一種制備瑞加德松的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備瑞加德松的方法，即一種制備 (I- {9 [4S，2R，3R，5R] -3, 4-二羥基-5-(羥甲基）氧雜環(huán)戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基} 吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞加德松，是一種具有高度選擇性的腺苷A2a受體激動劑，用于放射性核素心機灌 注成像應(yīng)激劑藥物，作為心臟影像的心臟血管舒張劑已經(jīng)在美國進行臨床應(yīng)用。
[0003] 瑞加德松，化學(xué)名為（I- {9 [4S，2R，3R，5R] -3, 4-二羥基-5-(羥甲基）氧雜環(huán) 戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種制備瑞加德松的方法，其特征在于，包括： 步驟1、式III所示化合物在異丙醇溶液中與2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯發(fā)生環(huán)化反 應(yīng)生成式IV所示化合物； 步驟2、式IV所示化合物在甲胺的甲醇溶液中?；墒絍所示化合物； 步驟3、式V所示化合物在甲醇溶液中與四丁基氟化銨反應(yīng)脫去羥基保護即得瑞加德 松；
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1所述環(huán)化反應(yīng)中所述式III所示化 合物、2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯與異丙醇的質(zhì)量比為1: (0.23~0.45): (10~20)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2所述?；磻?yīng)中所述式IV所示化 合物與甲胺的甲醇溶液的質(zhì)量比為1:15~1:50。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3所述脫保護反應(yīng)中所述四丁基氟化 銨的用量為所述式IV所示化合物重量的0. 8倍~2倍。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3還包括瑞加德松分離步驟，所述分 離為將反應(yīng)液加入正己烷中攪拌過濾后收集固體即得瑞加德松。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟3還包括瑞加德松純化步驟，所述純 化為將分離得到的瑞加德松以甲醇與二氯甲烷的混合溶液為流動相進行硅膠柱層析。
7. -種式III所示化合物，
8. -種式III所示化合物的制備方法，其特征在于，包括： 步驟a、在有機溶劑中、在催化劑作用下，以叔丁基二甲基氯硅烷為保護劑，對2-氯腺 苷的羥基進行保護得到式II所示化合物； 步驟b、式II所示化合物在醇類溶劑中與水合肼發(fā)生取代反應(yīng)生成式III所示化合 物；
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟a所述有機溶劑為二甲基甲酰胺或吡 啶。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟a所述催化劑為咪唑。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，公開了一種制備瑞加德松的方法。本發(fā)明所述制備瑞加德松的方法，以式III所示化合物為反應(yīng)原料與2-甲?；?3-氧代丙酸乙酯在異丙醇中發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，生成式IV所示化合物；之后以式IV所示化合物為底物，與甲胺的甲醇溶液發(fā)生?；磻?yīng)，生成式V所示化合物；然后在甲醇溶液中，式V所示化合物與四丁基氟化銨反應(yīng)脫去羥基保護制得瑞加德松。本發(fā)明所述制備瑞加德松的方法以甲胺的甲醇溶液為反應(yīng)介質(zhì)和試劑，在常壓條件下反應(yīng)，一步反應(yīng)生成甲酰胺化合物，無需經(jīng)過水解后形成羧酸衍生物再進行?；磻?yīng)，縮短了反應(yīng)步驟，避免使用高壓反應(yīng)設(shè)備，降低了生產(chǎn)投入成本，提高了生產(chǎn)安全系數(shù)，更適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07H1-00, C07H19-167
【公開號】CN104744540
【申請?zhí)枴緾N201310732545
【發(fā)明人】劉偉, 張志剛, 任真
【申請人】上海紫源制藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月26日