專利名稱：A的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及A1腺苷受體的部分和完全激動劑的新穎化合物，并且涉及這種新穎化合物在用于治療包括心血管疾病(尤其是心律失常)在內的各種不同的哺乳動物疾病狀態(tài)、和預防起因于心律失常、缺血、及CNS紊亂(包括疼痛、癲癇、和嘔吐)的猝死方面的應用。A1腺苷受體激動劑是抗脂解劑，并且可以有效地治療代謝紊亂(包括糖尿病和肥胖癥)。本發(fā)明還涉及用于制備這種化合物、以及含有該化合物的藥物組合物的方法。
背景技術：
腺苷是一種天然存在的核苷，其通過與所有調節(jié)重要生理過程的被稱為A1、A2a、A2b、和A3的腺苷受體族相互作用發(fā)揮生物效應。例如，A2A腺苷受體可調節(jié)冠狀動脈的血管擴張，A2B受體與肥大細胞激活、哮喘、血管舒張、細胞生長的調節(jié)、腸功能、和神經分泌的調節(jié)緊密相關(參見Adenosine A2BReceptors as TherapeuticTargets，Drug Dev Res 45198；Feoktistov et al.，Trends Pharmacol Sci19148-153)，以及A3腺苷受體可調節(jié)細胞的增殖過程。
A1腺苷受體激動劑可以調整兒茶酚胺的心臟刺激效果(通過對腺苷酸環(huán)化酶的抑制進行中間調節(jié))，和減緩心率(HR)以及延長很大程度上由于IKAdo的活化引起并經過AV結的脈沖傳播。(B.Lerman和L.Belardinelli Circulation，Vol.83(1991)，P 1499-1509以及J.C.Shryock和L.Belardinelli，The Am.J.Cardiology，Vol.79(1997)P2-10)。A1腺苷受體的刺激作用能夠縮短持續(xù)時間，并降低AV結細胞的動作電位的振幅，因此延長了AV結細胞的不應期。因而，A1受體的刺激作用提供了一種治療室上性心動過速的方法，包括結性折返性心動過速的終止和在心房纖維顫動和心房撲動過程中對心室率的控制。
血清的非酯化游離脂肪酸(NEFA)水平的升高對于心臟的機械功能和電功能都是有害的，而A1腺苷受體激動劑(agonists)是強力有效的脂解抑制劑。重要的是，由于A1腺苷受體激動劑在脂肪組織中比在心臟組織中更為有效，因此它們能在不影響心率的濃度上降低脂肪的分解。因而，A1腺苷受體激動劑可通過其抗脂解活性，有效地治療諸如非胰島素依賴型糖尿病和肥胖癥這樣的代謝紊亂。A1腺苷受體激動劑的抗脂解作用對于充血性心力衰竭的治療同樣有效。此外，A1腺苷受體激動劑能夠預防心臟缺血。A1腺苷受體激動劑作為治療包括癲癇(抗驚厥活性)和缺血的CNS紊亂的化學療法同樣有效。
因此，本發(fā)明的目的是提供有效的完全A1腺苷受體激動劑或部分A1腺苷受體激動劑的化合物。本發(fā)明的優(yōu)選化合物對A1腺苷受體有選擇性，將使與其他腺苷受體的刺激或對抗性有關的不良副作用減到最低限度。

發(fā)明內容
因此，在第一方面，本發(fā)明涉及化學式I的化合物
其中R1為可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；R2為氫、鹵、三氟甲基、或氰基；R3為氫、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基，或可選取代的雜環(huán)基；R4和R5獨立地為氫或可選取代的?；?；X為共價鍵或被環(huán)烷基可選取代的低級亞烷基；X1為共價鍵或亞烷基；Y為共價鍵或被羥基或環(huán)烷基可選取代的低級亞烷基；以及Z為-C≡C-、-R6C＝CR7-、或-CHR6CHR7-，其中R6和R7各為氫或低級烷基。
本發(fā)明的第二個方面涉及藥物配方(formulations)，包括有效治療量的化學式I的化合物及至少一種藥用賦形劑。
本發(fā)明的第三個方面涉及利用化學式I的化合物治療哺乳動物疾病或病癥的方法，這些疾病可以用部分或完全選擇性A1腺苷受體激動劑進行有效治療。這類疾病包括以下的至少一種包括心房纖維顫動和心房撲動的室上性心動過速，包括由于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定心絞痛引起的缺血，充血性心力衰竭，心肌梗死，包括癲癇和中風的CNS紊亂，諸如肥胖癥和糖尿病、或者糖尿病或充血性心力衰竭的后遺癥(尤其是高脂血，其可通過A1激動劑對脂肪細胞的抗脂解作用而得到緩解)的代謝紊亂；以及惡心(嘔吐)的治療。
本發(fā)明的第四個方面涉及化學式I的化合物的制備方法。
在化學式I的化合物中，一個優(yōu)選的組(class)包括Z為-C≡C-的化合物，尤其包括X、X1和Y為共價鍵的化合物。該種類中優(yōu)選的群(group)包括R1為可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的雜芳基，并且R2、R4和R5為氫的那些化合物。
優(yōu)選的亞群(subgroup)包括R3為氫或可選取代的芳基、尤其是可選取代的苯基的化學式I的那些化合物。該亞群中特別優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中，R1為環(huán)烷基(尤其是環(huán)戊基或羥基環(huán)戊基)、或可選取代的雜環(huán)基(尤其是四氫呋喃-3-基)，并且R3為氫。該亞群中其他的優(yōu)選化合物包括R3為可選取代的苯基的化學式為I的化合物。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，R1為環(huán)烷基(尤其是環(huán)戊基)、或可選取代的雜環(huán)基(尤其是四氫呋喃-3-基)，并且R3為2-氟苯基或2-三氟甲基苯基。
另一優(yōu)選的亞群包括R3為可選取代的芳基的化學式I的化合物。該亞群中特別優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中，R1為環(huán)烷基(尤其是環(huán)戊基)、或可選取代的雜環(huán)基(尤其是四氫呋喃-3-基)。優(yōu)選的R3基團包括可選取代的噻吩基，尤其是5-氯噻吩-2-基。
在化學式I的化合物中，另一優(yōu)選的組包括Z為-R6C＝CR7-的化合物，特別是R6和R7為氫，并且X、X1和Y為共價鍵的化合物。該組中優(yōu)選的群包括R1為可選取代的環(huán)烷基，并且R2、R4和R5為氫的化合物。優(yōu)選的亞群包括R3為可選取代的芳基或可選取代的雜芳基的化學式I的化合物。特別優(yōu)選的是這樣的化合物，其中，R3包括可選取代的苯基(尤其是苯基或2-甲苯基)、或可選取代的噻吩基(尤其是5-氯噻吩-2-基)。
定義和一般參數在本說明書中使用的詞和詞組通常具有下述列舉的含義，除非其含義另有規(guī)定。
術語“烷基”指具有1-20個碳原子的單價基支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該術語可以用諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基等基團來舉例說明。
術語“取代的烷基”指1)如上述定義具有1、2、3、4或5個取代基(例如1-3個取代基)的烷基，這些取代基選自由鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義中另有限定，所有取代基都可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羧基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR中選出的1、2、或3個取代基進一步取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1、或2；或2)如上述定義插入有1-10個原子的烷基，這些原子獨立地選自氧、硫、和-NRa-，其中Ra選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基。所有取代基可選地進一步被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1、或2；或3)如上述定義具有如上所定義的1、2、3、4或5個取代基，并且插入有如上所定義的1-10個原子的烷基。
術語“低級烷基”指具有1、2、3、4、5或6個碳原子的單價基支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該術語可以由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等基團來舉例說明。
術語“取代的低級烷基”指如上述所定義具有1-5個取代基(例如1、2、或3個取代基)的低級烷基，這與對取代的烷基所定義的一樣；或者指如上定義的低基烷基，其與對取代的烷基所定義的一樣插入有1、2、3、4或5個原子；或者指如以上所定義的低基烷基，具有如上定義的1、2、3、4或5個取代基，并且還插入有如上定義的1、2、3、4或5個原子。
術語“亞烷基”指支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基，其具有1-20個碳原子，例如具有1-10個碳原子，更優(yōu)選1、2、3、4、5或6個碳原子。該術語可以由諸如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構體(例如，-CH2CH2CH2-以及-CH(CH3)CH2-)等基團來舉例說明。
術語“低級亞烷基”指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的雙基，例如具有1、2、3、4、5或6個碳原子。
術語“取代的亞烷基”指(1)如上述所定義具有1、2、3、4或5個取代基的亞烷基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基組成的組。除非定義中另有限定，否則所有取代基都可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羧基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR中選出的1、2或3個取代基進一步取代，其中R為烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2；或(2)如上所定義插入有1-20個原子的亞烷基，這些原子獨立地選自氧、硫以及NRa-，其中Ra選自氫、可選取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基，或選自羰基、羧基酯、甲酰胺(carboxyamide)、以及磺酰基的基團；或(3)如上所定義具有如上所定義的1、2、3、4或5個取代基，并且插入有如上所定義的1-20個原子的亞烷基。取代的亞烷基的實例為氯亞甲基(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亞乙基(CH(NHMe)CH2-)、2-羰基亞丙基異構體(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等等。
術語“芳烷基”指共價連接于亞烷基的芳基，其中芳基和亞烷基在本文進行定義?！翱蛇x取代的芳烷基”指共價連接于可選取代的亞烷基的可選取代的芳基。這類芳烷基通過諸如芐基、苯乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等基團來舉例說明。
術語“烷氧基”指基團R-O-，其中R為可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基，或者R為基團-Y-Z，其中Y為可選取代的亞烷基而Z為可選取代的鏈烯基、可選取代的炔基；或可選取代的環(huán)鏈烯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、以及環(huán)鏈烯基如在本文中所定義。優(yōu)選的烷氧基為烷基-O-，以及包括作為實例的如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等等。
術語“烷硫基”指基團R-S-，其中R與針對烷氧基定義的一樣。
術語“鏈烯基”指具有2-20個碳原子的支鏈的或無支鏈的不飽和烴基的單價基，優(yōu)選為2-10個碳原子，更優(yōu)選2-6個碳原子并且具有1-6個(優(yōu)選1個)雙鍵(乙烯基)。優(yōu)選的鏈烯基包括次乙基(ethenyl)或乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基或烯丙基(-CH2CH＝CH2)、異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基等等。在鏈烯基與氮相連的情況下，雙鍵不能在氮的α位。
術語“低級鏈烯基”指如上所定義具有2-6個碳原子的鏈烯基。
術語“取代的鏈烯基”指如上所定義具有1、2、3、4或5個取代基(優(yōu)選1、2或3個取代基)的鏈烯基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羰基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-雜芳基組成的組。除非定義中另有限定，所有取代基都可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR中選出的1、2或3種取代基進一步所取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2。
術語“炔基”指具有2-20個碳原子的不飽和烴的單價基，優(yōu)選具有2-10個碳原子，更優(yōu)選具有2-6個碳原子并且具有至少1個、優(yōu)選1-6個乙炔(三鍵)不飽和基。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙炔基，-C≡CCH3)等等。在炔基連接于氮的情況下，三鍵不能在氮的α位。
術語“取代的炔基”指如上所定義具有1、2、3、4或5個取代基(優(yōu)選1、2、或3個取代基)的炔基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組合的組。除非定義中另有限定，所有取代基都可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR中選出的1、2或3種取代基進一步取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2。
術語“氨羰基”指基團-C(O)NRR，其中每個R獨立地是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，或其中兩個R基團一起形成雜環(huán)基團(例如，嗎啉代)。除非定義中另有限定，所有取代基都可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR中選出的1、2、或3種取代基進一步取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2。
術語“酯基”或“羧酸酯基”指基團-C(O)OR，其中R為烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基，其可選地被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nRa進一步取代，其Ra為烷基、芳基、或雜環(huán)基，而n為0、1或2。
術語“酰胺基”指基團-NRC(O)R，其中R獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。所有的取代基都可選地被烷基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR進一步取代，其中R為烷基、芳基、或雜環(huán)基，而n為0、1或2。
術語“酰氧基”指基團-O(O)C-烷基、-O(O)C-環(huán)烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-雜芳基、和-O(O)C-雜環(huán)基。除非定義中另有限定，所有取代基都可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR中選出的1、2或3種取代基進一步取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2。
術語“芳基”指6-20個碳原子的芳族碳環(huán)基團，具有單環(huán)(如，苯基)或多環(huán)(如，聯苯基)、或多個稠合(稠)環(huán)(如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基等等。
除非針對芳基取代基的定義另有限定，這類芳基可選地用1、2、3、4或5個取代基(優(yōu)選1、2或3個取代基)取代，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義中另有限定，所有取代基可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR中選出的1、2或3種取代基進一步取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2。
術語“芳氧基”指基團芳基-O-，其中芳基如上所定義，并包括同樣如上所定義的可選取代的芳基。術語“芳硫基”指基團R-S-，其中R與針對芳基所定義的一樣。
術語“氨基”指基團-NH2。
術語“取代的氨基”指基團-NRR，其中每個R為獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基組成的組，前提是兩個R基團不同時為氫或基團-Y-Z，其中Y為可選取代的亞烷基，而Z為鏈烯基、環(huán)鏈烯基、或炔基。除非定義中另有限定，所有取代基可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR中選出的1、2、或3種取代基進一步取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2。
術語“羧基烷基”指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如上所定義，且可選地進一步由下述基團取代，即烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1、或2。
術語“環(huán)烷基”指3-20個碳原子的環(huán)狀烷基，具有單環(huán)或稠環(huán)。這類環(huán)烷基包括作為實例的單環(huán)結構如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等等，或稠環(huán)結構如金剛烷基、以及雙環(huán)[2.2.1]庚烷、或芳基稠合于其上的環(huán)烷基，例如茚滿等等。
術語“取代的環(huán)烷基”指具有1、2、3、4或5個取代基(優(yōu)選1、2或3個取代基)的環(huán)烷基，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-雜芳基組成的組。除非定義中另有限定，所有取代基可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR中選出的1、2或3種取代基進一步所取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2。
術語“鹵素”或“鹵”指氟基、溴基、氯基、和碘基。
術語“?；敝富鶊F-C(O)R，其中R為氫、可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的芳基、以及可選取代的雜芳基。
術語“雜芳基”指在至少一個環(huán)內包括1-15個碳原子和1-4個雜原子(選自氧、氮、和硫)的芳基基團(即，不飽和的)。
除非針對雜芳基取代基的定義另有限定，這類雜芳基可選地用1-5個取代基(優(yōu)選1、2或3個取代基)取代，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基(烷基酯)、芳硫基、雜芳基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳烷基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-雜芳基組成的組。除非定義中另有限定，所有取代基可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、和-S(O)nR中選出的1、2或3種取代基進一步取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2。這類雜芳基可具有一個單環(huán)(如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(huán)(如，中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。含氮雜環(huán)和雜芳基的實例包括(但不限于)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉等等、以及含雜芳基化合物的N-烷氧-氮。
術語“雜芳氧基”指基團雜芳基-O-。
術語“雜環(huán)基”指單價飽和或部分不飽和基團，具有單環(huán)或多個稠環(huán)，在環(huán)內具有1-40個碳原子和1-10個雜原子，優(yōu)選1-4個雜原子，這些雜原子選自氮、硫、磷、和/或氧。
除非針對雜環(huán)取代基的定義另有限制，這類雜環(huán)基可選地用1-5個(優(yōu)選1、2或3個取代基)取代，這些取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥基、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、和-SO2-雜芳基組成的組。除非定義中另有限制，所有取代基可選地被從烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR中選出的1、2或3種取代基進一步取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n為0、1或2。雜環(huán)基可以具有單環(huán)或多個稠環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)基包括四氫呋喃基、嗎啉代、哌啶基等等。
術語“硫羥基(巰基thiol)”指基團-SH。
術語“取代的烷基硫基”指基團-S-取代的烷基。
術語“雜芳基硫羥基”指基團-S-雜芳基，其中，雜芳基如上所定義，包括同樣如上所定義的可選取代的雜芳基。
術語“亞砜”指基團-S(O)R，其中R為烷基、芳基、或雜芳基?！叭〈膩嗧俊敝富鶊F-S(O)R，其中R為取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文所定義。
術語“砜”指基團-S(O)2R，其中R為烷基、芳基、或雜芳基。“取代的砜”指基團-S(O)2R，其中R為取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文所定義。
術語“酮基”指基團-C(O)-。術語“硫代羰基”指基團-C(S)-。術語“羧基”指基團-C(O)-OH。
“可選的”或“可選地”指隨后描述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情況發(fā)生的例子以及不發(fā)生的例子。
術語“化學式I的化合物”指包含本發(fā)明披露的化合物及其多晶型(polymorphs)，這類化合物的藥用鹽、藥用酯、以及藥物前體。另外，本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心，并可以產生外消旋混合物或單獨的對映異構體或非對映異構體。任何給出的化學式I的化合物中存在的立體異構體的數目依賴于存在的不對稱中心的數目(當n為不對稱中心的數目時，可能有2n個立體異構體)。單獨的立體異構體可以通過在合成過程某些適當階段時分解中間體的外消旋或非外消旋的混合物而獲得，或通過傳統(tǒng)方法分解化學式I的化合物獲得。除非另有限定，所有說明書中所描述的單獨的立體異構體(包括單獨的對映異構體或非對映異構體)以及外消旋與非外消旋的混合物均包括在本發(fā)明范圍內。
“異構體”是具有相同的化學式的不同的化合物。
“立體異構體”是只有原子在空間排列的方式不同的異構體。
“對映異構體”是一對不可重疊互為鏡像的立體異構體。一對對映異構體的1∶1的混合物是“外消旋的”混合物。術語“(±)”用來標記適當的外消旋混合物。
“非對映異構體”是具有至少兩個不對稱原子的立體異構體，但它們不互為鏡像。
絕對立體化學是根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統(tǒng)所定義的。當化合物是純對映異構體時，對每個手性碳的立體化學可以用R或S來表示。被溶解的化合物的絕對構型是不知道的，該化合物依據其對波長為鈉D線的偏振光的平面進行旋轉的方向(右旋或左旋)而被標記為(+)或(-)。
術語“治療有效量”指化學式I的化合物的量，當給予需要這類治療的哺乳動物時，其足以達到治療目的，如下面所定義。治療有效量會隨受治療者和要治療的疾病狀態(tài)、受治療者的體重和年齡、疾病狀態(tài)的嚴重程度、給藥方式等等不同而不同，其對于本領域的普通技術人員而言，很容易加以確定。
術語“治療”或“處理”指對哺乳動物疾病進行的任何治療，包括(i)預防疾病，即，使引起疾病的臨床癥狀不顯現；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。
在許多情況下，由于存在氨基和/或羧基或類似的基團，本發(fā)明的化合物可以形成酸式和/或堿式鹽。術語“藥用鹽(藥學上可接受的鹽)”是指這樣的鹽，其保留化學式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其他方面不理想的。藥用堿加成鹽可以通過無機堿和有機堿來制備。衍生自無機堿的鹽，包括(僅作為例子)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、和鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括(但不限于)伯胺、仲胺、以及叔胺的鹽，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基胺、取代的鏈烯基胺、二(取代的鏈烯基)胺、三(取代的鏈烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)鏈烯基胺、二(環(huán)鏈烯基)胺、三(環(huán)鏈烯基)胺、取代的環(huán)鏈烯基胺、二取代的環(huán)鏈烯基胺、三取代的環(huán)鏈烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二胺和三胺，其中胺上的至少兩個取代基不同并且選自由烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)等等組成的組。還包括下述胺，即其中兩個或三個取代基與氨基氮一起形成雜環(huán)基或雜芳基。
合適的胺的具體實例包括(僅作為例子)如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、三甲胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡堿、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶以及類似物。
藥用酸加成鹽可以通過無機酸和有機酸來制備。衍生自無機酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及類似物的鹽。衍生自有機酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、以及類以物的鹽。
在本文所用的“藥用載體(藥學上可接受的載體)”包括任何和所有的溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑、以及類似物。這類在藥物活性物質方面的介質和藥劑的應用是本技術領域所熟知的。除了在任何與活性成分不相容的常規(guī)介質和藥劑范圍內，還可以設想其在醫(yī)藥組合物方面的應用。輔助性的活性成分也可以加入到該組合物中。
如同在本文中使用的那樣，術語“激動劑(agonist)”指的是具有與受體互相作用的能力并且能誘發(fā)最大生理效應的化合物。這種效果被稱為內在功效。腺苷A1受體的許多完全激動劑對于熟悉該技術領域的人是已知的，例如，N6-環(huán)戊基腺苷(CPA、或CCPA)。一些腺苷A1激動劑被稱作“部分激動劑”，這是因為它們雖然能與腺苷A1受體互相作用，但是與諸如CPA這樣的激動劑相比較的話，所產生的反應小于最大反應。
化合物的內在功效可能在選定組織中變化。因此，化合物可能在給定的組織中是完全激動劑，但是在其他組織中又是部分激動劑。本發(fā)明所識別的化合物對于腺苷A1受體具有治療上有用的親和性，但其內在功效卻在從完全激動劑到部分激動劑的范圍中變化。換而言之，一些化合物可能在給定的細胞類型中相對于給定的效應物系統(tǒng)沒有效果，但是在另一個細胞類型和/或效應物系統(tǒng)中則是完全激動劑。瞄準選定的目標(靶)的部分激動劑有可能引起比完全激動劑小的副作用，這是因為其不太可能誘發(fā)A1受體的脫敏作用(R.B.Clark，B.J.Knoll，R.Barber，TiPS，Vol.20(1999)，p.279-286)和引起副作用。根據豚鼠體內影響傳導的反應，長達7天之久的完全激動劑(R-N6-苯基異丙基腺苷，R-PIA)的長期給藥將引起A1受體的脫敏作用(請注意已觀察到受體數目減少-D.M.Dennis，J.C.Shryock，L.Belardinelli，JPET，Vol.272(1995)，p.1024-1035)。在脂肪細胞中通過腺苷酸環(huán)化酶對cAMP的生成誘發(fā)抑制作用的A1激動劑已經表明，同樣利用A1激動劑對長期治療產生了脫敏作用(W.J.Parsons和G.L.，J.Biol.Chem.，Vol.262(1987)，p.841-847)。
命名法本發(fā)明化合物的命名和編號通過化學式I的代表性化合物舉例說明，其中R1是環(huán)戊基，R2是氫，R3是2-氟苯基，R4和R5兩者都是氫，X、X1、和Y為共價鍵，而Z為-C≡C-
其被命名為(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]氧雜環(huán)戊烷(oxolane)-3，4-二醇，或者也可命名為(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]四氫呋喃-3，4-二醇。
合成反應的參數術語“溶劑”、“惰性有機溶劑”、或“惰性溶劑”是指一種在反應條件下是惰性的溶劑，[例如，包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亞甲基氯(或二氯甲烷)、二乙基醚、甲醇、吡啶等等]。除非相反地指出，用于本發(fā)明的反應中的溶劑都是惰性有機溶劑。
術語“q.s.”是指足以實現一定功能而加入的量，如，使溶劑達到所需要的體積(即，100％)。
化學式I的化合物的合成化學式I的化合物(其中R3是氫，X1和Y為共價鍵，而Z為-C≡C-)可以如同示于反應方案I中的那樣從化學式(1)的化合物開始制備。
反應方案I
步驟1-化學式(2)(的化合物)的制備化學式(1)的原料化合物從市場上可以買到(例如，化學式(1)的化合物中R2是氫，可獲自Aldrich，Milwaukee)，或者可以通過本領域所熟知的方法來制備?；瘜W式(2)的化合物在傳統(tǒng)上由化學式(1)的化合物在催化量的酸性催化劑(優(yōu)選為對甲苯磺酸)存在條件下，在惰性溶劑(優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺)中，與2，2-二甲氧基丙烷在約為40-90℃(優(yōu)選約為70℃)溫度下反應大約24-72小時(優(yōu)選約為48小時)制備獲得。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)的方法將化學式為(2)的產物分離出來，如在減壓下脫除溶劑并利用層析法提純殘余物。
步驟2-化學式(3)的制備化學式為(2)的化合物的6-氯部分通過在堿(例如三乙胺)存在的情況下，與化學式為R1XNH2的化合物(其中X如上所定義)反應而被置換。該反應在接近回流的溫度下，在惰性質子溶劑(例如乙醇)中進行大約14-48小時(優(yōu)選大約16小時)。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)的方法將化學式為(3)的產物分離出來，如在減壓下脫除溶劑，接著由合適的溶劑結晶殘余物。
值得注意的是，步驟1和步驟2可以逆序進行。
步驟3-化學式(4)的制備使用Moffat氧化法的改進方法將化學式(3)的羥甲基化合物氧化成化學式為(4)的醛。一般而言，向化學式為(3)的化合物加入1，3-二環(huán)已基碳二亞胺DCC、二甲基亞砜和吡啶的混合物。初始反應在約-5℃到約10℃(優(yōu)選約為0℃)的溫度條件下進行，然后在室溫下進行約6-48小時(優(yōu)選約為18小時)。當反應基本結束時，利用傳統(tǒng)方法分離化學式為(4)的醛，例如通過在乙酸乙酯和水之間分配產物，并在減壓下除去溶劑。該產物在下一步驟中使用時無需進一步提純。
步驟4-化學式(5)的制備4’-醛基通過在強堿(優(yōu)選為叔丁醇鉀)存在的條件下，與溴甲基三苯基膦的溴化物反應而轉變?yōu)橐胰不?。該反應于大約-80℃溫度下在惰性溶劑(優(yōu)選為四氫呋喃)中進行，使得反應混合物在大約1-3天的時間內逐漸升溫到室溫。當反應基本完成時，通過傳統(tǒng)方法分離化學式為(5)的產物，例如通過減壓除去溶劑，隨后在諸如乙酸乙酯這樣的溶劑和水之間進行分配，然后在減壓條件下除去溶劑。然后，將殘余物在硅膠上通過層析法進行進一步提純，以形成化學式為(5)的5’-乙炔基化合物。
步驟5-化學式(I)的制備然后，通過用酸(例如，諸如乙酸的有機酸)對化學式為(5)的丙酮化合物保護的化合物進行處理，使其轉變?yōu)榛瘜W式I的化合物(其中，Y為共價鍵、Z為-C≡C-、而R3為氫)。該反應在酸和水的混合物中，在大約50-100℃(優(yōu)選大約80-90℃)溫度下進行大約10-48小時(優(yōu)選約為16小時)。當反應基本結束時，利用傳統(tǒng)方法分離化學式為I的產物，例如在減壓條件下除去溶劑，接著在硅膠上層析(chromatography，色譜分離)殘余物。
化學式I的可供選擇的制備法化學式I的化合物(其中R3是氫，X1和Y為共價鍵，而Z為-C≡C-)可供選擇地如同示于反應方案IA中的那樣從化學式(1)的化合物開始制備。當R1部分上存在取代基(例如羥基取代基)時優(yōu)選用這種合成方法。
反應方案IA 步驟1與反應方案I中所示的一樣進行。
步驟2化學式(4a)的制備使用Moffat氧化法的改進方法將化學式為(2)的羥甲基化合物氧化為化學式為(4a)的醛。一般而言，向化學式為(2)的化合物中加入DCC、二甲基亞砜和吡啶的混合物。初始反應在大約-5℃到10℃(優(yōu)選約為0℃)溫度條件下進行，然后在室溫下進行大約6-48小時(優(yōu)選約為18小時)。當反應基本完成時，通過傳統(tǒng)方法分離化學式為(4a)的醛，例如，在乙酸乙酯和水之間分配產物，并在減壓條件下除去溶劑。該產物在下一步驟中使用時不需要進行進一步提純。
步驟3化學式(5a)的制備5’-醛基通過在強堿(優(yōu)選為叔丁醇鉀)存在的條件下，與溴甲基三苯基膦的溴化物反應而轉變?yōu)橐胰不Ｔ摲磻诖蠹s-80℃溫度下，在惰性溶劑(優(yōu)選為四氫呋喃)中進行，使得反應混合物在大約1-3天的時間內逐漸升溫到室溫。當反應基本完成時，通過傳統(tǒng)方法分離化學式為(5a)的產物。
步驟4化學式(5)的制備化學式為(5a)的化合物的6-氯部分通過在堿(例如，三乙胺)存在的條件下，與化學式為R1XNH2的化合物(其中X如上所定義)反應而被置換。該反應在接近回流溫度下，在惰性質子溶劑(例如，乙醇)中進行大約14-48小時(優(yōu)選大約16小時)。當反應基本完成時，用傳統(tǒng)的方法將化學式為(5)的產物分離出來。
步驟5化學式I的制備然后將化學式為(5)的化合物按照上面的反應方案I所示的轉變成化學式為I的化合物。
R3不為氫的化學式I的化合物的制備其中R3不為氫、X1為共價鍵、Y如上所定義、而Z為-C≡C-的化學式為I的化合物的制備如反應方案II所示。
反應方案II 步驟1-化學式(6)的制備化學式為(5)的4’-乙炔基化合物通過與化學式為R3Y-LG的化合物(其中，LG為離去基團，優(yōu)選為鹵素，例如碘或溴)反應而轉變?yōu)榛瘜W式為(6)的化合物。該反應在催化量的二氯雙(三苯基膦)鈀(II)和碘化銅(II)加叔胺(例如三乙胺)存在的條件下，在惰性溶劑(例如四氫呋喃)中，在大約為室溫的溫度條件下進行大約15分鐘。當反應基本完成時，通過傳統(tǒng)方法分離化學式I的產物，例如通過減壓除去溶劑，然后在硅膠上通過制備色譜法形成化學式I的5’-取代的乙炔基化合物。
步驟2化學式I的制備然后，對化學式(6)的化合物以與上面的反應方案I所示相同的方式，利用酸(優(yōu)選為有機酸，例如乙酸)進行處理而去保護，從而形成化學式I的化合物。
R3不為氫的化學式I的化合物的可供選擇的制備法可供選擇地，其中R3不為氫、X1為共價鍵、Y如上所定義、而Z為-C≡C-的化學式I的化合物可直接由R3為氫的化學式I的化合物如反應方案IIA所示的那樣進行制備。
反應方案IIA 步驟1化學式I的4’-乙炔基化合物通過與化學式R3Y-LG的化合物(其中，LG為離去基團，優(yōu)選為鹵素，例如碘或溴)反應而被轉變?yōu)镽3不為氫的化學式I的化合物。該反應在催化量的二氯雙(三苯基膦)鈀(II)和碘化銅(II)加叔胺(例如三乙胺)存在的條件下，在惰性溶劑(例如四氫呋喃)中，在大約為室溫的溫度條件下進行大約15分鐘。當反應基本完成時，通過傳統(tǒng)方法分離R3不為氫的化學式I的產物，例如通過減壓除去溶劑，然后在硅膠上通過制備色譜法形成化學式I的4’-取代的乙炔基化合物。
Z為-CH＝CH-的化學式I的化合物的制備其中X1為共價鍵、Z為-CH＝CH-的化學式I的化合物的制備如反應方案III所示。
反應方案III 步驟1-化學式(7)的制備采用Wittig反應法，在堿(例如，含水氫氧化鈉)存在的條件下，使化學式(4)的化合物(其制備如上所述)與R3Y-CH2P(Ph)3Br(其中Ph為苯基)反應，將4’-醛基轉變?yōu)橐胰不?。該反應在惰性溶?例如二氯甲烷)中，在約為室溫的溫度條件進行大約1-10小時。當反應基本結束時，利用傳統(tǒng)的方法分離化學式(7)的產物，例如通過減壓條件除去溶劑，然后在諸如乙酸乙酯這樣的溶劑和水之間進行分配，并在減壓條件下除去溶劑。殘余物可在硅膠上通過層析法進一步提純，以形成化學式(7)的4’-乙炔基化合物。
步驟2-Z為-CH＝CH-的化學式I的化合物的制備然后，對化學式(7)的化合物以與上面的反應方案I所示相同的方式，利用酸(優(yōu)選為有機酸，例如乙酸)進行處理而去保護，從而形成化學式I的化合物。
Z為-CH2CH2-的化學式I的化合物的制備其中X1為共價鍵、Z為-CH2CH2-的化學式I的化合物的制備如反應方案IV所示反應方案IV Z為-CH2CH2-的化學式I的化合物由Z為-CH＝CH-的化學式I的化合物(或者，可供選擇地，也可以使用Z為-C≡C-的化學式I的化合物)制備。一般而言，將Z為-CH＝CH-的化學式I的化合物溶解在惰性溶劑中，并與催化劑(例如，氫氧化鈀)和催化劑加氫轉移試劑(例如環(huán)己烯)一起攪拌。該反應在惰性溶劑(例如乙醇)中，在接近室溫下進行大約10-48小時。當反應基本結束時，通過傳統(tǒng)的方法分離化學式I的產物，例如在減壓條件下除去溶劑，接著通過層析法，以形成Z為-CH2CH2-的化學式I的化合物。
R2為氫且X1為CH2的化學式I的制備R3為氫、Y為共價鍵、X1為CH2、而Z為-C≡C-的化學式為I的化合物可以從化學式(4)的化合物如反應方案V所示那樣開始制備。
反應方案V 步驟1-化學式(8)的制備將N-鈉六甲基二硅氮烷與芐氧基甲基三苯基鏻(benzyloxymethyltriphenylphosphonium)的氯化物(化學式4a)在大約-80℃溫度下反應大約1小時。將化學式(4)的化合物(按照反應方案I所示制備得到，或者通過本領域所熟知的方法制得)溶解于惰性溶劑(例如，四氫呋喃)中，并加入反應混合物，使溫度上升到室溫，然后攪拌4-24小時(優(yōu)選8小時)。當反應基本結束時，按照傳統(tǒng)的方法分離和提純產物，例如對殘余物進行結晶。
步驟2a-化學式(9)的制備在傳統(tǒng)上，化學式(9)的化合物通過在催化劑(例如，Pd/C)存在的情況下，對化學式(8)的化合物加氫來制備。當反應基本完成時，利用傳統(tǒng)的方法分離化學式(9)的產物，并且無需進一步提純即可使用。
步驟2b-化學式(10)的制備將化學式(9)的化合物在催化劑(例如，氫氧化鈀)、和催化劑加氫轉移試劑(例如，環(huán)己烯)存在的條件下通過加氫作用去保護。該反應在惰性溶劑(例如，乙醇)中，在接近室溫下進行2-7天，優(yōu)選地進行5天，在大約75-100℃(優(yōu)選為80℃)。當反應基本結束后，通過傳統(tǒng)的方法分離化學式(10)的化合物，例如通過過濾除去溶劑，接著在硅膠上通過層析法進行提純，從而形成化學式(10)的化合物。
步驟3-化學式(11)的制備使用Moffat氧化法的改進方法，將化學式(10)的化合物氧化成化學式(11)的醛。一般而言，將化學式(10)的化合物與二環(huán)己基碳二亞胺、二甲基亞砜和吡啶的混合物反應。初始反應在大約-5℃至10℃(優(yōu)選約為0℃)的溫度下進行，然后在室溫下進行大約6-48小時(優(yōu)選大約18小時)。當反應基本結束后，通過傳統(tǒng)的方法分離化學式(11)的醛。該產物用于下一步驟時不需要進一步提純。
步驟4-化學式(12)的制備4’-醛基通過在強堿(例如叔丁醇鉀)存在條件下與溴甲基三苯基鏻(bromomethyltriphenylphosphonium)的溴化物發(fā)生反應而轉變?yōu)橐胰不?。該反應在惰性溶?例如，四氫呋喃)中，與大約-80℃的溫度下進行，使得反應混合物逐漸升溫到室溫，并攪拌1-3天。當反應基本完成后，通過傳統(tǒng)的方法分離和提純化學式(12)的產物，例如通過在硅膠上進行層析分離，從而形成化學式(12)的5’-乙炔基化合物。
步驟5-化學式I的制備然后，將化學式(12)的丙酮化合物保護的化合物利用酸(例如乙酸)進行處理，從而生成Y為共價鍵、Z為-C≡C-、而R3為氫的化學式I的化合物。該反應在酸和水的混合物中，在大約50-100℃(優(yōu)選約為80-90℃)溫度條件下進行大約10-48小時(優(yōu)選大約16小時)。當反應基本結束后，通過傳統(tǒng)的方法分離和提純化學式I的產物，例如通過在硅膠上對殘余物進行層析分離。
X1為(CH2)2的化學式I的化合物的制備
X1為(CH2)的化學式I的化合物如反應方案V所示那樣獲得，只是將化學式(4a)的化合物替換為化學式(4b)的化合物。
化學式(4b)化合物(4a)和(4b)的合成將氯(苯甲氧基)乙烷和三苯基膦(triphenylphospine)在惰性溶劑(例如，苯)中進行反應，并在回流條件下過夜(ovemight)保持。當反應基本結束后，利用傳統(tǒng)的方法分離化學式(4a)的產物。
類似地，通過用氯(苯甲氧基)乙烷替代氯(苯甲氧基)甲烷，可制得化學式(4b)的化合物。
X1為(CH2)2而R3為氫的化學式I的化合物被轉變成如上面的反應方案II所示的X1為(CH2)2而R3不為氫的化學式I的化合物。
用途、測試、以及給藥一般用途化學式I的化合物對于治療對給予A1腺苷受體的部分或完全激動劑起反應的疾病是有效的。這類疾病包括(但不限于)心臟節(jié)律的急性和慢性紊亂，尤其是那些以快速心率為特征的疾病，其中速率受竇房、心房、和AV結組織中的異常驅動。這類紊亂包括(但不限于)心房纖維顫動、室上性心動過速和心房撲動、起因于心律失常的充血性心力衰竭和猝死、非胰島素依賴性糖尿病、高血糖癥、癲癇(抗驚厥活性)、以及心臟和神經保護。
A1激動劑，由于它們對周期性的AMP的產生具有抑制作用，因而在脂肪細胞中具有抗脂解作用，這使得未酯化的脂肪酸(NEFA)的釋放變少(E.A.van Schaick等人，J.Pharmacokinetics andBiopharmaceutics，Vol.25(1997)，p673-694和P.Strong ClinicalScience，Vol.84(1993)，p.663-669)。非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)以導致高血糖癥的抗胰島素作用(insulin resistance，胰島素耐受性)為特征。對觀察到高血糖癥有貢獻的因素是正常的葡萄糖攝取的不足和骨骼肌糖原合成酶(GS)的活化。NEFA水平的升高已證明能夠抑制胰島素刺激的葡萄糖攝取和糖原合成(D.Thiebaud等人，Metab.Clin.Exp.Vol.31(1982)，p1128-1136和G.Boden等人，J.Clin.Invest.Vol.93(1994)，p2438-2446)。葡萄糖脂肪酸循環(huán)的假說是P.J.Randle早在1963年提出的(P.J.Randle等人，Lancet(1963)p.785-789)。因此，限制向周緣組織的脂肪酸供應可促進碳水化合物的利用(P.Strong等人，Clinical Science，Vol.84(1993)，p.663-669)。
A1激動劑在中樞神經功能紊亂方面的益處已進行了評論(L.J.S.Knutsen和T.F.Murray在Purinergic Approaches in ExperimentalTherapeutics中，K.A.Jacobson和M.F.Jarvis編輯(1997)，Wiley-Liss，N.Y.，P.423-470)。簡而言之，根據癲癇癥的實驗模型，混和的A2A∶A1激動劑(腺苷地爾)已被證明是針對反式苯并二氮雜草激動劑甲基6，7-二甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-羧酸酯誘發(fā)的驚厥發(fā)作有效的抗驚厥劑(DMCM，H.Klitgaard Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.224，p.221-228)。在使用CGS 21680(一種A2A激動劑)的其他研究方面，已得出結論抗驚厥劑活性起因于A1受體的活化(G.Zhang等人，Eur.J.Pharmacol.，Vol.255(1994)p.239-243)。此外，已經證明A1腺苷選擇性激動劑在DMCM模型中有抗驚厥劑活性(L.J.S.KnutsenIn Adenosine and Adenne NucleotidesFrom Molecular Biology toIntegrative Physiology；L.Belardinelli和A.Pelleg，Kluwer編輯波士頓，1995，pp 479-487)。A1腺苷激動劑有益的第二個領域如同Knutsen等人(J.Med.Chem.，Vol.42(1999)p.3463-3477)證明的那樣在前腦局部缺血的動物模型中。在神經保護方面的益處被認為是部分地由于對刺激性氨基酸釋放的抑制(同前)。
測試如在上文作為參考的那些專利和參考文獻中、以及在下面的實施例中所描述的，進行了活性試驗，這些試驗通過本領域技術人員熟知的方法來進行。
藥物組合物化學式I的化合物通常以藥物組合物的形式給藥。因此，本發(fā)明提供的藥物組合物包括作為有效成分的一種或多種化學式I的化合物、或其藥用鹽或酯、以及一種或多種藥用賦形劑、包括惰性固體稀釋劑和填充劑的載體、包括無菌水溶液和各種有機溶劑的稀釋劑、滲透促進劑、增溶劑、和佐劑?；瘜W式I的化合物可單獨或與其他治療藥劑一起給藥。這類組合物是用制藥技術領域熟知的方法進行制備(例如，參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Co.，Philadelphia，PA 17thEd.(1985)和“ModernPharmaceutics”，Marcel Dekker，Inc.3rdEd.(GS.Banker & C.T.Rhodes，Eds.)。
給藥化學式I的化合物可以通過任何具有相似效用的可接受的給藥方式、以單劑量或多劑量給藥，例如，正如在那些作為參考文獻的專利和專利申請中所描述的，包括直腸、口腔、鼻內、和經皮途徑，通過動脈內注射、靜脈內給藥、腹膜內給藥、胃腸道外給藥、肌內給藥、皮下給藥、口服、局部給藥，作為吸入劑，或者通過諸如支架(stent)的浸漬或涂布裝置，或插入動脈的圓柱形聚合物給藥。
一種給藥方式為胃腸外給藥，尤其是通過注射。結合本發(fā)明的新穎組合物而用于注射給藥的形式，包括水或油懸浮液、或乳濁液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油、以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液，以及類似的藥物載體。傳統(tǒng)上也可將鹽水溶液用于注射，但在本發(fā)明中不優(yōu)選采用。也可以使用乙醇、丙三醇、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇、及其類似物(及其合適的混合物)、環(huán)糊精衍生物、和植物油。適當的流動性可以通過如下方法來保持，例如，包衣的使用，如卵磷脂，在分散的情況下通過保持所需要的粒度，以及通過使用表面活性劑。可以通過使用各種抗菌劑和抗真菌劑來達成預防微生物的作用，例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞柳酸鈉、及其類似物。
可注射的無菌溶液的制備如下在具有如上文所列舉的各種其他成分的適當溶劑中加入所需量的化學式I的化合物，如果需要的話，接著進行過濾滅菌。一般而言，分散劑的制備如下將各種經過滅菌的活性成分加入無菌載體中，其包括基本的分散介質和以上所列舉的所需的其他成分。在無菌粉末用于制備可注射無菌溶液的情況下，優(yōu)選的制備方法是采用真空干燥和冷凍干燥技術，其從先前無菌過濾的溶液產生活性成分粉末以及任何額外的所需成分的粉末。
口服給藥是化學式I的化合物給藥的另一種途徑。給藥可通過膠囊或腸溶衣片劑、或類似物。在制備包括化學式I的至少一種化合物的藥物組合物時，活性成分通常用賦形劑稀釋和/或封裝在這樣的載體中，以致可以呈現膠囊劑、小藥囊、紙、或其他包裝物形式。當賦形劑用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體、或液體材料(如上所述)，就活性成分而言，其起到賦形劑、載體、或介質的作用。因此，該組合物的形式可以是片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含有例如高達10％重量活性化合物的軟膏劑、軟膠囊劑和硬膠囊劑、可注射無菌溶液、以及無菌封裝的散劑。
合適的賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿、以及甲基纖維素。配方(劑型)也包括諸如滑石粉、硬脂酸鎂這樣的潤滑劑，和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；諸如羥苯甲酯和羥苯丙酯這樣的防腐劑；甜味劑；以及增香劑。
通過采用本領域熟知的方法可以配制出本發(fā)明的組合物，在對患者給藥后，可提供活性組分的快速、持續(xù)、或延緩釋放。用于口服給藥的控釋給藥系統(tǒng)包括含有聚合物涂敷的貯囊或藥物-聚合物基體劑型的滲透泵系統(tǒng)和溶解系統(tǒng)?？蒯屜到y(tǒng)的實例在美國專利第3,845,770號、第4,326,525號、第4,902514號、和第5,616,345號中給出。用在本發(fā)明的方法中的另一劑型采用了經皮遞藥裝置(“貼劑”)。這類經皮貼劑可用于提供本發(fā)明化合物在受控量下的連續(xù)或不連續(xù)注入。用于遞藥的經皮貼劑的結構和使用是本領域熟知的。例如，參見美國專利第5,023,252號、第4,992,445號、和第5,001,139號。這類貼劑構成用于連續(xù)、脈沖、或按需要給藥。
這些組合物優(yōu)選配制成單位劑型。術語“單位劑型”指物理上分離的單位，適用于人類和其他哺乳動物的單位劑量，每個單位包括預定量的活性材料，其經計算以產生所需要的治療效應，以及合適的藥物賦形劑(例如，片劑、膠囊劑、和安瓿)?；瘜W式I的化合物在寬劑量范圍內是有效的，并且通常給予有效藥物量。優(yōu)選地，對于口服給藥而言，每劑量單位含有10mg至2g的化學式I的化合物，更優(yōu)選的是10mg至700mg，而對于胃腸外給藥來說，優(yōu)選的是10mg至700mg的化學式I的化合物，更優(yōu)選的是約50mg至200mg。然而，需要理解的是，實際化學式I的化合物的給藥量將由醫(yī)生根據相關的情況決定，包括要治療的疾病、選定的給藥途徑、給藥的實際化合物及其相對活性、每個患者的年齡、體重和反應、患者癥狀的嚴重程度以及類似情況。
為了制備片劑這樣的固體組合物，主要的活性成分與藥物賦形劑混合形成含有本發(fā)明化合物的均相混合物的固體預制劑型組合物。當提到這些預制劑型組合物為均相時，它是指活性成分均勻地分散到整個組合物中，從而使該組合物可以容易地細分成等效的單位劑型，如片劑、丸劑、和膠囊劑。
本發(fā)明的片劑或丸劑可以進行包衣或通過其他方式進行混合以提供劑型，其具有作用時間長，或保護免受胃的酸性條件的作用的優(yōu)點。例如，片劑或丸劑可包括內部劑量成分和外部劑量成分，后者以包封的形式裹住前者。這兩種成分可用腸溶層隔開，該腸溶層用于阻止各種成分在胃中的崩解并使得內部劑量成分完整無損地送入十二指腸或被延緩釋放。各種材料都可用于腸溶層或包衣，這些材料包括許多高分子酸以及高分子酸與諸如紫膠、十六烷醇、和乙酸纖維素這樣的材料的混合物。
用于吸入劑或吹入劑的組合物包括藥用溶液或有機溶劑、或其混合物、以及粉末。液體或固體組合物可以包含適當的如上文所述的藥用賦形劑。這些組合物可通過口服或鼻吸入途徑給藥，產生局部或系統(tǒng)的效應。藥用溶劑中的組合物可通過使用惰性氣體進行霧化。霧化的溶液可通過霧化裝置直接吸入或者霧化裝置與面罩吸入器、或間歇式正壓呼吸機相連。通過以適當方式遞送制劑的裝置可對溶液、懸浮劑、或粉末組合物進行給藥，例如，口服或鼻內給藥。
下述實施例用來說明本發(fā)明的優(yōu)選實施例。對于本領域技術人員而言，在遵照發(fā)明者披露的有代表性技術的實施例中所披露的技術可在本發(fā)明的實施中得以很好應用，因此認為其構成了優(yōu)選的實施方式。然而，本領域技術人員應認識到，根據本發(fā)明披露的內容，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以對所披露的特定實施例進行許多改變并獲得相同或相似的技術效果。
實施例1化學式(3)的化合物的制備A.R1為環(huán)戊基、R2為氫、而X為共價鍵的化學式(3)的化合物的制備 向(2S，1R，4R，5R)-2-羥甲基-5-(6-氯嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3，4-二醇的丙酮化物、和R2為氫的化學式(2)的化合物(4.98g，15mmol)溶于乙醇(80ml)的溶液中加入環(huán)戊胺(0.6ml，30mmol)和三乙胺(6.27ml，45mmol)，將混合物回流16個小時。然后，在減壓條件下除去溶劑，并在乙酸乙酯和10％的檸檬酸水溶液之間分配殘余物，然后進行水洗。從有機層中除去乙酸乙酯，從而得到{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊胺)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲(methan)-1-醇，即化學式(3)的化合物。
B.X、R1、和R2變化的化學式(3)的化合物的制備類似地，按照上面1A的過程，只是將環(huán)戊胺換成化學式為R1XNH2的其他胺，可制得下面的化學式(3)的化合物{(1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-[6-(氧雜環(huán)戊烷(oxolan，草脲胺)-3-基氨基)嘌呤-9-基]二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇。
C.X、R1、和R2變化的化學式(3)的化合物的制備類似地，按照上面1A的過程，只是將環(huán)戊胺換成化學式為R1XNH2的其他胺，可制得以下化學式(3)的化合物{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[2-三氟甲基-6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)丁基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[2-氟-6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)己基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(3-氟環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；
{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(4-三氟甲基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(3-甲氧基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(苯基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(芐基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(4-氟苯基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(四氫吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(四氫吡喃-3-基甲氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇；以及{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(5-氟四氫吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇。
D.X、R1、和R2變化的化學式(3)的化合物的制備類似地，按照上面1A的過程，只是將環(huán)戊胺換成化學式為R1XNH2的其他胺，可制得化學式(3)的其他化合物實施例2化學式(4)的化合物的制備A.R1為環(huán)戊基、R2為氫、而X為共價鍵的、化學式(4)的化合物的制備 將{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇(0.94g，25mmol)、二甲亞砜(7ml)、二環(huán)己基碳二亞胺(1.55g)和吡啶(0.2ml)在0℃下攪拌數分鐘，然后加入三氟乙酸(0.1ml)。使混合物升溫到室溫，并攪拌18小時。然后，在乙酸乙酯和水之間分配該混合物，并用水洗。在減壓條件下，從有機層中除去溶劑，即可獲得產物{(2S，1R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛(carbaldehyde)，一種化學式(4)的化合物。
B.R1變化的化學式(4)的化合物的制備類似地，按照上面2A的過程，只是將{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇換成{(1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-[6-(氧雜環(huán)戊烷(oxolan，草脲胺)-3-基氨基)嘌呤-9-基]二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇，可制得下面的化學式(4)的化合物{(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛(carboxaldehyde)。
C.X、R1、和R2變化的化學式(4)的化合物的制備類似地按照上面的2A的過程，只是將{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇換成化學式(3)的其他化合物，可制得以下的化學式(4)的化合物{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛(carboxaldehyde)；{(1R，2R，4R，5R)-4-[2-三氟甲基-6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)丁基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；
{(1R，2R，4R，5R)-4-[2-氟-6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)己基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(3-氟環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(4-三氟甲基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(3-甲氧基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(苯基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(芐基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(4-氟苯基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(四氫吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；
{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(四氫吡喃-3-基甲基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛；以及{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(5-氟四氫吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛。
D.X、R1、和R2變化的化學式(4)的化合物的制備類似地，按照上面的2A的過程，只是將{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇換成化學式(3)的其他化合物，可制得化學式(4)的其他化合物。
實施例3化學式(5)的化合物的制備A.R1為環(huán)戊基而R2為氫的化學式(5)的化合物的制備
向在-78℃下溶解于四氫呋喃(5ml)中的叔丁醇鉀(0.84g，7.5mmol)懸浮液中加入少量的溴甲基三苯基鏻(1.64g，3.75mmol)，然后將混合物攪拌2小時。向該混合物中加入(2S，1R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛(0.932g，2.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液，在-78℃下將混合物攪拌2小時。然后使該反應混合物升溫到室溫，并攪拌6天，然后用氯化銨水溶液冷卻，并在水和乙酸乙酯之間進行分配。分離有機層，通過硫酸鎂進行干燥，過濾，然后在減壓條件下從濾液中除去溶劑，以得到[9-((1R，2S，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-9-基]環(huán)戊胺，一種化學式(5)的化合物。
B.R1變化的化學式(5)的化合物的制備類似地，按照上面3A的過程，只是將(2S，1R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛換成{(1R，2S，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛，可制得下面化學式(5)的化合物(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)-嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3-基胺。
C.X、R1、和R2變化的化學式(4)的化合物的制備類似地，按照上面3A的過程，只是將{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇換成化學式(3)的化合物，可制得下面化學式為(4)的化合物{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}環(huán)戊基甲胺；
{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-2-三氟甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}環(huán)戊胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}環(huán)丁胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}環(huán)己胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}2-氟-6-環(huán)己胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}環(huán)己基甲胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(3-氟環(huán)戊胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(4-三氟甲基環(huán)戊胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(3-甲氧基環(huán)戊胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(苯胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}芐胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(4-氟苯胺)；
{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(吡啶-3-基胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(噻唑-2-基胺；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(四氫吡喃-3-基胺)；{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(四氫吡喃-3-基甲胺；以及{(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基-嘌呤-9-基}(5-氟四氫吡喃-3-基胺。
D.X、R1、和R2變化的化學式(5)的化合物的制備類似地，按照上面的3A的過程，只是將{(1R，2R，4R，5R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲-1-醇換成化學式(4)的其他化合物，可制得化學式(5)的其他化合物。
實施例4化學式I的化合物的制備A.R1為環(huán)戊基，R2、R3、R4、和R5為氫，X、X1和Y為共價鍵，而Z為-C≡C-的化學式(I)的化合物的制備
將[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺(0.28g)溶解到20ml的乙酸乙酯∶水(80∶20)的混合物中，然后在75℃下攪拌過夜。在減壓條件下除去溶劑，然后通過制備性TLC法提純殘余物，并用甲醇∶二氯甲烷(1∶8)進行洗提，以生成(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇，一種化學式I的化合物。
B.R1為四氫呋基，R2、R3、R4、和R5為氫，X、X1和Y為共價鍵，而Z為-C≡C-的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面4A的過程，只是將[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺換成(1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)-嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3-基胺，可制得以下的化學式為I的化合物(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基甲基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[2-三氟甲基-6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)丁基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[2-氟-6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)己基甲基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-氟環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-三氟甲基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-甲氧基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苯氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(芐氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-氟苯氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(四氫吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(四氫吡喃-3-基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；以及(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(5-氟四氫吡喃-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
C.改變X、R1、和R2的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面4A的過程，只是將[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺換成其他化學式(5)的化合物，可制得其他的化學式I的化合物。
實施例5化學式(6)的化合物的制備A.R1為環(huán)戊基，R2為氫，R5為2-三氟甲基戊基，Y為共價鍵，而Z為-C≡C-的化學式(6)的化合物的制備
向化學式(5)的化合物[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺(40mg，0.12mmol)在氮氣氛下溶于四氫呋喃(4ml)的溶液中加入催化量(3mg)的二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)和碘化銅(II)，隨后加入1-碘-2-三氟甲基苯(0.25ml，0.3mmol)。然后，加入三乙胺(0.4ml)，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在減壓條件下除去溶劑，通過制備性TLC法對殘留物進行提純，并用甲醇∶二氯甲烷(6.5∶1)洗提，以生成[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺，一種化學式(6)的化合物。
B.R1為環(huán)戊基或四氫呋喃-3-基，R2、R4、和R5為氫，X、X1和Y為共價鍵，Z為-C≡C-的，R3進行變化的化學式(6)的化合物的制備類似地，按照上面的5A的過程，只是將[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺換成適當的化學式(5)的化合物，可制得以下的化學式(6)的化合物 乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]氧雜環(huán)戊烷-3-基胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]氧雜環(huán)戊烷-3-基胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氯苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]氧雜環(huán)戊烷-3-基胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[噻吩-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]氧雜環(huán)戊烷-3-基胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氯苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；以及[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-(2-(2-噻吩基)乙炔基)-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺。
C.R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和Y變化，Z為-C≡C-的化學式(6)的化合物的制備類似地，按照上面的5A的過程，只是可選地將[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺換成其他的化學式(5)的化合物，并且可選地將1-碘-2-三氟甲基苯換成化學式為R3Y-LG(其中，LG為離去基團)的其他化合物，可制得以下的化學式I的化合物[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-甲基苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺； 乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[苯基乙炔基]-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[5-氯噻吩-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[4-甲基異噁唑-3-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[3，5-二甲基異噁唑-4-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[環(huán)戊基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟環(huán)己基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[哌啶-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[4-甲基哌嗪-1-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[吡啶-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[6-氟吡啶-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺； 乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[嘧啶-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊基甲胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-2-三氟甲基-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊基甲胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)丁胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)己胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](2-氟環(huán)己基)胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)己基甲胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](3-氟環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](4-三氟甲基環(huán)戊胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](3-甲氧基環(huán)戊胺； 乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]苯胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](4-氟苯基)胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]芐胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]吡啶-3-基胺；[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-氟苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]噻唑-2-基胺；以及[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[噻吩-2-基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基](5-氟氧雜環(huán)戊烷-3-基胺)。
D.X、R1和R2變化的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面的5A的過程，只是可選地將[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺換成其他的化學式(5)的化合物，并且可選地將1-碘-2-三氟甲基苯換成化學式為R3Y-LG(其中，LG為離去基團)的其他化合物，可制得其他的化學式I的化合物。
實施例6化學式I的化合物的制備A.R1為環(huán)戊基，R2、R4和R5為氫，R3為2-三氟甲基苯基，X、X1和Y為共價鍵，而Z為-C≡C-的化學式I的化合物的制備
a)向(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(40mg，0.12mmol)在氮氣氛下溶于四氫呋喃(4mL)的溶液中加入催化量(3mg)的(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(II)和碘化銅(I)，隨后加入1-碘-2-三氟甲基苯(0.042mL)。然后加入三乙胺(0.4mL)，將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在減壓條件下除去溶劑，通過制備性TLC法對殘留物進行提純，并用甲醇∶二氯甲烷(6.5∶1)洗提，以生成(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}-氧雜環(huán)戊烷(oxolane)-3，4-二醇，一種化學式I的化合物。
b)可供選擇地，將丙酮化合物保護基團從化學式(6)的化合物[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺中除去，以如實施例4中所示的相同方式形成(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇，一種化學式為I的化合物。
B.R1為環(huán)戊基或四氫呋喃-3-基，R2、R4和R5為氫，X、X1和Y為共價鍵，Z為-C≡C-的，使R3進行變化的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面的6A(a)的過程，只是可選地將(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇換成R3為氫的化學式I的其他化合物，并且可選地將1-碘-2-三氟甲基苯換成化學式為R3Y-LG(其中，LG為離去基團)的其他化合物，或者按照上面的6A(b)的過程，只是將[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺換成化學式(6)的其他化合物；可制得以下的化學式I的化合物(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氯苯基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[噻吩-2-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；以及
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[噻吩-2-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
C.Z為-C≡C-、使R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和Y進行變化的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面的6A(a)的過程，只是可選地將(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇換成R3為氫的化學式I的其他化合物，并且可選地將1-碘-2-三氟甲基苯換成化學式為R3Y-LG(其中，LG為離去基團)的其他化合物，或者按照上面的6A(b)的過程，只是將[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺換成化學式(6)的其他化合物；可制得以下的化學式I的化合物(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[苯基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氯苯基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-甲基苯基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{5-氯噻吩-2-基}乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[4-甲基異噁唑-3-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2，5-二甲基異噁唑-4-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[環(huán)戊基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟環(huán)己基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[哌啶-2-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[4-甲基哌嗪-1-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[吡啶-2-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[6-氟吡啶-2-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[噻唑-2-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[嘧啶-2-基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)丁基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)己基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-氟環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-三氟甲基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-甲氧基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苯氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-氟苯氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(芐氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；以及(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(5-氟氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
D.Z為-C≡C-、使R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和Y進行變化的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面的6A的過程，只是將[9-((1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-4-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺換成化學式(6)的其他化合物，可制得化學式(6)的其他化合物。
實施例7化學式(7)的化合物的制備A.R1為四氫呋喃-3-基，R2為氫，R3為4-氟苯基，X和Y為共價鍵，而Z為-CH＝CH-的化學式(7)的化合物的制備
向化學式(4)的化合物(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛(200mg)溶于二氯甲烷(5ml)的溶液中加入(4-氟苯基)三苯基鏻的溴化物(459mg，1mmol)，然后逐滴加入50％的氫氧化鈉的水溶液。添加完成后，將混合物攪拌2小時，然后進行水洗。分離有機層，干燥，然后在減壓條件下除去溶劑。通過制備性薄層色譜法對殘留物進行提純，并用乙酸乙酯進行洗提，獲得純的(9-{4-[2-(4-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)氧雜環(huán)戊烷-3-基胺，一種化學式(7)的化合物。
B.R1為環(huán)戊基或四氫呋喃-3-基，R2、R4和R5為氫，X、X1和Y為共價鍵，而Z為-CH＝CH-，使R3進行變化的化學式(7)的化合物的制備類似地，按照上面7A的過程，只是可選地將(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛換成化學式(4)的其他化合物，并可選地將(4-氟苯基)三苯基鏻的溴化物換成化學式為R3YCH2P(PH)3Br的其他化合物，可制得以下的化學式(7)的化合物(9-{4-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；
(9-{4-[2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(4-甲基異噁唑-3-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(2-甲基苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；以及(9-{4-[2-(苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺。
C.Z為-CH＝CH-、使R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和Y進行變化的化學式(7)的化合物的制備類似地，按照上面7A的過程，只是可選地將(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛換成化學式(4)的其他化合物，并可選地將(4-氟苯基)三苯基鏻的溴化物換成化學式為R3YCH2P(PH)3Br的其他化合物，可制得以下的化學式I的化合物(9-{4-[2-(2-甲苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；
(9-{4-[2-(環(huán)戊基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(2-氟環(huán)己基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(哌啶-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(吡啶-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(噻唑-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(嘧啶-2-基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊基甲胺；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-2-三氟甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊基甲胺；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)丁基甲胺；
(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)己胺；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(2-氟環(huán)己胺)；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)己基甲胺；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(3-氟環(huán)戊胺)；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(4-三氟甲基環(huán)戊胺)；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(3-甲氧基環(huán)戊胺)；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)苯胺；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(4-氟苯胺)；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)芐胺；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(吡啶-3-基胺)；(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(噻唑-2-基胺)；以及
(9-{4-[2-(2-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)(5-氟氧雜環(huán)戊烷-3-基胺)。
D.Z為-CH＝CH-、使R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和Y進行變化的化學式(7)的化合物的制備類似地，按照上面7A的過程，只是可選地將(2S，1R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]二環(huán)[3.3.0]辛基-2-甲醛換成化學式(4)的其他化合物，并可選地將(4-氟苯基)三苯基鏻的溴化物換成化學式為R3YCH2P(PH)3Br的其他化合物，可制得化學式I的其他化合物。
實施例8化學式I的化合物的制備A.R1為四氫呋喃-3-基，R2為氫，R3為4-氟苯基，X和Y為共價鍵，而Z為-CH＝CH-的化學式I的化合物的制備 將丙酮化合物保護基團從化學式(7)的化合物(9-{4-[(1E)-2-(4-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)氧雜環(huán)戊烷-3-基胺中除去，以如實施例4中所示的相同方式形成5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇，一種化學式I的化合物。
B.R1為環(huán)戊基或四氫呋喃-3-基，R2、R4和R5為氫，X、X1和Y為共價鍵，而Z為-CH＝CH-，使R3進行變化的化學式(7)的化合物的制備類似地，按照上面的8A的過程，只是將(9-{4-[(1E)-2-(4-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)氧雜環(huán)戊烷-3-基胺換成化學式(7)的其他化合物，可制得以下化學式I的化合物5-[(1E)-2-(甲氧基羰基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[(1E)-2-(甲氧基苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(4-甲基異噁唑-3-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-甲苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；以及
5-[2-(苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
C.Z為-CH＝CH-、使R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和Y進行變化的化學式I的化合物的的制備類似地，按照上面的8A的過程，只是將(9-{4-[(1E)-2-(4-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)氧雜環(huán)戊烷-3-基胺換成化學式(7)的其他化合物，可制得以下化學式I的化合物5-[2-(2-甲苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(環(huán)戊基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟環(huán)己基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-哌啶-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
5-[2-(2-吡啶-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(6-氟吡啶-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-噻唑-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(嘧啶-2-基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基甲基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)丁基甲基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟環(huán)己基甲基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-氟環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-三氟甲基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-甲氧基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(芐基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；以及5-[2-(2-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(5-氟氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
D.Z為-CH＝CH-、使R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和Y進行變化的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面的8A的過程，只是將(9-{4-[(1E)-2-(4-氟苯基)乙烯基](1R，2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)氧雜環(huán)戊烷-3-基胺換成化學式(7)的其他化合物，可制得以下化學式I的化合物。
實施例9化學式I的化合物的制備A.R1為四氫呋喃-3-基，R2為氫，R3為4-氟苯基，X和Y為共階鍵，而Z為-CH2CH2-的化學式I的化合物的制備
向5-[2-(4-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(40mg)溶于乙醇(5ml)和環(huán)己烯(2ml)的溶液中加入氫氧化鈀(50mg)，將混合物攪拌24小時。將催化劑濾去，并且在減壓條件下除去溶劑。通過制備性薄層色譜法對殘留物進行提純，得到純的(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(4-氟苯基)乙烯基]-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
B.R1為環(huán)戊基或四氫呋喃-3-基，R2、R4和R5為氫，X、X1和Y為共價鍵，而Z為-CH2CH2-，使R3進行變化的化學式(7)的化合物的制備類似地，按照上面的9A的過程，只是將5-[2-(4-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇換成Z為-CH＝CH-的化學式I的其他化合物，可制得以下化學式I的化合物(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(甲氧基羰基)乙基]-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-5-[2-苯基乙烯基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；以及(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(5-氯噻吩-2-基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
C.Z為-CH2CH2-、使R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和Y進行變化的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面的9A的過程，只是將5-[2-(4-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇換成Z為-CH＝CH-的化學式I的其他化合物，可制得以下化學式I的化合物(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(4-甲基異噁唑-3-基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-甲基苯基)乙基]-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(苯基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(環(huán)戊基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟環(huán)己基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-哌啶-2-基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-吡啶-2-基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(6-氟吡啶-2-基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-噻唑-2-基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(嘧啶-2-基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(環(huán)戊基甲氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(環(huán)丁基甲氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(2-氟環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(2-氟環(huán)己基甲氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(3-氟環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(4-三氟甲基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(3-甲氧基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(苯基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(芐基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；以及(4S，2R，3R，5R)-5-[2-(2-氟苯基)乙基]-2-[6-(5-氟氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
D.Z為-CH2CH2-、使R1、R2、R3、R4、R5、X、X1和Y進行變化的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面的9A的過程，只是將5-[2-(4-氟苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇換成Z為-CH＝CH-的化學式I的其他化合物，可制得以下化學式I的化合物。
實施例10R1為環(huán)戊基、而R2為氫的化學式(8)的化合物的制備 向芐氧基甲基三苯基鏻的氯化物(7.71g，18.40mmol)溶于四氫呋喃(40mL)的攪拌溶液中逐滴加入N-鈉六甲基二硅氮烷(1M溶于THF中，17.50mL)，然后將混合物在-78℃下攪拌1小時。然后，將一種化學式(4)的化合物{(2S，1R，4R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}甲醛(3.73g，10mmol)緩慢加入并溶解到四氫呋喃(10mL)中。將混合物緩慢升溫到室溫，并過夜攪拌，利用H2O(60mL)冷卻，并利用乙酸乙酯(3×50mL)進行提取。將合成的有機層進行水洗(2×50mL)，利用Na2SO4進行干燥，在減壓條件下進行蒸發(fā)。利用柱色譜法獲得(9-{4-[2-(苯基甲氧基)乙烯基](2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺，一種化學式(8)的化合物。
實施11R1為環(huán)戊基、而R2為氫的化學式(9)的化合物的制備 將一種化學式為(8)的化合物(9-{4-[(1E)-2-(苯基甲氧基)乙烯基](2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺(1.90g，3.98mmol)和催化量的Pd/C溶于甲醇(30mL)的溶液的混合物在氫氣氛(67psi)下過夜攪拌。通過硅藻土過濾Pd/C，并用甲醇洗滌。濃縮濾液，所得的殘留物無需進一步提純即可使用，該殘余物(9-{4-[(1E)-2-(苯基甲氧基)乙烯基](2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺是一種化學式為(9)的化合物。
實施例12R1為環(huán)戊基、而R2為氫的化學式(10)的化合物的制備
將一種化學式為(9)的化合物(9-{4-[(1E)-2-(苯基甲氧基)乙烯基](2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}嘌呤-6-基)環(huán)戊胺和Pd(OH)2溶于環(huán)己烯(45mL)和乙醇(30mL)的溶液的混合物在80℃下攪拌5天。通過硅藻土過濾混合物，并用乙醇洗滌。在減壓條件下濃縮濾液，并且通過柱色譜法提純殘留物，制得2-{(1R，2R，4R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}乙(ethan)-1-醇，一種化學式為(10)的化合物。
實施例13R1為環(huán)戊基、而R2為氫的化學式(11)的化合物的制備
向一種化學式(10)的化合物2-{(1R，2R，4R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}乙-1-醇(0.90g，2.31mmol)、二環(huán)己基碳二亞胺(1.43g，6.93mmol)和吡啶(0.19mL，2.31mmol)溶于二甲亞砜(16mL)的冰凍溶液中緩慢加入三氟乙酸(0.09mL，1.15mmol)。將所產生的混合物在N2氣氛下于室溫過夜攪拌。然后將N，N′-二環(huán)己基脲濾去，并用乙酸乙酯(60mL)洗滌。將濾出物進行水洗(3×40mL)，通過Na2SO4干燥，并在減壓條件下進行濃縮。殘留物為一種化學式(11)的化合物，無需進一步提純即可使用，2-{(1R，2R，4R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}乙(ethan)-1-酮(one)。
實施例14R1為環(huán)戊基、而R2為氫的化學式(12)的化合物的制備 于-78℃向叔丁醇鉀(0.78g，6.93mmol)溶于四氫呋喃(45mL)的攪拌溶液中加入少量的(溴甲基)三苯基鏻的溴化物(1.51g，3.27mmol)。將產生的混合物在-78℃下攪拌2小時。緩慢加入化學式(11)的化合物2-{(1R，2R，4R)-4-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基}乙-1-酮(0.89g，2.31mmol)溶于THF(15mL)的溶液，將混合物在N2氣氛下于-78℃攪拌3小時，緩慢升溫到室溫，攪拌4天。利用飽和NH4Cl水溶液(15mL)冷卻反應混合物，并用H2O(60mL)稀釋，然后利用EtOAc(3×50mL)提取。將合成的有機層進行水洗(2×50mL)，通過Na2SO4進行干燥，并在減壓條件下蒸發(fā)，從而形成化學式為(12)的化合物{9-[4-(2E)-3-溴丙-2-烯基(2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基]嘌呤-6-基}環(huán)戊胺，其通過柱色譜法分離得到。
向{9-[4-((2E)-3-溴丙-2-烯基(2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺(0.40g，0.86mmol)溶于四氫呋喃(25mL)的攪拌溶液中在-78℃下加入少量的叔丁醇鉀(0.78g，6.93mmol)。將產生的混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后緩慢升溫到室溫，過夜攪拌。利用飽和氯化銨水溶液(5mL)冷卻反應混合物，并用H2O(30mL)稀釋，然后利用EtOAc(3×30mL)提取。將合成的有機層進行水洗(2×30mL)，通過硫酸鈉進行干燥，過濾，并在減壓條件下蒸發(fā)濾液，從而形成化學式為(13)的化合物[9-((2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-丙-2-基二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺，其通過柱色譜法分離得到。
實施例15化學式I的化合物的制備R1為環(huán)戊基、R2和R3為氫、X和Y為共價鍵、X1為-CH2-、而Z為-C≡C-的化學式I的化合物的制備
將化學式為(13)的化合物[9-((2R，4R，5R)-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜-4-丙-2-炔基(ynyl)二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊胺于80℃下，在密封的試管中在80％的乙酸乙酯水溶液(20mL)中攪拌2天。在減壓條件下除去溶劑，并通過制備性薄層色譜法提純殘留物，獲得化學式I的化合物(4S，2R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-丙-2-炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
實施例16化學式I的化合物的制備A.R1為環(huán)戊基、R2為氫、R3為2-氟苯基、X和Y為共價鍵、X1為-CH2-、而Z為-C≡C-的化學式I的化合物的制備 向(4S，2R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-丙-2-炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇(0.017g，0.05mmol)和1-氟-2-碘苯(0.02mL，0.13mmol)溶于THF(3.50mL)的攪拌溶液中在N2氣氛下加入催化量的二氯雙(三苯基膦)鈀(II)和碘化銅(I)。然后加入Et3N(0.20mL)。將得到的混合物在N2氣氛下，于75℃攪拌2天。在減壓條件下除去溶劑，通過制備性薄層色譜法提純殘留物，從而獲得化學式I的化合物(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[3-(2-氟苯基)丙-2-炔基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
B.R1為環(huán)戊基、R2、R4和R5為氫、X和X1為共價鍵、Y為CH2、而Z為-C≡C-、是R3變化的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面實施例10-16的過程，可制得以下的X1為-CH2-而Z為-C≡C-的化學式I的化合物(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；以及(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
C.Z為-C≡C-、X、X1和Y為CH2、改變R1、R2、R3、R4、和R5的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面實施例10-16的過程，可制得以下的X1為-CH2-而Z為-C≡C-的化學式I的化合物(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[4-甲基異噁唑-3-基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-甲苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[環(huán)戊基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟環(huán)己基]丙-2-基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[哌啶-2-基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[4-甲基哌嗪-1-基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[吡啶-2-基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[6-氟吡啶-2-基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[噻唑-2-基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[嘧啶-2-基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)丁基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟環(huán)己基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(2-氟環(huán)己基甲氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(3-氟環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(4-三氟甲基環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(苯基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(芐基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(吡啶-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(噻唑-2-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇；以及
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(5-氟氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{3-[2-氟苯基]丙-2-炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
D.Z為-C≡C-、X、X1和Y為CH2、改變R1、R2、R3、R4、和R5的化學式I的化合物的制備類似地，按照上面實施例10-16的過程，可制得其他的X1為-CH2-而Z為-C≡C-的化學式I的化合物。
實施例17化學式I的化合物的制備A.R1為2-羥基環(huán)戊基、R2為氫、R3為氫、X、X1和Y為共價鍵、而Z為-C≡C-的化學式I的化合物的制備 1)于-78℃向叔丁醇鉀(0.84g，7.5mmol)溶于四氫呋喃(5mL)的攪拌溶液中加入少量的溴甲基三苯基鏻的溴化物(1.64g，3.75mmol)，將混合物攪拌2小時。向混合物中加入(2S，1R，4R，5R)-4-[6-氯嘌呤-9-基]-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-甲醛(1mmol)溶于四氫呋喃(20ml)的溶液，并將混合物在-78℃攪拌2小時。然后，使反應混合物升溫到室溫，攪拌24小時，然后用氯化銨水溶液冷卻，并在水和乙酸乙酯之間進行分配。分離有機層，用硫酸鎂干燥，然后在減壓條件下從濾液中除去溶劑，生成(1R，5R，6R，8R)-6-(6-氯嘌呤-9-基)-8-乙炔基-3，3-二甲基-2，4，7-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛烷。
2)向(1R，5R，6R，8R)-6-(6-氯嘌呤-9-基)-8-乙炔基-3，3-二甲基-2，4，7-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛烷(50mg)和反2-氨基環(huán)戊醇(0.04g)溶于乙醇的溶液中加入三乙胺(0.12ml)，將混合物在60℃攪拌32小時。然后在減壓條件下除去溶劑，將殘留物溶解于乙酸乙酯中，用稀硝酸洗滌，隨后用鹽水洗，通過硫酸鈉干燥，過濾，然后在減壓條件下從濾出物中除去溶劑，從而得到2-[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊-1-醇。
3)在封閉試管中，將2-[9-((1R，2R，4R，5R)-4-乙炔基-7，7-二甲基-3，6，8-三氧雜二環(huán)[3.3.0]辛-2-基)嘌呤-6-基]環(huán)戊-1-醇在10ml的80％乙酸乙酯/水中攪拌過夜。然后在減壓條件下除去溶劑，通過制備性薄層色譜法提純殘留物，并用10％甲醇/二氯甲烷洗提，從而形成(4S，2R，3R，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
所有化學式I的化合物的特征在于NMR譜和質譜。例如(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇1H-NMR(CDCl3)1.54-1.79(m，6H)，2.06-2.13(m，2H)，3.47(s，1H)，4.45-4.58(m，2H)，4.71(s，1H)，4.94(s，1H)，6.01(d，1H，J＝5.09Hz)，6.38(s，1H，NH)，8.03(s，1H)，8.26(s，1H)。MH+317。
(4S，2R，3R，5R)-2-[6-[(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇1H-NMR(CDCl3)1.51-1.77(m，6H)，2.08-2.14(m，2H)，4.03(s，1H，OH)，4.56(s，1H，OH)，4.61(d，1H，J＝4.30Hz)，4.78-4.81(m，1H)，5.21(s，1H)，5.94(d，1H，J＝6.65Hz)，6.07(d，1H，J＝5.48Hz)，6.56(s，1H，NH)，7.01-7.07(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，8.11(s，1H)，8.28(s，1H)。MH+412。
實施例18制備含有以下成分的硬質膠囊含量成分(mg/膠囊)活性成分 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0混合以上成分并填充到硬質明膠膠囊中。
實施例19用以下成分制備片劑型含量成分(mg/片)活性成分 25.0
纖維素、微晶 200.0膠體二氧化硅 10.0硬脂酸5.0將組分混合并擠壓形成片劑。
實施例20制備含有以下成分的干粉吸入劑型成分重量％活性成分 5乳糖 95將活性成分與乳糖混合，然后將混合物加入干粉吸入裝置。
實施例21含有30mg活性成分的片劑的制備如下含量成分(mg/片)活性成分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯基吡咯烷酮(作為10％的無菌水溶液) 4.0mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg
硬脂酸鎂0.5mg滑石粉 1.0mg合計120mg將活性成分、淀粉、和纖維素通過一個20目美國篩(No.20meshU.S.sieve)并進行充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與生成的粉末混合，然后通過一個16目美國篩(No.16mesh U.S.sieve)。如此制備的顆粒在50℃至60℃下干燥，并通過一個16目美國篩。將先前通過30目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、和滑石粉加入到顆粒中，混合后，在壓片機上進行擠壓以得到每個重量為120mg的片劑。
實施例22含有25mg活性成分的栓劑的制備如下成分含量活性成分 25mg飽和脂肪酸甘油酯 2,000mg將活性成分通過60目美國篩并懸浮在飽和脂肪酸甘油酯中，該脂肪酸甘油酯利用必要的最低熱量進行熔化。然后，將混合物注入公稱2.0g的栓劑模具中并使其冷卻。
實施例23含有50mg活性成分/5.0mL劑量的混懸劑的制備如下成分含量活性成分 50.0mg
黃原膠 4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10.0mg香料和著色劑 按所需之量純凈水，達 5.0mL將活性成分、蔗糖、和黃原膠進行混合，通過10目美國篩，然后與先前制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。攪拌加入用水稀釋的苯甲酸鈉、香料、與著色劑。然后加入足夠的水以生成所需要的容積。
實施例24皮下劑型可如下制備成分數量活性成分 5.0mg玉米油1.0mL實施例25制備注射用制劑，其具有下述組分成分含量活性成分 2.0mg/ml甘露醇，美國藥典(USP) 50mg/ml
葡糖酸，美國藥典(USP) 適量(pH值為5-6)水(蒸餾，無菌) 適量至1.0ml氮氣，美國處方集(NF)適量實施例26制備了局部用制劑，其具有下述組分成分克活性成分0.2-10山梨糖醇酯類(Span 60) 2.0吐溫(Tween 60) 2.0礦物油 5.0凡士林 0.10羥苯甲酸甲酯(methyl paraben)0.15對羥苯甲酸丙酯(propyl paraben) 0.05BHA(丁基化羥基苯甲醚) 0.01水 適量至100除水之外，合并上述所有成分并加熱到60℃，同時攪拌。然后，在60℃下加入足量的水，同時劇烈攪拌，以便對成分進行乳化，然后加入適量至100g的水。
實施例27緩釋組合物重量 優(yōu)選成分范圍(％)范圍(％)最優(yōu)選的活性成分 50-95 70-90 75微晶纖維素(充填劑) 1-35 5-1510.6甲基丙烯酸共聚物 1-35 5-12.5 10.0氫氧化鈉 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4羥丙基甲基纖維素 0.5-5.0 1-3 2.0硬脂酸鎂 0.5-5.0 1-3 2.0本發(fā)明的緩釋劑型的制備如下將化合物和pH依賴粘合劑以及任何可選的賦形劑緊密混合(干混)。然后，在強堿水溶液存在的情況下?；苫斓幕旌衔铮搹妷A水溶液被噴射入混合的粉末中。干燥顆粒，篩選，與可選的潤滑劑(諸如滑石粉或硬脂酸鎂)混合，并壓制成片劑。優(yōu)選的強堿水溶液為堿金屬氫氧化物溶液，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀，例如氫氧化鈉水(可選地含有高達25％的水混溶溶劑，如低級醇類)。
生成的片劑可以用可選的成膜劑進行包衣，以便于分辨、味道掩蓋、和便于吞服。成膜劑通常存在的量為片劑重量的2％至4％之間。合適的成膜劑在本領域是公知的，包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基丁基甲基丙烯酸酯共聚物-EudragitE-Rhm.Pharma)，以及類似物。這些成膜劑可選地包含著色劑、增塑劑、和其他輔助成分。
壓制片劑具有足以承受8Kp壓力的硬度。片劑大小將主要取決于片劑中化合物的量。這些片劑將包括300-1100mg的復合游離堿。例如，這些片劑將包括400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的復合游離堿。
為了改變溶解速率，需控制含粉末化合物的濕混時間。例如，整個粉末混合時間，即粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時間為1-10分鐘，優(yōu)選為2-5分鐘。在成粒后，將顆粒從成粒機中移走并放置在流化床干燥器中在約60℃進行干燥。
實施例28材料A1-腺苷拮抗劑8-環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤(CPX)和8-環(huán)戊基-1，3-二甲基黃嘌呤(CPT)；A1-腺苷激動劑N6-環(huán)戊基腺苷(CPA)、2-氯-N6-環(huán)戊基腺苷(CCPA)、和-N6-環(huán)己基腺苷(CHA)；腺苷脫氨酶抑制劑赤-9-(2-羥基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA)；腺苷激酶抑制劑碘殺結核菌素和弗司扣林都是從Research Biochemicals(Natick，MA)購買的。{[(5-{6-[(3R)氧雜環(huán)戊烷-3-基]氨基}嘌呤-9-基)(3S，2R，4R)-3，4-二-羥基氧雜環(huán)戊烷-2-基]-甲氧基}-N-甲基羧基胺(分子量394.38)是選擇性的A1-腺苷受體完全激動劑CVT-510的衍生物。腺苷從Sigma Chemicals(St.Louis，MO)購買。放射配體8-環(huán)戊基-1，3-二丙基-[2，3-3H(N)]黃嘌呤([3H]CPX)是從New England Nuclear(Boston，MA)購買的。將CVT-2759、CPX、CPT、CPA、CCPA、CHA、和弗司扣林的濃縮儲備溶液(10-100mM)溶解在二甲亞砜中，作為等分部分在-80℃下貯藏，并且在實驗中使用時用生理鹽水稀釋。在實驗期間鹽水中二甲亞砜的最終含量不超過0.1％。腺苷和EHNA在立即要使用的時候才被溶解在鹽水中。
結合測定(Binding Assays)-DDT1細胞細胞培養(yǎng)DDT細胞(倉鼠輸精管平滑肌細胞系)，利用達爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基(DMEM)，在陪替氏培養(yǎng)皿中以單層細胞生長，其中是在95％的空氣和5％的CO2的潮濕環(huán)境中進行的，該達爾伯克改良伊格爾培養(yǎng)基含有2.5μg ml-1的兩性酶素B、100U ml-1的青霉素G、0.1mg ml-1的鏈霉素硫酸鹽、和5％胎牛血清。通過在沒有二價陽離子并含有1mM EDTA的漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)中將細胞每周進行次代培養(yǎng)兩次。然后，這些細胞在密度為每平皿1.2×105個細胞的生長培養(yǎng)基中接種，在大約1天預融合的4天后進行試驗。
膜制備細胞層用HBSS(2×10ml)洗滌兩次，在4℃下5ml的50mM的pH值為7.4的三-HCl(Tris-HCl)緩沖液中，借助橡膠淀帚刮凈平皿(plate)，并且懸液均化10s。如上所述，將勻漿在27,000xg中離心10分鐘，再次懸浮于緩沖液中，并再次進行離心。蛋白質含量是以牛血清白蛋白作為標準用Biorad蛋白質測定試劑盒(Richmond，CA)測定的。該膜懸浮液是在He緩沖液中貯藏的二甲亞砜(DMSO)(在pH值為7.4時，10mM HEPES，1μM EDTA)并且在-80℃的液氮中貯藏。
競爭性結合測定測定化學式I的化合物以確定它們對于腺苷A1受體的親和性，該受體位于由DDT細胞的膜上。簡而言之，將50-70μg膜蛋白質在玻璃管中包含5mM MgCl2的5mM HE緩沖液中包含2U/ml腺苷脫氨酶、10mM GTP-γS的混合物中溫育。將用HE緩沖液連續(xù)地稀釋的本發(fā)明的化合物的儲備溶液(10-10M到10-4M)或單獨的HE緩沖液(用來確定非特異性結合的對照)添加到溫育混合物中。最后，將氚化的環(huán)戊基腺苷(3H-CPA)加到1.5nM的最后濃度。在23℃溫育90分鐘之后，通過在Brandel MR24細胞采集機上過濾并在Whatman GF/B過濾器(為了減少非特異性結合在0.3％的聚乙烯亞胺中被預先浸泡1小時)上用冰冷的Tris-EDTA緩沖液洗滌(三次，每次洗滌大約10毫升體積)使反應停止。將過濾器轉移到閃爍管，并將5毫升的Scintisafe(VWR，Brisbane，CA)添加進去。在過濾器上保持的放射性強度是用液體閃爍光譜儀測定的。蛋白質是以牛血清白蛋白為標準用Bradford的方法(1976，Anal.Biochem.72248)測定的。
在該測定中，化學式I的化合物被證明是A1腺苷受體的激動劑。
實施例29[35S]GTPγS的結合測定激動劑激活G蛋白質的能力是通過使用帶放射性同位素示蹤標記的GTP([35S]GTPγS)進行確定的。簡而言之，將膜蛋白質(30-50μg/化驗管)放在裝有50mM的Tris-HCl緩沖液(pH值＝7.4)、5mM MgCl2、100mM NaCl、和lmM二硫蘇糖醇、0.2單位ml-1腺苷脫氨基酶、0.5％BSA、1mM EDTA、10mM GDP、和0.3nM[35S]GTPγS的玻璃管中。改變本發(fā)明的化合物(假定的A1腺苷受體激動劑)的濃度，已知的A1腺苷受體完全激動劑N-環(huán)戊基腺苷(CPA或CCPA)或裝有10μM GTPγS但沒有激動劑的對照管(為了確定非特異性結合)被加到分開的管中?；灩茉?7℃下溫育90分鐘。激動劑刺激的結合是通過確定在有假定的激動劑存在的情況下的總的結合和在沒有CPA存在的情況下確定的基本結合之間的差異進行化驗的。將結果表示成減去外面的非特異性結合之后假定的激動劑相對完全激動劑CPA的刺激度(百分比)。
在該測定中，化學式I的化合物被證明是A1腺苷受體的激動劑。
實施例30豚鼠被分離灌注的心臟體重300-350克的任一性別的豚鼠(Hartley)用甲氧氟烷麻醉之后通過斷頭術殺死。將胸切開，迅速取出心臟并且在冰冷的改性Krebs-Henseleit(K-H)溶液中漂洗。改性K-H溶液包含(以mM為單位)117.9 NaCl、4.8 KCl、2.5 CaClz2、1.18 MgSO2、1.2 KH2PO4、0.5Na2EDTA、0.14抗壞血酸、5.5葡萄糖、2.0丙酮酸(鈉鹽)和25NaHCO3。將K-H溶液連續(xù)地用95％O2-5％CO2充氣，而且將pH值調整到7.4。為了用離體心臟灌注法(Langendorff method)灌注心臟，將橫斷的主動脈套在玻璃插管上并且用結扎線固定。主動脈的逆向灌注立即用回溫到36.0±0.5℃的改性K-H溶液以10毫升/分鐘的恒定流速開始灌注。插管的側口用于將灌注線連接到Gould壓力傳感器上，以便測量冠狀動脈的灌注壓力。冠狀動脈的灌注壓力在每次實驗的全部過程中被連續(xù)地記錄在條形記錄紙上(Gould RS3400，Cleveland，OH)。冠狀動脈導電性(以mlmin-1mmHg-1為單位)作為冠狀動脈流速(10ml/min)與灌注壓力(以mmHg為單位)之比被計算出來。為了促進流體從左心室流出，用有精細彈簧把手的剪刀修整二尖瓣小葉。在適當的時候，用外部電極將心臟以恒定速率進行起搏。在完成解剖和器械操作之后，刺激到房室束(S-H)的間隔和冠狀動脈灌注壓力被連續(xù)地監(jiān)測，每個心臟都得到允許在給藥之前平衡20-40分鐘?？偸窍葘嶒灲槿虢又鴮φ諟y量。來自研究的用于心臟的分離術標準是1)冠狀動脈灌注壓力＜50mmHg；2)在平衡周期期間沒有穩(wěn)定的冠狀動脈灌注壓力；以及3)沒有在整個實驗過程中以恒定速率起搏心臟的能力。
就心臟的電起搏而言，將涂布有聚四氟乙烯的雙極電極置于房內間隔的壁中。將包括竇房結區(qū)域的左右心房組織器官，除去，兩者都減少自發(fā)的心率并且將房間隔暴露出來以便放置電極。心臟是以固定速率3.2HZ進行電起搏的。刺激是由間隔發(fā)生器(1830型，WPI，Sarasota，FL)提供的，并且是通過刺激隔離單元(1880型，WPI)作為持續(xù)時間為3毫秒(ms)和至少兩倍臨界強度的矩形脈沖遞送的。
S-H間隔。S-H間隔的延長是當作A1-腺苷激動劑對AV結傳導的負變導作用的影響的測量使用的。房室束電描記圖是由置于鄰接AV結的房內間隔右側的單極電極記錄的。信號實時地以10ms/cm的掃描速度連續(xù)地顯示在示波器熒屏上。將從第一個起搏人工假像到房室束信號最大的向上偏轉的持續(xù)時間用作S-H間隔。
心臟在S-H間隔和CPP保持恒定之前是平衡的。將測試化合物以0.3、3、10以及在某個心臟中高達30μM的最后濃度用于灌注線。如果第二級AV阻斷發(fā)生在30μM之前的任何濃度，則將該測試化合物撤出以便沖洗。在清除第一測試化合物之后，第二測試化合物才可以用于同一顆心臟，除非SH間隔和CPP回到對準或者S-H間隔延長與該對照相比較小于2毫秒。一直到三種化合物都可以在同一顆心臟中使用。
在該測定中，化學式為I的化合物證實具有延遲AV結傳導的能力。
實施例31抗嘔吐研究對于所有的實驗，使用的是體重范圍為1-1.5kg的成年雄性白鼬。通過X輻照、嗎啡、和順氯氨鉑來誘發(fā)嘔吐。
X輻照在進行實驗前一天對白鼬進行稱重。實驗當天，每一只白鼬接收2Gy(200拉德)的全身X輻照，該輻照在5分鐘內施加。A1受體激動劑或部分激動劑在X輻照之后(即，在嘔吐開始前大概25分鐘)立即通過皮下途徑給藥。當研究A1受體拮抗劑DPCPX在部分激動劑上的功效時，可將這兩種化合物在進行X輻照之后馬上同時給藥，或者將DPCPX進行15分鐘的預先處理。在兩種情況下，都在X輻照后對白鼬觀察2小時，并記錄惡心和嘔吐的時間和次數。
嗎啡實驗前一天對白鼬稱重。在0.5mg kg-1皮下劑量的嗎啡給藥前15分鐘，以皮下方式給予腺苷A1受體激動劑。(嘔吐通常在給予嗎啡5分鐘之后開始)。在服用嗎啡后，對白鼬觀察2小時，并記錄惡心和嘔吐的時間和次數。
順氯氨鉑實驗前一天對白鼬進行稱重并測量，以計算其體表面積。在進行實驗的當天，每一只白鼬接收腹膜內劑量的順氯氨鉑(200mgm-2)。在第一次嘔吐發(fā)作后(給予順氯氨鉑之后大概1.5小時)，立即進行腺苷A1受體激動劑的皮下給藥。在第一次嘔吐發(fā)作之后，觀察白鼬7小時，并記錄惡心和嘔吐的時間和次數。
在該測定中，化學式I的化合物被證實具有控制嘔吐的能力。
抗脂解特性的測定動物。雄性Sprague-Dawley大鼠(380-420g)從Simonsen實驗室(Gilroy，CA)購得。根據國家醫(yī)學研究協(xié)會指定得實驗動物護理準則中列舉的指南和由實驗動物資源研究所指定并由全國衛(wèi)生研究所公布(NIH公開86-23，1996年修訂)的使用動物護理使用指南，對所有的動物進行人類護理。
大鼠附睪脂肪細胞的分離。按照先前描述方法(Rodbell，1964)，從大鼠的附睪脂肪墊中分離出脂肪細胞。簡而言之，使用甲氧氟烷將大鼠麻醉，并通過放血將其殺死。除去附睪脂肪組織，并放入包含NaCl(100mM)、KCl(4.7mM)、CaCl2(2.5mM)、NaHCO3(3.6mM)、MgSO4(1.19mM)、KH2PO4(1.18mM)、葡萄糖(5mM)、丙酮酸(5mM)、抗壞血酸(1mM)、和HEPES(5mM)的pH為7.4的改性Krebs(KRH)溶液中。將可見血管解剖并切除，并切碎脂肪組織。將切碎的組織利用25ml含I型膠原酶(1mg/ml)、不含脂肪酸的BSA[1％(重量/體積)]和煙酸(2M，用于抑制脂解)的新制KRH溶液在37℃下溶解40-60分鐘，同時持續(xù)進行輕微搖動。將細胞懸浮液通過尼龍網(210m)過濾，以除去未溶解的組織碎片。利用包含1％的不含脂肪酸的BSA的KRH溶液在37℃下對細胞濾出物洗滌三次。最終的脂肪細胞懸浮液或者在含有1％的不含脂肪酸的BSA的新制KRH溶液中稀釋，以用于cAMP實驗，或者用來制備放射性配體結合測定的膜。
對已分離的大鼠脂肪細胞的cAMP測定。將新制備的脂肪細胞懸浮液的等分試樣(100μl，45,000-90,000細胞)放入含0.4ml的KRH溶液的24槽(well)細胞培養(yǎng)板中，其中，KRH溶液中包含有不含脂肪酸的BSA(1％)、抗壞血酸(1mM)、咯利普蘭(10μM)、西洛酰胺(1μM)、腺苷脫氨酶(2U/ml)、和適當的A1腺苷受體激動劑。向每一個槽中加入0.5ml包含60nM異丙腎上腺素的KRH溶液等分試樣，并在軌道式搖動浴中保持37℃進行4分鐘的溫育。向每一個槽中加入200μl的300mM HCl使細胞溶解來結束測定。使用cAMP直接比色試劑盒來確定細胞溶解產物中的cAMP濃度(Assay Designs，Inc.，Ann Arbor，MI)。
脂肪細胞膜制備和競爭性結合測定。將新分離的脂肪細胞加入包含蔗糖(0.25M)、EDTA(1mM)、和Tris-HCl(10mM，pH7.4)的冷凍溶液中，并通過十次采用電機驅動組織研磨機的沖擊進行均質化。將勻漿在冰上冷卻，除去脂肪層。然后將勻漿在4℃下以500g離心10分鐘。除去脂肪層下面的上層清液，并在新的緩沖液重新懸浮，并通過六次采用組織研磨機的沖擊(strokes)進行第二次均質化。以15,000g對勻漿進行15分鐘離心，收集細胞膜。將最終的膜片在包含蔗糖(0.25M)、苯甲基磺酰的氟化物(0.1mM)、亮肽素(5μg/ml)、抑肽酶(5g/ml)、腺苷脫氨酶(2U/ml)、和Tris-HCl(10mM)，pH為7.4的溶液中再次懸浮。將細胞膜懸浮液冷凍，并貯藏于液氮中。對于競爭性結合測定而言，將細胞膜懸浮液解凍，并在包含ADA(1U/ml)、鳥苷-5-(亞氨基)三磷酸酯(100M)、和[3H]CPX(1-3nM)的Tris-HCl(50mM)緩沖液和濃度漸高的競爭性試劑中溫育2小時。在溫育(incubation)結束時，通過采用組織收集器(Brandel，Inc.，Gaithersburg，MD)的GF/C玻璃纖維過濾器(Whatman，Maidstone，UK)，將游離的放射性配體從膜包覆的放射性配體中分離。通過液體閃爍計數器來量化放射性。[3H]CPX的非特性結合被定義為在10μM N6-環(huán)戊基茶堿存在的情況結合的[3H]CPX。對未標記的化合物的每一個濃度進行了三重測定。
化學式為I的化合物對醒著的大鼠的心率和血清NEFA濃度的影響。
對長期安裝有遙測發(fā)送器的大鼠測量心率。針對植入發(fā)送器而言，對經麻醉的大鼠進行中線剖腹，并將用于ECG記錄的發(fā)送器縫合到腹壁上。將兩根心電描記器導線通過皮下(一根向著左肩，而另一根到右大腿)穿過壁，并用縫線固定。用Dataquest ART Gold系統(tǒng)(Data Sciences International，St.Paul，MN)測量醒著的大鼠的心率。每隔10秒記錄心電活動，并計算每分鐘的心跳數。在記錄了基線心率之后，將賦形劑(0.9％的DMSO鹽水，0.5ml)或化學式I的化合物注入到每只大鼠的腹膜內腔，以一定間隔額外進行3小時的心率監(jiān)控。
將大鼠分成不同的組來測定化學式I的化合物對心率和血清NEFA濃度降低的影響，以避免動物處理和血液取樣對心率的影響。實驗進行前三天，利用無菌條件和消毒技術，將一根導管(外徑為0.025mm)植入每只大鼠的左頸總動脈。將導管經皮下穿入背側面。從麻醉中恢復之后，將大鼠放入到代謝籠中，以利于處理和血液取樣。在i.p.注射化學式I的化合物或賦形劑(DMSO鹽水溶液)之前和之后的不同時間點抽取血液樣本(0.2ml)。在每一次取出血樣后，給予0.4ml體積的1％的檸檬酸鈉鹽水溶液來代替血液體積，以防止頸動脈導管中的凝結。在對已凝結血液進行離心之后，從各個血樣中收集血清。將血清樣本貯藏在80℃，直至開始進行分析。采用酶比色測定試劑盒(Wako Chemicals，Richmond，VA)來測定血清的NEFA濃度。
利用留置導管(如上所述)對大鼠研究了化學式I的化合物在具有兒茶酚胺刺激的NEFA水平的大鼠中的抗脂解作用。通過已3μg/kg/分鐘的速度i.v.灌入頸靜脈30分鐘，或者通過i.p.注射(60μg/kg)遞送去甲腎上腺素。在去甲腎上腺素之前或之后通過i.p.注射遞送化學式I的化合物，以確定由于去甲腎上腺素引起的NEFA濃度增加是否能通過化學式I的化合物來防止或逆轉。
在本測定中，證實了化學式I的化合物的抗脂解特性。例如，1mg/Kg劑量水平的(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇口服給藥初期即可降低40％的非酯化游離脂肪酸(NEFA)，并保持1小時，之后，NEFA的血漿水平在2小時內返回正常水平。2.5mg/Kg劑量水平的(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇口服給藥初期即可降低60％的非酯化游離脂肪酸(NEFA)，并維持90小時，之后，NEFA的血漿水平在4小時內回到正常水平。
觀察可知，1mg/Kg、2.5mg/Kg、和5mg/Kg劑量水平對心率沒有影響。
權利要求
1.一種具有以下化學式的化合物 化學式I其中R1為可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；R2為氫、鹵、三氟甲基、或氰基；R3為氫、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、或可選取代的雜環(huán)基；R4和R5獨立地為氫或可選取代的酰基；X為共價鍵或被環(huán)烷基可選取代的低級亞烷基；X1為共價鍵或亞烷基；Y為共價鍵或被羥基或環(huán)烷基可選取代的低級亞烷基；以及Z為-C≡C-、-R6C＝CR7-、或-CHR6CHR7-，其中R6和R7各為氫或低級烷基。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，Z為-C≡C-。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中，X、X1和Y為共價鍵。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中，R1為可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、或可選取代的雜芳基。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中，R2、R4和R5為氫。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中，R3為氫或可選取代的芳基。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中，R1為可選取代的環(huán)戊基或可選取代的四氫呋喃基，而R3為氫或可選取代的苯基。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中，R1為環(huán)戊基，且R3為氫，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
9.根據權利要求7所述的化合物，其中，R1為2-羥基環(huán)戊基，且R3為氫，即(4S，2R，3R，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-羥基環(huán)戊基)氨基]嘌呤-9-基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
10.根據權利要求7所述的化合物，其中，R1為四氫呋喃-3-基，且R3為氫，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-乙炔基氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
11.根據權利要求7所述的化合物，其中，R1為環(huán)戊基，且R3為2-氟苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
12.根據權利要求7所述的化合物，其中，R1為環(huán)戊基，且R3為2-三氟甲基苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)-苯基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
13.根據權利要求7所述的化合物，其中，R1為四氫呋喃-3-基，且R3為2-氟苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-氟苯基]乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
14.根據權利要求7所述的化合物，其中，R1為四氫呋喃-3-基，且R3為2-三氟甲基苯基，即(4S，2R，3R，5R)-2-[6-(氧雜環(huán)戊烷-3-基氨基)嘌呤-9-基]-5-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-乙炔基}氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
15.根據權利要求5所述的化合物，其中，R3為可選取代的雜芳基。
16.根據權利要求15所述的化合物，其中，R1為可選取代的環(huán)戊基或可選取代的四氫呋喃基，而R3為可選取代的噻吩基。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中，R1為環(huán)戊基或四氫呋喃-3-基，而R3為噻吩-2-基。
18.根據權利要求1所述的化合物，其中，Z為-R6C＝CR7-，其中R6和R7均為氫。
19.根據權利要求18所述的化合物，其中，X、X1和Y為共價鍵。
20.根據權利要求19所述的化合物，其中，R1為可選取代的環(huán)烷基。
21.根據權利要求20所述的化合物，其中，R2、R4和R5為氫。
22.根據權利要求21所述的化合物，其中，R3為芳基或可選取代的雜芳基。
23.根據權利要求22所述的化合物，其中，R1為環(huán)戊基，并且R3為5-氯噻吩-2-基、4-甲基異噁唑-3-基或3，5-二甲基異噁唑-4-基。
24.根據權利要求22所述的化合物，其中，R1為環(huán)戊基，且R3為2-甲基苯基，即5-[2-(2-甲基苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
25.根據權利要求22所述的化合物，其中，R1為環(huán)戊基，且R3為苯基，即5-[2-(苯基)乙烯基](4S，2R，3R，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)嘌呤-9-基]氧雜環(huán)戊烷-3，4-二醇。
26.一種通過給予A1腺苷受體激動劑治療哺乳動物疾病狀態(tài)的方法，包括給予需要這類治療的哺乳動物有效治療劑量的權利要求1的化合物。
27.根據權利要求26所述的方法，其中，所述疾病狀態(tài)選自心房纖維顫動、室上性心動過速和心房撲動、充血性心力衰竭、癲癇、中風、糖尿病、肥胖癥、缺血、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、心臟移植、和心肌梗死。
28.根據權利要求27所述的方法，其中，所述疾病狀態(tài)選自心房纖維顫動、室上性心動過速和心房撲動。
29.根據權利要求26所述的方法，其中，權利要求1的所述A1腺苷受體激動劑具有抗脂解作用。
30.根據權利要求29所述的方法，其中，所述抗脂解作用可治療與代謝紊亂有關的疾病狀態(tài)。
31.根據權利要求30所述的方法，其中，所述代謝紊亂為高血脂、非胰島素依賴型糖尿病、或肥胖癥。
32.一種藥物組合物，包括至少一種藥用賦形劑和治療有效量的化學式I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明披露了一些新穎的化合物，這些化合物是部分和完全A
文檔編號A61K31/7076GK1675235SQ03819361
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月15日 優(yōu)先權日2002年8月15日
發(fā)明者杰夫·扎布沃茨基, 文卡塔·帕勒, 埃爾法蒂赫·埃爾扎因, 李小芬 申請人:Cv醫(yī)藥有限公司