不傷害正常(健康)乳房組織。
將軀體或乳房壓迫在兩個壓迫板200之間，所述壓迫板由電介質(zhì)制成，諸如能夠透過微波的樹脂玻璃。乳房壓迫對于完整乳房高溫治療而言具有許多潛在優(yōu)勢。乳房壓迫導致實現(xiàn)深層微波加熱所需要的穿透深度減小，并降低血流，這也能改進加熱組織的能力。將乳房壓迫成扁平表面改進微波施用器與乳房組織之間的介面和電場偶合，并容許一對施用器治療廣泛的乳房大小。在高溫治療過程中用空氣冷卻乳房壓迫板有助于避免潛在的皮膚表面熱點。壓迫乳房且患者采取俯臥體位，諸如20至40分鐘stereotactic針吸乳房活組織檢查流程(Bassett等人，A Cancer Journal for Clinicians，第47卷，第171-190頁，1997年)中所采用的，使得壓迫裝置中的乳房組織數(shù)量最大化。適度壓迫能夠固定乳房組織，從而消除任何潛在的患者運動并發(fā)癥(motion complication)。壓迫板200(可以包含小孔隙)與X射線和超聲成像技術(shù)相容，從而精確定位中央腺/管區(qū)并幫助安置侵入性E-電場探測器傳感器。壓迫的數(shù)量可以由大約4至8cm而變化，從而在20至40分鐘或更長時間的高溫治療過程中調(diào)節(jié)患者耐受。乳房X線攝影術(shù)中乳房壓迫的患者舒適性研究指出，在560名接受檢查的女性中，只有8％覺得乳房X線攝影術(shù)是痛苦的(定義為非常不舒服或難以容受)。在該研究中，平均壓迫厚度是4.63cm，標準偏差(1個σ)1.28cm(Sullivan等人，Radiology，第181卷，第355-357頁，1991年)。由此，在適度乳房壓迫下高溫治療20至40分鐘或更長時間是可行的。
在高溫處理之前，將乳房壓迫到兩個壓迫板200之間，并將一個侵入性E-電場反饋傳感器175插入乳房的中央腺/管/腫瘤組織部位(病灶190)中，與微波施用器100的極化平行。隨著使用適應性定相陣列梯度搜索算法調(diào)整移相器以獲得最大反饋信號，使用E-電場探測器175來監(jiān)測焦點E-電場振幅。將非侵入性溫度探測器410貼在或以其它方式固定在乳房皮膚表面以監(jiān)測皮膚溫度。常常使溫度探測器與E-電場極化成直角，從而不會被微波能量加熱。本發(fā)明的雙施用器適應性定相陣列與E-電場反饋探測器一起容許調(diào)整移相器，從而能夠生成集中E-電場，允許聚焦組織中某一深度的加熱。
圖6和14-17顯示了應用于用于治療乳房腫瘤(惡性的和良性的)的外部聚焦適應性微波定相陣列溫熱療法的安全性方法的實施方案。
在圖6例示的一種優(yōu)選方法中，患者采取俯臥且乳房穿過治療桌210的孔擺動，并用扁平塑料壓迫板200壓迫待處理乳房220，這能夠固定乳房組織、降低血流、并減小微波輻射所需要的穿透深度。治療桌210可以與stereotactic成像乳房針吸活組織檢查桌相似，諸如由Fischer Imaging(丹佛，科羅拉多州)制造的，其中桌子是金屬的且覆蓋軟墊以使患者舒適。為了乳房成像目的，金屬床擔當堅固的支撐結(jié)構(gòu)。為了乳房溫熱療法，金屬桌210還擔當微波輻射的屏蔽，從而充分保護整個軀體(特別是患者的頭和眼)免于來自微波施用器100的任何偏離的微波輻射?？梢杂娩X或鋼或者用具有金屬箔或金屬網(wǎng)覆蓋層的塑料制造金屬桌210。桌墊212可以是泡沫材料，而且可以包含微波吸收材料，用于額外屏蔽來自施用器的偏離微波輻射。
乳房壓迫板由透過微波的塑料材料制成，而且可以包含一個或多個矩形或圓形孔隙，從而容許對乳房組織成像并將最低限度侵入性E-電場反饋探測器175安置于期望病灶深度。E-電場反饋探測器175的插入可以遵循超聲變換器的指引來進行。為了提供針對微波場的皮膚損傷的額外保護，通過一個或多個冷氣扇(未顯示)提供氣流180。
如圖5所示，將兩個或多個溫度反饋探測器傳感器410附著于乳房皮膚表面并生成溫度反饋信號400。將兩個微波空氣冷卻波導施用器100置于壓迫板200的對面。915MHz微波振蕩器105在節(jié)點107處分開并供應移相器120。相位控制信號125控制微波信號的相位，范圍是0至360電度(electrical degree)。來自移相器120的微波信號流入微波功率放大器130，它受到電腦生成控制信號135的控制，它設(shè)置初始微波功率水平。將耦合的915MHz微波功率輸送至兩個波導施用器100，同時調(diào)整每個通道的移相器120而將微波能量最大化并聚焦在E-電場探測器傳感器175處，使得微波功率在病灶部位190處達到最大。然后開始治療。
在高溫治療過程中，輸送至每個施用器100的微波功率水平測量為反饋信號500，并且手工或自動調(diào)整功率控制以控制由皮膚傳感器410測量的皮膚溫度和等同溫熱劑量以避免可以引起皮膚燒傷或水泡的高溫。在治療過程中根據(jù)需要提供壓迫板200調(diào)整乳房壓迫的數(shù)量以為患者提供舒適。每次調(diào)整乳房壓迫或乳房復位時，重新調(diào)整/重新聚焦移相器120，使得E-電場探測器傳感器175接受最大功率。在治療過程中，自開始治療起，在電腦250中計算輸送至微波施用器的總微波能量并顯示在電腦顯示器260上。在將期望數(shù)量的總微波能量輸送至微波施用器100時，治療完成。作為候選實施方案中，將根據(jù)通過E-電場探測器175接收的電場反饋信號450計算的總微波能量用于控制治療長度。為了測定治療的效力，在施用微波總能量劑量之前和之后通過包括X射線和磁共振成像的乳房X線攝影術(shù)手段對乳房組織成像，，以及來自乳房針吸活組織檢查的病理學結(jié)果。
作為一個候選實施方案，用兩個置于對面皮膚表面的非侵入性E-電場探測器185取代一個侵入性E-電場探測器175。通過調(diào)整微波移相器120將通過兩個非侵入性E-電場探測器測量的總功率降至最低(如美國專利號5,810,888中所述)，在乳房的中部生成聚焦E-電場探測器。通過這個實施方案，不再有因插入探測器而引起感染的風險，不再有因切開皮膚并插入探測器的程序而引起乳房皮膚結(jié)疤的風險，而且避免因探測器穿過腫瘤床而引起癌細胞蔓延的任何風險。同樣，由于在這種方法實施方案中溫度和E-電場探測器二者都可以置于乳房皮膚上，因此這種方法將在沒有限定一個區(qū)域的情況中運轉(zhuǎn)良好。
優(yōu)選的是，定相陣列的每個通道(在節(jié)點107的任一側(cè))包含一個電子可變微波功率放大器130(0至100W)、一個電子可變移相器120(0至360度)、和空氣冷卻的線性極化矩形波導施用器100。施用器100可以是由Celsion公司(哥倫比亞，馬里蘭州)制造的型號TEM-2。一對優(yōu)選TEM-2金屬波導施用器的矩形孔隙的尺寸是6.5cm×13.0cm。
雖然優(yōu)選實施方案公開了大約915MHz的微波能量，但是微波能量的頻率可以在100MHz與10GHz之間。微波能量的頻率可以選自902MHz與928MHz的范圍。事實上，可以使用較低頻率的能量來消除或預防癌性組織。
在一個優(yōu)選的實施方案中，輸送至每個波導施用器的初始微波功率在20與60瓦特之間。在對組織的整個處理中，可以在0-150瓦特的范圍里調(diào)整輸送至每個波導施用器的微波功率，從而投遞期望的微波能量劑量并避免過度加熱皮膚。
使用施用器100矩形波導區(qū)域側(cè)壁的介電負載來獲得TEM施用器微波輻射的良好阻抗匹配條件(Cheung等人，“Dual-beam TEM施用器for direct-contact heating of dielectricallyencapsulated malignant mouse tumor”，Radio Science，第12卷，第6(S)期增刊，第81-85頁，1977年；Gautherie編，《Methodsof external hyperthermic heating》，Springer-Verlag，紐約，第33頁，1990年)。Cheung等人1977年的論文顯示了順序加熱小鼠腫瘤的雙重對立非耦合微波施用器的范例——他們的實驗中沒有使用E-電場探測器。通過安裝在多孔導電屏后面的風扇(未顯示)手段實現(xiàn)通過波導孔隙的空氣冷卻，所述多孔導電屏擔當平行面而反映波導的輸入單極供給的地平面?？紤]到與波導側(cè)壁接觸的介電板的厚度，對于TEM-2施用器而言，空氣冷卻的有效橫截面大小是大約6.5cm×9.0cm。根據(jù)高含水量腫瘤組織與正常乳房組織之間在915MHz的介電參數(shù)差異，預計高含水量管癌和腺癌以及良性損傷的加熱比正常乳房組織更加迅速。由此，50％的SAR區(qū)域?qū)⒓性诟吆?癌性、癌前期、和良性損傷，包括纖維腺瘤和囊腫)組織，而不傷害正常組織。
在一個優(yōu)選的實施方案中，外徑(OD)0.9mm且中央導體延伸1cm的侵入性E-電場共軸單極探測器(半硬RG-034)，可以用于測量針對組織的電場的幅度，并提供反饋信號，用于在治療之前確定電子移相器的必要相對相位。這一類型的共軸饋電(coaxially-fed)單極探測器已經(jīng)用于精確測量受壓迫乳房幻影中的線性極化電場(Fenn等人，International Symposium on Electromagnetic Compatibility，1994年5月17-19日，第566-569頁；Journal of Hyperthermia，第10卷，第2期，第189-208頁，1994年3月-4月)。將這種線性極化E-電場探測器插入1.5mm OD的特氟隆導管。在治療過程中使用熱電偶探測器(Physitemp儀器公司，T形銅—康銅，封閉在0.6mmOD的特氟隆導管中)來測量腫瘤中的局部溫度。這些溫度探測器具有100ms的響應時間和0.1℃的精確度。
受到擠壓的存活乳房組織加熱測試作為FDA批準的由受讓人Celsion公司進行的在1999年12月開始的I期臨床研究的一部分，用適應性微波定相陣列治療乳房腫瘤的最大尺寸由3至6cm變化的幾名志愿患者，其中將E-電場和溫度探測器插入乳房組織?；颊呓邮?0分鐘的高溫治療，并且在大約一周后經(jīng)歷乳房切除術(shù)。這項臨床研究包括測量輸送至微波施用器的功率，這用于計算投遞的微波能量劑量，但是不用于控制治療時間。關(guān)于這項I期臨床研究的更詳細信息發(fā)表于Gardner等人，“FocusedMicrowave Phased Array Thermotherapy for Primary BreastCancer”即用于預防性乳腺癌的聚焦微波定相陣列溫熱療法，AnnalsSurg.Oncol.，第9(4)期，第326-332頁，2002年5月6日。
將E-電場探測器與授予Fenn的美國專利號5,810,888中公開的適應性定相陣列快速加速梯度搜索算法一起使用，從而將微波輻射靶向腫瘤部位。在治療過程中將由腫瘤中的侵入性溫度探測器感應到的溫度用作實時反饋信號。使用這種反饋信號來控制可變功率放大器的微波輸出功率水平，這設(shè)置并維持腫瘤部位的病灶溫度在43至46℃范圍內(nèi)。在電腦控制下使用數(shù)字—模擬轉(zhuǎn)換器(digital-to-analogconverter)適應性的調(diào)整輸送至定相陣列的兩個通道的功率和相位。
乳房壓迫板由丙烯酸材料(樹脂玻璃)制成，這是低損失介電材料，而且對微波場幾乎透明。壓迫板含有方形圖案(孔隙)，每邊大約5.5cm，這適應小型超聲轉(zhuǎn)換器(標稱長度4cm)，以便于安置最低限度侵入性探測器(E-電場和溫度)。圖案還容許改善氣流以冷卻皮膚。
根據(jù)來自這些最近的使用適應性微波定相陣列治療的微波高溫臨床測試的結(jié)果，申請人認識到，在壓迫至4.5至6.5cm的存活乳房組織中，138kJ(千焦或相當于千瓦秒)與192kJ之間的微波能量劑量產(chǎn)生范圍為相對于43℃ 24.5分鐘至67.1分鐘的等同溫熱劑量，如下文表1所列。
表1在四項受壓迫存活乳房組織測試中投遞的等同溫熱劑量(分鐘)和總微波能量(千焦)
由此，總微波能量劑量可以用于估計所需要的加熱時間。也就是說，申請人認識到，非侵入性等同溫度感應手段能夠取代侵入性溫度探測器，而且總微波能量劑量能夠可靠的用于控制治療時間。在表1中，平均溫熱劑量是45.1分鐘，而平均總微波能量是169.5千焦。在這四項測試中，最大能量值(192.0kJ)只比平均值高13％，而最小能量值(138.0kJ)只比平均值低14％。如上所述，這些測試中所使用的乳房壓迫降低了血流，這有可能消除血流對治療所需要的微波能量的影響，而且可能有助于解釋這些測試中所需要的能量的小幅變化。申請人還認識到，這四項研究的治療后成像通常顯示顯著破壞腫瘤，而對皮膚、乳房脂肪、和正常腺、管、和結(jié)締組織的損傷很小或沒有。
依照該方法的一個優(yōu)選實施方案，輸送至波導施用器以確定完成治療的總微波能量在25千焦至250千焦之間。將破壞任何癌性或癌前期組織的微波能量劑量的總量將是大約175千焦。但是，在某些條件下，所需要的微波能量劑量可能低達25千焦。在依照本發(fā)明的另一個實施方案中，可能采用可高達400千焦的較高微波能量劑量以完成破壞癌性腫瘤細胞。
下文表2列出了四項測試的乳房組織壓迫厚度。應當注意，最小的壓迫厚度(4.5cm)對應于投遞的最小能量劑量(138kJ)，這些都是在測試4中發(fā)生的。正如申請人認識到的且下文將在理論上證明的，對于預防或破壞癌性、癌前期、或良性損傷的有效治療而言，較小的壓迫厚度可能需要較小的微波能量劑量(相對于較大壓迫厚度而言)。
表2在四項受壓迫存活乳房組織測試中的乳房壓迫厚度
根據(jù)這些臨床研究，顯然重要的是要選擇投遞至每個施用器的合適初始微波功率水平(P1、P2)，以及兩個施用器之間的合適微波相位從而將能量聚焦于待治療區(qū)域。由受壓迫乳房實驗獲得了四項測試的下列數(shù)據(jù)，如表3所列表3初始微波功率和初始微波相位從而在受壓迫存活乳房組織中聚焦輻射
正如在表1和表3中可以看到的，每個施用器的初始微波功率30至40瓦足以實現(xiàn)顯著的溫熱劑量。另外，施用器之間的初始相對微波相位由-10電度至-180電度變化，而且不遵循任何明確趨勢，證明了有必要始終用E-電場傳感器聚焦微波輻射。
對于可比較的壓迫厚度，即分別為測試2和測試3中的6.5cm和6.0cm，在治療的前幾分鐘里保持微波功率水平恒定以測定腫瘤中的線性溫度升高——這有效提供對SAR的測量。發(fā)現(xiàn)，對于30瓦的功率而言，在腫瘤中實現(xiàn)溫度升高1℃需要2.5分鐘。對于40瓦的功率而言，實現(xiàn)溫度升高1℃只需要1.5分鐘。
在高溫治療過程中，有必要監(jiān)測皮膚溫度，使得它們不會升高而顯著超過大約41℃達超過幾分鐘?？梢杂嬎闫つw的等同溫熱劑量(Sapareto等人，Internat ional Journal of Radiation OncologyBiology Physics，第10卷，第787-800頁，1984年)，而且可以用作反饋信號。典型地，必須避免投遞超過少許分鐘的等同溫熱劑量。在治療過程中通過手動或自動電腦控制調(diào)整輸送至施用器的個別功率(P1、P2)而實現(xiàn)對依照本發(fā)明的過高皮膚溫度的避免。
申請人認識到，多普勒超聲可以用于在治療之前和治療過程中測量腫瘤和周圍乳房組織中的血流，從而計劃并調(diào)整微波能量劑量。例如，當乳房受到壓迫和/或?qū)⒛[瘤加熱至治療性溫度時，腫瘤血流速度降低，此時需要較少的能量劑量?；蛘撸梢詼y量來自針吸活組織檢查的乳房腫瘤組織的含水量和介電參數(shù)，并用于在治療前確定所需要的微波能量劑量。例如，腫瘤中的較高含水量和較高電導率將降低所需要的微波能量劑量的數(shù)量。除了上述變量以外，腫瘤的大小也影響所需要的微波能量劑量。較大腫瘤比較小腫瘤更加難以加熱，而且需要更大的微波能量劑量?？梢赃M行初步治療計劃階段，包括低劑量投遞微波能量以評估腫瘤的可加熱性，隨后是整個所需微波能量劑量的完全治療。
簡化的微波輻射理論軀體近場中來自高溫施用器的微波能量以球面波的形式輻射，且電場振幅部分隨距施用器的徑向距離γ的倒數(shù)而部分改變。另外，振幅作為軀體組織衰減常數(shù)α與體內(nèi)距離d(或深度)倒數(shù)的乘積的指數(shù)函數(shù)而衰減。電場相位隨距離依照相位傳播常數(shù)β與距離d的乘積而線性變化。為了簡化，這里在施用器輻射近似平面波的假設(shè)下分析兩個對面施用器。在數(shù)學上，平面波電場對組織深度的關(guān)系是E(d)＝E0exp(-αd)exp(-iβd)，其中E0是表面電場(一般由振幅和相角表示)，i是虛數(shù)(《Field and Hand，An Introduction to the PracticalAspects of Clinical Hyperthermia》，Taylor & Francis，紐約，第263頁，1990年)。
915MHz微波頻率的平面波電磁能在高含水量組織諸如管或腺乳房腫瘤中的衰減速率是大約3dB/cm，而在正常乳房組織中是大約1dB/cm。由此，與輻射深層組織的能量相比，單個輻射施用器具有通過插入表面身體組織而吸收的其微波能量的顯著份額，有可能在表面組織中產(chǎn)生熱點。由于空氣或水對皮膚表面的冷卻對組織的保護只能達到最大深度大約0.25至0.5cm，為了避免熱點，有必要引入與第一個施用器具有相同微波輻射振幅的第二個相位耦合施用器。第二個相位耦合施用器在理論上與單個施用器相比能夠?qū)⑼哆f至深層組織的功率(以及由此的能量)增加四倍(《Field and Hand》，第290頁，1990年)。
來自兩個或多個施用器(稱為定相陣列)的電磁輻射的相位特征可能對投遞至不同組織的功率分布具有顯著影響。均勻組織中的相對特異吸收率(SAR)近似電場振幅的平方|E|2。SAR與指定時間間隔的溫度升高成正比。下文詳細描述了一種簡化情況，即均勻乳房組織，其中微波輻射聚焦于中央組織部位。正如Fenn等人，InternationalSymposium on Electromagnetic Compatibility即國際電磁相容性討論會，仙臺，日本，第10卷，第2期，1994年5月17-19日，第566-569頁，1994年的論文中所述，可以忽略乳房幻影中多個微波信號反射的影響。
均勻的正常乳房組織(近似介電常數(shù)12.5且電導率0.21S/m(由Chaudhary等人，1984、Joines等人，1994平均得到的數(shù)值))中的波長在915MHz是大約9.0cm，而微波損失是1dB/cm。衰減常數(shù)α是0.11弧度/cm，且傳播常數(shù)β是0.69弧度/cm。(對于4.5cm幻影厚度而言，單個施用器輻射在左側(cè)的電場如下表面是E0，中央部位(2.25cm深度)是-i0.8E0(其中i表示90度相移)，而右側(cè)表面是-0.6E0。)。聯(lián)合兩個相位耦合施用器產(chǎn)生的電場數(shù)值在兩個表面都是0.4E0，而在中央部位(2.25cm深度)是-i1.6E0。由此，對于乳房而言，表面處的SAR與中央SAR相比顯著較低，即16倍。通過微波場傳播4.5cm乳房組織經(jīng)歷的180度相移部分相消或完全消除以0度相移進入組織的場。由于遠離中央病灶的微波的破壞性干擾，預計表面乳房組織的溫度較低。對面皮膚表面的較低SAR的測量和執(zhí)行將微波能量有效聚焦在乳房深處。
依照本發(fā)明的適應性定相陣列系統(tǒng)使用由普通振蕩器105供給的兩個微波通道，它們含有兩個電子可調(diào)移相器120，從而將微波能量聚焦于E-電場反饋探測器175。本發(fā)明的適應性定相陣列系統(tǒng)相對于非適應性定相陣列具有顯著優(yōu)勢。根據(jù)兩個波分別是180度異相(out-of phase)、完全同相、或部分異相，具有兩個通道的非適應性定相陣列在理論上能夠產(chǎn)生零、最大、或中等數(shù)值的E-電場。也就是說，依照本發(fā)明，可以在治療之前或治療過程中將輸送至微波施用器的微波相位調(diào)整至-180度與180度之間，從而在乳房組織中產(chǎn)生聚焦場。
因為依照本發(fā)明的適應性定相陣列在組織中存在所有散射結(jié)構(gòu)時將E-電場自動聚焦，所以與授予Turner的美國專利號4,589,423中描述的手動調(diào)整或預先治療計劃控制定相陣列相比，這種陣列應當提供更加可靠的深層聚焦加熱。另外，依照本發(fā)明優(yōu)選實施方案的適應性定相陣列系統(tǒng)不使用侵入性金屬溫度探測器，它可能散射或改變腫瘤部位的E-電場。
微波能量的計算電能消耗常常以千瓦時為單位進行表述。在數(shù)學上，通過施用器投遞的微波能量W的表述如下(Vitrogan，《Elements of Electric andMagnetic Circuits》，Rinehart出版社，舊金山，第31-34頁，1971年)W＝Δt∑Pi。(1)在上面的方程式中，Δt表示測量微波的恒定時間間隔(以秒計)，而求和∑覆蓋整個治療過程且第i個時間間隔的功率(以瓦計)以Pi表示。
微波能量W以瓦秒為單位，這也稱為焦耳。例如，在三個連續(xù)的60秒時間間隔里，若微波功率分別是30瓦、50瓦、和60瓦，則在180秒里投遞的總微波能量的計算是W＝60(30+50+60)＝8,400瓦秒＝8,400焦耳＝8.4kJ。
為了更好的理解通過兩個對面施用器在不同厚度(由D表示)的均勻乳房組織中央部位沉積的每個單位時間的聚焦能量W’(其中’表示撇號)，考慮以下計算。假設(shè)P1和P2分別表示輸送至兩個施用器的功率。由每個施用器輻射的電場與輸送至施用器的功率的平方根成正比。假設(shè)對稱，那么來自兩個施用器的輻射場在中央聚焦部位處同相。假設(shè)來自每個施用器的功率相等，即P1＝P2＝P，且以平面波照射，那么中央深度每個單位時間的聚焦能量表述成W’(D)＝|E|2＝4Pexp(-αD)。(2)方程式(2)用于計算厚度由4cm至8cm變化且衰減常數(shù)等于0.11弧度/cm的正常乳房組織中央深度每個單位時間的聚焦915MHz能量，正如表4和圖7所示。
表4用于兩個對面(dual-opposing)915MHz平面波的模擬正常乳房組織中中央病灶的相對微波能量
對于給定的功率水平，隨著病灶部位向皮膚移動，病灶處發(fā)生的能量升高。
等同溫熱劑量的計算計算相對于43℃的累計或總等同溫熱劑量為總和(Sapareto等人，International Journal of Radiation Oncology BiologyPhysics，第10卷，第787-800頁，1984年)t43℃等同分鐘＝Δt∑R(43-T)，(3)其中∑是治療過程中一系列溫度測量的求和，T是一系列溫度測量(T1、T2、T3、……)，Δt是測量間的恒定時間間隔(單位是秒并轉(zhuǎn)換成分鐘)，R在T＞43℃時等于0.5而在T＜43℃時等于0.25。等同溫熱劑量計算可用于評估對乳房組織和皮膚的任何可能熱損傷。
模擬乳房組織中詳細的微波特異吸收率計算為了評估正常乳房組織和含有腫瘤的正常乳房組織在暴露于微波輻射時的加熱模式，使用有限差時間范疇理論(finite-differencetime-domain theory)和電腦模擬來計算三維特異吸收率(SAR)加熱模式(Taflove，《Computational ElectrodynamicsThefinite-difference time-domain method》，Artech House公司，諾伍德，馬薩諸塞州，第642頁，1995年)。如圖7所示，這些模擬是通過模仿在915MHz運行的兩個對面TEM-2波導施用器(Celsion公司，哥倫比亞，馬里蘭州)而進行的。施用器通過耦合相聯(lián)合而將輻射束聚焦于6cm厚的均勻正常(脂肪與腺的混合物)乳房組織的中央部位。假設(shè)施用器的輻射穿透模仿在適應性定相陣列乳房高溫系統(tǒng)中用于乳房壓迫的板的樹脂玻璃薄片。
以高介電常數(shù)材料將每一個金屬波導加載到側(cè)壁上，這用于波導孔隙內(nèi)輻射的匹配和定形。如圖8所示，將波導施用器以y軸方向的E-電場隊列線性極化。3mm厚的樹脂玻璃平板毗鄰每個施用器并與波導孔隙平行。在兩個對面TEM-2施用器之間的是6cm厚的均勻正常乳房組織幻影。其余體積充滿模擬空氣(model air)的立方體單元(cubic cell)。
通過將電場振幅平方并乘以組織電導率來計算SAR分布。SAR常常描述成相對于最大SAR值100％的水平(50％常常稱為有效加熱區(qū))。SAR與每個單位時間的溫度初始升高成正比，而忽略血流和熱傳導的影響。
如圖9至13所示，計算均勻正常乳房組織在三個主平面(xy、xz、yz)中的SAR模式。圖9顯示了均勻正常乳房組織的SAR側(cè)視圖(xy面，z＝0)模式(75％和50％圍線)。該模式通常是鐘形，而且在TEM-2施用器之間集中。圖10顯示了頂視圖(xz面，y＝0)SAR模式(75％和50％圍線)。該模式展示了小橢圓形的75％SAR區(qū)被三葉橢圓形50％SAR區(qū)包圍。75％SAR區(qū)小尺寸是由于這類施用器的輻射電場的模式形狀。圖11顯示了SAR模式的端視圖(yz面，x＝0)(75％和50％圍線)。該模式展示了小圓形75％SAR區(qū)被三葉橢圓形50％SAR區(qū)包圍，近似波導孔隙的大小。
圖9至11所示結(jié)果顯示了大體積的深層乳房組織能夠被裝有TEM-2波導施用器的適應性定相陣列加熱，而表面組織基本上不被加熱。暴露于這種大型加熱場的任何高含水量組織將相對于周圍正常乳房組織而言優(yōu)先加熱。為了證明選擇性(優(yōu)先)加熱，將兩個直徑1.5cm的球形模擬腫瘤(介電常數(shù)58.6，電導率1.05S/m)相距5cm包埋在正常乳房組織中，而且圖12顯示了頂視圖的FDTD計算。將這一結(jié)果與圖10進行比較，顯然SAR模式有顯著變化，而且兩個高含水量腫瘤區(qū)得到選擇性加熱。為了顯示選擇性加熱的銳度，圖13顯示了沿z軸x＝0的計算SAR模式。在兩個腫瘤處有尖峰，再次證明高含水量癌瘤相對于周圍正常乳房組織的選擇性加熱。預計良性乳房損傷諸如纖維腺瘤和囊腫也將獲得類似結(jié)果。
圖14顯示了圖5的外部聚焦適應性定相陣列溫熱療法系統(tǒng)，并將兩種安全方法應用于波導施用器100。在優(yōu)選的實施方案中，寬度1至2cm的薄金屬屏蔽條605覆蓋矩形波導孔隙600的頂部，從而阻斷偏離輻射達到乳房基部胸壁區(qū)域附近。薄微波吸收墊610(例如0.125英寸厚的Cuming微波公司MT-30片狀吸收器，衰減40dB/英寸)覆蓋波導施用器100(例如Celsion公司TEM-2波導施用器)的整個頂面。微波吸收墊610能夠削弱或遏制任何微波表面電流，從而能夠?qū)⒊蛉榉炕亢托乇趨^(qū)域的微波能量再次輻射。將微波吸收墊610粘在或以其它方式固定在波導施用器的頂面。
圖15顯示了外部聚焦適應性定相陣列溫熱療法施用器100的側(cè)視圖，用于在微波加熱實驗中模擬乳房的簡單T形乳房幻影700的兩側(cè)有乳房壓迫板(槳)200。施用器100有墊610且有微波屏蔽條605，而且壓迫板200與幻影T700之間置有額外的絕緣墊620，代表支持乳房組織的胸壁或肌肉。優(yōu)選由樹脂玻璃或其它塑料材料制成T形幻影包圍圈，而且作為壓迫板200的一部分。在一個優(yōu)選的實施方案中，壓迫板200的上部“T”部分在墊610與墊620之間延伸一定距離，如圖15所示。T形乳房幻影700的上部含有肌肉等同幻影組織(M.Gauthrie編，《Methods of External Hyperthermic Heating》，Springer Verlag，第11頁(Chou formulation)，1990年)，而下部含有脂肪團乳房等同幻影組織(J.J.W.Lagendijk和P.Nilsson，“Hyperthermia DoughA Fat and Bone Equivalent Phantom to TestMicrowave/Radiofrequency Hyperthermia Heating Systems”，Physics in Medicine and Biology，第30卷，第7期，第709-712頁，1985年)。墊620軟得舒適，而且含有微波吸收材料以降低偏離微波能量。
施用器100的設(shè)計使得在施用器與乳房組織之間提供缺口區(qū)635。缺口區(qū)635容許來自指向缺口外部通氣管或風扇的氣流冷卻接近乳房兩側(cè)基部和胸壁區(qū)域的區(qū)域。在一個優(yōu)選的實施方案中，具有外展或圓錐形管口的塑料通氣管，諸如Lockwood Products公司(萊克奧斯韋戈，俄勒岡州)制造的，可以用于引導氣流進入缺口區(qū)635以冷卻乳房區(qū)域。
在一個優(yōu)選的實施方案中，光纖溫度傳感器探測器415和E-電場微波聚焦探測器175彼此平行，且共同位于一個導管內(nèi)。將光纖溫度傳感器的尖端置于腫瘤部位或病灶部位190內(nèi)，并將E-電場聚焦探測器175置于在壓迫板之間測量的腫瘤的相同深度。腫瘤中的光纖溫度傳感器探測器可以是fluroroptic型的，是非金屬的，且不干擾微波能量(M.Gauthrie編，《Methods of External HyperthermicHeating》，Springer Verlag，第119頁，1990年)。金屬的E-電場聚焦探測器175由直徑0.020英寸的很薄的金屬共軸電纜(UT-20)組成。E-電場聚焦探測器175的尖端部分由越過共軸電纜外護層(outjacket)延伸大約1cm共軸電纜中央引線組成。將E-電場聚焦探測器的尖端置于距光纖溫度傳感器尖端大約0.5cm處。
圖16顯示了更加實際形狀的乳房幻影710，其中乳房是彎曲的。對于這種幻影，可以使用填充可壓縮脂肪幻影材料并符合乳房形狀的塑料袋(聚乙烯)制成彎曲的乳房部分?？蓧嚎s超聲乳房成像幻影也可以用于微波實驗。在圖16中，標以7和8的位置位于皮膚表面，接近乳房基部，胸壁區(qū)域附近。另外，正如此圖所例示的，金屬共軸E-電場聚焦探測器175的一部分(皮膚進入點以下部分)未受到乳房組織的屏蔽，而且直接暴露于由兩個波導施用器100輻射的微波能量。微波能量有可能過度加熱暴露的金屬共軸電纜，在E-電場聚焦探測器進入皮膚處導致皮膚燒傷。在這種情況中，希望在微波聚焦流程完成后在加熱乳房前清除E-電場聚焦探測器175。優(yōu)選的E-電場聚焦探測器175是中央引線延伸形成單極天線的共軸電纜。然而，還可以使用與金屬或碳材料平行傳輸線相連的單極或偶極天線制成聚焦探測器?；蛘?，聚焦探測器可以是微波—光轉(zhuǎn)換器與光纖電纜相連的單極或偶極天線以避免皮膚進入點的金屬加熱影響。光學調(diào)制器可以是例如Mach Zehnder調(diào)制器。
圖17顯示了具有壓迫板200和墊620的改進安全性方法的詳細三維視圖。壓迫板邊緣210是皮膚損傷的潛在來源，因為板的垂直和水平面形成直角，而且邊緣毗鄰胸壁和乳房組織。因此，將微波吸收墊620置于邊緣210與胸壁之間。微波吸收墊620擔當兩個目的。首先，墊含有軟泡沫材料，并在乳房受到壓迫板邊緣210的壓迫時襯墊乳房皮膚免于擦傷或壓力。其次，墊含有微波吸收材料以削弱來自施用器100而可能過度加熱附近組織的任何偏離微波輻射。壓迫板200或槳可以含有一個或多個矩形開口205，從而在將E-電場聚焦探測器和溫度探測器插入乳房腫瘤區(qū)域時允許超聲轉(zhuǎn)換器接觸皮膚而對乳房組織成像。在依照本發(fā)明的另一個實施方案中，圖18顯示了波導施用器100和壓迫板200的側(cè)視圖，其中金屬屏蔽條615粘在或以其它方式附著在壓追板200背向乳房皮膚的表面上。
屏蔽實驗結(jié)果如上所述，圖15顯示了用于治療乳房腫瘤的外部聚焦適應性定相陣列微波溫熱療法的幾何學。在測試時，使用兩個在915MHz輻射的Celsion公司TEM-2微波施用器來誘發(fā)溫熱療法。為了簡化，用由T形樹脂玻璃盒組成的幻影來代表患者組織，所述樹脂玻璃盒在下部含有模擬乳房組織而在上部含有模擬肌肉組織。另外，由肌肉幻影組織(直徑大約1.5cm)組成的模擬乳房腫瘤位于位置1。這些實驗中使用了7個溫度探測器(用1號至7號表示)。探測器1是光纖溫度探測器，其余探測器是熱電偶探測器，測試模擬乳房組織皮膚以外的溫度。探測器1位于期望的病灶部位190，這里是模擬腫瘤位置所在。探測器2和3位于壓迫槳的頂角，在主要微波場以外。探測器4和5位于微波場中央，這里是最大場強所在。探測器6和7位于探測器4和5的上面，預計這里的場強較低。將E-電場聚焦探測器175也置于與探測器位置1相同的深度以聚焦微波能量。將E-電場聚焦探測器175和光纖溫度探測器1插入公用導管(特氟隆，外徑1.65mm)。
進行了兩項實驗，其中每個通道的微波功率是70瓦，而且將陣列中的移相器適應性聚焦于6cm厚的乳房幻影中的中央探測器位置1。在第一項實驗中，沒有使用微波吸收器或金屬屏蔽，如圖5所示。在第二項實驗中，使用了覆蓋孔隙頂部(2cm)的微波吸收墊和金屬條屏蔽，如圖15所示。在每項實驗中，對前30秒鐘的加熱計算每個測量傳感器的初始溫度斜率(℃/分鐘)。
表5無吸收器和無屏蔽的測量溫度斜率
胸壁表面部位的加熱比模擬腫瘤部位快。這圖示于圖19。
表6乳房壓迫板上部和波導施用器上部有吸收器且用屏蔽覆蓋施用器頂部的測量溫度斜率
如表6結(jié)果所示，模擬腫瘤部位的加熱顯著快于表面部位，包括胸壁區(qū)域。這圖示于圖20。
因此，通過這些安全性改進，腫瘤加熱得更快，而且傳感器位置2和3的溫度斜率是未使用安全性改進時的一半。這兩項實驗的加熱結(jié)果清楚顯示了，覆蓋波導施用器頂部的微波吸收墊和金屬屏蔽條在降低胸壁附近表面加熱方面的效力。傳感器位置4和5的溫度斜率隨安全性改進而增加，但是仍然比腫瘤溫度斜率低至少兩倍。額外的氣流和冷卻的空氣可能有助于進一步降低表面加熱。
除了上文所述微波實施方案以外，申請人還設(shè)想，其它實施方案可以采用任何類型的聚焦能量，包括電磁、超聲、射電頻率、激光、或本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道的其它聚焦能量來源。也就是說，在依照申請人的發(fā)明的方法中可以采用能夠聚焦而加熱并消融組織區(qū)域的任何能量或不同能量的組合。雖然聚焦能量可以是主要的加熱源，但是它可以聯(lián)合注射增加或增強靶區(qū)(腫瘤)加熱的物質(zhì)。所述物質(zhì)可以是鹽水或與金屬或其它導電物質(zhì)混合的水，諸如金屬手術(shù)乳房夾，使得該物質(zhì)增強投遞至靶區(qū)的熱量。
由于注射的物質(zhì)增強靶區(qū)的加熱，因此這是獲得選擇性加熱靶區(qū)的候選方法。因此，申請人設(shè)想了，非聚焦能量在聯(lián)合注射鹽水或與金屬混合的水時能夠有效加熱靶區(qū)以消融癌性細胞和/或良性細胞。由此，該實施方案中采用的能量施用器可以是投遞非聚焦能量的施用器。在依照本發(fā)明只使用非聚焦能量的這種實施方案中，E-電場探測器將不是必需的。
雖然已經(jīng)參照本發(fā)明的優(yōu)選實施方案具體顯示并描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以理解，可以在其中進行形式和細節(jié)的多種變化而不違背所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍。例如，盡管本文所述高溫系統(tǒng)是關(guān)于乳腺癌和良性乳房損傷的治療，但是本發(fā)明可用于治療其它類型的癌癥，諸如前列腺、肝、肺、和卵巢，以及良性疾病，諸如良性前列腺增生(BPH)。類似的，可以理解，本文公開的安全性方法可用于人體其它附件和部分諸如腿和臂以及軀干的微波或射電頻率溫熱療法處理。
還可以理解，可以使用較大或較小數(shù)目的陣列天線施用器或單個天線施用器而獲得相似的結(jié)果。另外，本文公開的方法可用于非耦合多施用器處理系統(tǒng)——在非耦合系統(tǒng)中，場聚焦探測器將不是必需的。在乳房或其它器官的壓迫是不希望或不適當?shù)那闆r中，可以省略壓迫步驟。若未使用壓迫步驟，則可以不采用吸收墊和其它金屬屏蔽特征。本文描述的有些方法和技術(shù)也適用于超聲高溫系統(tǒng)，特別是用于反饋控制的能量劑量的用途。該方法可用于增強放射療法或使用熱敏脂質(zhì)體的靶向藥物投遞和/或靶向基因療法。本發(fā)明還可用于非醫(yī)學高溫系統(tǒng)，諸如用于加熱工業(yè)或食品材料的那些。
權(quán)利要求
1.一種通過用聚焦能量選擇性照射器官組織來治療癌性或良性器官病癥的方法，該方法包括下列步驟a)將E-電場探測器傳感器插入所述器官組織的適當深度；b)監(jiān)測所述器官附近皮膚表面的溫度；c)將兩個或多個能量施用器置于所述器官周圍；d)設(shè)置輸送至每個能量施用器的初始功率水平；e)設(shè)置輸送至每個能量施用器的初始相對相位，從而將能量聚焦于位于所述器官組織中的E-電場探測器；f)將能量輸送至兩個或多個能量施用器，從而用聚焦能量選擇性照射器官組織和治療至少一個癌性和良性器官病癥；g)在治療過程中根據(jù)監(jiān)測的皮膚溫度調(diào)整輸送至每個能量施用器的功率水平；h)監(jiān)測輸送至所述能量施用器的能量；i)在治療過程中測定輸送至所述能量施用器的總能量并實時顯示總能量；和j)在通過所述能量施用器將期望的總能量劑量輸送至所述器官時完成治療。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述聚焦能量是電磁、超聲、射電頻率、和激光波的至少一種。
3.權(quán)利要求1的方法，其中通過所述能量施用器輸送至所述器官的期望總能量劑量是大約25千焦至大約500千焦。
4.權(quán)利要求1的方法，其中通過所述能量施用器輸送至所述器官的期望總能量劑量是大約200千焦至大約500干焦。
5.權(quán)利要求1的方法，其中對于單獨加熱的治療，所述能量施用器產(chǎn)生高達大約400分鐘的相等熱量劑量，且峰值腫瘤溫度高達大約55℃。
6.權(quán)利要求1的方法，還包括聯(lián)合通過步驟a)-j)實現(xiàn)的加熱治療的至少一種化學療法治療和熱敏脂質(zhì)體治療，其中對于加熱與化學療法治療的聯(lián)合或加熱與熱敏脂質(zhì)體治療的聯(lián)合，所述能量施用器產(chǎn)生大約50至100分鐘的相等熱量劑量，且峰值腫瘤溫度高達大約46℃。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述器官指乳房，且輸送至乳房的能量劑量是大約200至400千焦。
8.一種通過用聚焦能量選擇性照射乳房組織來治療癌性或良性乳房病癥的方法，該方法包括下列步驟a)將乳房壓迫在兩個壓迫板之間；b)將E-電場探測器傳感器施加到乳房組織的一個適當深度和乳房皮膚表面；c)監(jiān)測乳房皮膚表面的溫度；d)將兩個或多個能量施用器置于受壓迫乳房周圍，從而以一個環(huán)包圍乳房；e)將聚焦能量輸送至兩個或多個能量施用器，從而用聚焦能量選擇性照射乳房組織和治療至少一個癌性和良性乳房病癥；和f)在治療過程中根據(jù)監(jiān)測的皮膚溫度調(diào)整輸送至每個能量施用器的功率。
9.依照權(quán)利要求8的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，其中所述聚焦能量是微波能量，而且還包括在將微波能量施用于乳房組織后維持對乳房的壓迫的步驟，從而在乳房皮膚表面溫度冷卻后在治療的乳房組織中積累附加的熱量劑量。
10.依照權(quán)利要求8的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，其中與用聚焦能量對乳房組織的選擇性照射聯(lián)合使用化學療法、包括基于基因的修飾劑的基因療法、包含熱敏脂質(zhì)體的化學療法、和放射療法之
11.依照權(quán)利要求8的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，還包括將阿霉素(多柔比星)和環(huán)磷酰胺制劑(環(huán)磷酰胺)施用四個循環(huán)的步驟，其中在由施用一個循環(huán)的亞德里亞霉素/癌得星起大約36小時內(nèi)進行高達三個循環(huán)的步驟a)-f)。
12.依照權(quán)利要求11的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，其中每個循環(huán)施用大約60mg/m2阿霉素(多柔比星)和大約600mg/m2環(huán)磷酰胺制劑(環(huán)磷酰胺)，而且每個循環(huán)之間經(jīng)過大約21天。
13.依照權(quán)利要求8的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，還包括施用多達四個循環(huán)的大約60mg/m2阿霉素(多柔比星)和大約600mg/m2環(huán)磷酰胺制劑(環(huán)磷酰胺)的步驟，其中大約每21天施用一個循環(huán)；和其中步驟a)-f)是一個循環(huán)的溫熱療法治療，而且在完成阿霉素/環(huán)磷酰胺制劑的第一個循環(huán)后或?qū)⒚顾?環(huán)磷酰胺制劑的第一個循環(huán)注入患者血流后大約21天施行至少一次溫熱療法治療。
14.依照權(quán)利要求8的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，其中步驟a)-f)是一個循環(huán)的溫熱療法治療，而且在腫塊切除術(shù)后聯(lián)合化學療法、放射療法、和基于基因的修飾劑療法的至少一種使用溫熱療法以治療殘余的原位管癌。
15.依照權(quán)利要求8的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，其中步驟a)-f)是一個循環(huán)的溫熱療法治療，而且在腫塊切除術(shù)后使用溫熱療法治療以治療殘余的原位管癌。
16.依照權(quán)利要求8的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，其中步驟a)-f)是一個循環(huán)的溫熱療法治療，而且在切除癌性或良性乳房病癥前施行一個循環(huán)的溫熱療法，從而在手術(shù)前治療將要手術(shù)切除的癌性或良性病癥周圍的邊緣以減少邊緣中癌性細胞、突變細胞、和異常細胞的至少一種的數(shù)量，從而降低額外切除的比率。
17.依照權(quán)利要求16的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，其中聯(lián)合溫熱療法治療使用熱敏脂質(zhì)體治療以增強對邊緣中癌性細胞、突變細胞、和異常細胞的至少一種的破壞。
18.依照權(quán)利要求8的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，還包括聯(lián)合多達四個循環(huán)的溫熱療法治療施用多柔比星和多西他賽、和FAC(5-氟尿嘧啶、多柔比星、和環(huán)磷酰胺)之一的步驟，其中步驟a)-f)是溫一個循環(huán)的熱療法治療。
19.依照權(quán)利要求8的用于治療癌性或良性乳房病癥的方法，其中步驟a)-f)是一個循環(huán)的溫熱療法治療，而且單獨使用溫熱療法治療作為用于早期乳腺癌的治療。
20.一種通過將權(quán)利要求8的步驟a)-f)定義的溫熱療法治療與阻斷雌激素結(jié)合雌激素受體的藥物聯(lián)合并通過加熱直接殺死乳腺癌來預防乳腺癌的方法，其中在五年時間里以大約一年的時間間隔聯(lián)合通過阻斷或修飾雌激素受體之一來阻斷雌激素結(jié)合乳腺癌雌激素受體的藥物進行溫熱療法治療。
21.依照權(quán)利要求20的用于預防乳腺癌的方法，其中所述阻斷雌激素的藥物是他莫昔芬。
22.依照權(quán)利要求21的用于預防乳腺癌的方法，其中五年期間他莫昔芬的施用劑量是大約20mg/天。
23.一種通過用能量選擇性照射器官組織來治療癌性或良性器官病癥的方法，該方法包括下列步驟a)將增強加熱的物質(zhì)注射到器官組織的適當深度；b)監(jiān)測器官附近皮膚表面的溫度；c)將至少一個能量施用器置于器官周圍；d)設(shè)置輸送至每個至少一個能量施用器的初始功率水平；e)將能量輸送至至少一個能量施用器，從而用能量選擇性照射器官組織并治療至少一個癌性和良性器官病癥；f)在治療過程中根據(jù)監(jiān)測的皮膚溫度調(diào)整輸送至每個至少一個能量施用器的功率水平；g)監(jiān)測輸送至至少一個能量施用器的能量；h)在治療過程中測定輸送至至少一個能量施用器的總能量并實時顯示總能量；和i)在通過至少一個能量施用器將期望的總能量劑量輸送至器官時完成治療。
24.依照權(quán)利要求23的方法，其中所述物質(zhì)是金屬或者與金屬或其它電導體混合的鹽水和水的一種。
25.依照權(quán)利要求23的方法，其中所述能量是電磁、超聲、射電頻率、和激光波的至少一種。
全文摘要
公開了一種通過用聚焦能量選擇性照射器官組織來治療癌性或良性器官病癥的方法。該方法包括下述步驟將E－電場探測器傳感器插入器官組織的適當深度，監(jiān)測器官附近皮膚表面的溫度(如果使用聚焦能量的話)，將兩個或多個能量施用器置于器官周圍，設(shè)置輸送至每個能量施用器的初始功率水平，設(shè)置輸送至每個能量施用器的初始相對相位，從而將能量聚焦于位于所述器官組織中的E－電場探測器(如果使用聚焦能量的話)，將能量輸送至兩個或多個能量施用器，從而用聚焦能量選擇性照射器官組織和治療至少一個癌性和良性器官病癥，在治療過程中根據(jù)監(jiān)測的皮膚溫度調(diào)整輸送至每個能量施用器的功率水平，監(jiān)測輸送至所述能量施用器的能量，在治療過程中測定輸送至所述能量施用器的總能量并實時顯示總能量，和在通過所述能量施用器將期望的總能量劑量輸送至所述器官時完成治療。用微波能量施用器可將聚焦的或非聚焦的能量用作優(yōu)選的能量源。然而，可以一起使用能量施用器如電磁、超聲、輻射電頻和激光的任何組合以形成聚焦的能量。非聚焦的能量可以與聚焦的能量結(jié)合以增強溫熱療法。幾種適于乳腺癌治療的應用方案包括晚期和早期乳腺癌的治療，乳腺癌的預防，和良性乳腺疾病和原位管癌的治療。
文檔編號A61F7/00GK1668359SQ03816608
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月12日
發(fā)明者艾倫·J·芬恩, 約翰·蒙 申請人:效思因公司