專利名稱：包含鹽酸伐地那非三水合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及包含固體形式的基本為三水合物形式的鹽酸伐地那非的藥物、以及其制備方法。
背景技術(shù)：
在WO99/24433中以實(shí)施例19、20和336的形式對(duì)藥物活性成分伐地那非(IUPAC-名稱2-乙氧基-5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基)-5-甲基-7-丙基咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮)、鹽酸伐地那非和鹽酸伐地那非三水合物以及其用于治療勃起機(jī)能障礙的應(yīng)用進(jìn)行了描述。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)鹽酸伐地那非以四種不同的多晶型物的形式存在(熔點(diǎn)為217℃的無水改良型I，熔點(diǎn)為190℃的改良型II，熔點(diǎn)為183-186℃的改良型III，轉(zhuǎn)化點(diǎn)為166℃的改良型IV)并且在室溫下優(yōu)選地不會(huì)形成這些多晶型物中的任何一種。此外，根據(jù)周圍環(huán)境的濕度和溫度，各多晶型物形式可以具有不同的水量，并且可以與水一起形成被稱為假多晶型物形式的另外的多晶型物形式。
因?yàn)槲镔|(zhì)的不同多晶型物形式的溶解行為常常不同，這些差異可能會(huì)表現(xiàn)出來，例如表現(xiàn)在生物利用度(AUC)、最大血漿濃度(Cmax)和最大血漿濃度的出現(xiàn)時(shí)間(AUCmax)中。其還可能降低吸收，從而使得效果不足或完全消失。
因此，一方面的問題是該固體藥物必需包含明確的可再現(xiàn)形式的活性成分鹽酸伐地那非。但是，另一方面，因?yàn)榉サ啬欠荋Cl的多晶型物形式各自吸收少量的水并且因此以多晶型物形式和水合物的混合物的形式存在，所以不能以純形式制備或分離伐地那非HCl的多晶型物形式。
由于這些原因，鹽酸伐地那非不適宜作為其中活性成分應(yīng)該以固體形式存在的藥物的成分。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在使用三水合物形式的鹽酸伐地那非時(shí)，當(dāng)這些藥物在其制備中或制備后被弄濕時(shí)，可以獲得均勻的和可再現(xiàn)形式的固體藥物。
因此，本發(fā)明涉及一種制備包含固體形式的鹽酸伐地那非三水合物的藥物的方法，其特征在于a)在藥物的制備中，使用具有任何結(jié)晶水含量的鹽酸伐地那非，b)在中間加工步驟或在終產(chǎn)品中，將該鹽酸伐地那非轉(zhuǎn)化成三水合物形式，和c)任選，如此控制下面方法步驟中的加工條件，從而可以忽略鹽酸伐地那非三水合物的結(jié)晶水含量的變化。
在這種方法中可以使用具有任何水含量，即作為三水合物或以其結(jié)晶水含量與9.3重量％大大不同形式的鹽酸伐地那非。
在下面加工階段中的一步中或者在終產(chǎn)品中將鹽酸伐地那非轉(zhuǎn)化成三水合物形式，并且任選，如此控制在下面方法步驟中的加工條件，從而使得鹽酸伐地那非三水合物的結(jié)晶水含量不發(fā)生變化。
根據(jù)本發(fā)明，向三水合物形式的轉(zhuǎn)化是通過使中間加工階段或終產(chǎn)物在適宜的系統(tǒng)中與潮濕的氣體進(jìn)行接觸直至基本形成鹽酸伐地那非的三水合物來進(jìn)行的。
潮濕的氣體特別是相對(duì)濕度為35％至100％，特別優(yōu)選50％至99％的空氣。適宜的系統(tǒng)是可以向其中引入或提供所說的潮濕氣體并可以使之與藥物形式進(jìn)行盡可能均勻的接觸或者可以使藥物形式在所規(guī)定的條件下進(jìn)行培養(yǎng)的所有系統(tǒng)或室。潮濕氣體通過或在該系統(tǒng)中的停留時(shí)間、或者所說的藥物形式在該系統(tǒng)中的停留時(shí)間和所說氣體的相對(duì)濕度取決于所說藥物形式最初的水含量以及潮濕的氣體和藥物形式之間的用量比例。其可以從幾分鐘至最高幾天，在大多數(shù)情況中0.5-12小時(shí)就足夠了。在進(jìn)行了包裝的藥物形式的情況中，1天-6個(gè)月的時(shí)間通常就足夠了。
固體藥物是包含固體形式的鹽酸伐地那非三水合物的所有藥物形式，如粉末、顆粒、片劑、膜包衣片劑、糖衣丸、快速溶解的薄片或硬明膠膠囊。
用于本發(fā)明目的的固體藥物優(yōu)選地是片劑，尤其是包衣片劑，因?yàn)樵谟贸Ｒ?guī)方法將鹽酸伐地那非三水合物加工成片劑時(shí)，尤其是在片劑的包衣過程中，在特定程度上，三水合物又部分或完全脫水，所以活性成分又以多種多晶型和假多晶型形式不均勻地存在。
除鹽酸伐地那非三水合物(其在室溫下僅以一種結(jié)晶改良型的形式存在(鹽酸伐地那非三水合物的水含量為9.3％重量))外，本發(fā)明制備的藥品還包含本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他的藥學(xué)助劑。
除鹽酸伐地那非三水合物外，本發(fā)明的片劑還優(yōu)選地包含填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑，并且任選，還包含助劑。本發(fā)明的片劑優(yōu)選地包含0.1-70％重量的鹽酸伐地那非三水合物，0.1-10重量％的崩解劑，0.1-2重量％的潤(rùn)滑劑，并且任選，還包含助劑，以及作為剩余成分的填充劑。
該片劑優(yōu)選地包含作為填充劑的微晶纖維素、作為崩解劑的交聯(lián)聚維酮、作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂。
任選可以加入到所說的片劑中的另外的助劑有例如并優(yōu)選地例如，流動(dòng)調(diào)節(jié)劑如高分散的二氧化硅。
特別優(yōu)選包衣片劑(也是易于給藥的形式)，其包含三水合物改良型中的可再現(xiàn)的鹽酸伐地那非作為活性成分。
歐洲藥典，第3版1997，1852頁(yè)對(duì)包衣片劑進(jìn)行了清楚的定義“包衣片劑是用一層或多層各種物質(zhì)的混合物覆蓋的片劑，所說的各種物質(zhì)如天然或合成樹脂、樹膠、明膠、無活性和不溶的填充劑、糖、增塑劑、多元醇、蠟、由主管機(jī)關(guān)批準(zhǔn)的著色物質(zhì)并且任選還有矯味物質(zhì)和活性物質(zhì)。用作包衣的物質(zhì)通常以溶液或混懸液的形式在可以發(fā)生溶液或分散劑的蒸發(fā)的條件下進(jìn)行應(yīng)用。當(dāng)該包衣是十分薄的聚合物包衣時(shí)，該片劑被稱為膜包衣片劑?！边€可以參考?xì)W洲藥典，第3版，1997中片劑的定義。
因?yàn)榧庸み^程中的目標(biāo)是將溶液或分散劑干燥除去并用包衣材料形成一種膜，所以在用常規(guī)方法生產(chǎn)包含鹽酸伐地那非三水合物的包衣片劑時(shí)，活性成分結(jié)晶水的喪失程度特別高。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是一種制備鹽酸伐地那非三水合物包衣片的方法，所說的片劑包含三水合物形式的可再現(xiàn)的鹽酸伐地那非并且還是易于給藥的形式。
在這種優(yōu)選的方法中，用一種再水合方法對(duì)該包衣的伐地那非HCl片劑進(jìn)行處理。在這方面，無論開始在該包衣片劑中存在鹽酸伐地那非的多晶型物形式或多晶型物形式的混合物，但在所有情況中，在包衣片劑中都令人吃驚地形成了同一種伐地那非HCl三水合物。
因此，本發(fā)明另一方面是一種制備包含鹽酸伐地那非三水合物的包衣片劑的方法，其特征在于，使通過常規(guī)方法制備的包含以一種或多種任何(水合物)改良型形式的鹽酸伐地那非的包衣片劑經(jīng)歷一種再水合過程。
該再水合過程優(yōu)選地是以使該包衣片劑在適宜的系統(tǒng)中與潮濕的氣體進(jìn)行接觸直至形成藥學(xué)形式的伐地那非HCl的三水合物的方式來進(jìn)行的。
可以在其中進(jìn)行所說的再水合過程的適宜系統(tǒng)有例如并優(yōu)選地為環(huán)境受控的小室、環(huán)境受控的房間、流化床造粒機(jī)、包衣裝置或轉(zhuǎn)筒。
潮濕的氣體有例如并優(yōu)選地為相對(duì)濕度為35％至100％，特別優(yōu)選50％至99％的空氣。
在該再水合過程中，該包衣片劑可以停留在該系統(tǒng)中，例如停留在環(huán)境受控小室的托盤上或流化床造粒機(jī)的底部或者連續(xù)或偶爾對(duì)其進(jìn)行攪動(dòng)以便使其更好混合，例如可以在轉(zhuǎn)筒或包衣系統(tǒng)中進(jìn)行攪動(dòng)。還可以在已經(jīng)將包衣片劑包裝在對(duì)水汽而言是可滲透的包裝中后再進(jìn)行所說的再水合過程。為此，將該進(jìn)行了包裝的包衣片劑在環(huán)境受控的房間中進(jìn)行培養(yǎng)。
所說的再水合作用的持續(xù)時(shí)間取決于包衣片劑的最初水含量、潮濕氣體的相對(duì)濕度以及潮濕的氣體和包衣片之間的用量比例。其可以從幾分鐘到最高至幾天，并且在絕大多數(shù)情況中0.5-12小時(shí)的再水合時(shí)間就足夠了。在所說的片劑包裝于對(duì)水汽而言可滲透的包裝中后進(jìn)行再水合的情況中，該再水合時(shí)間還取決于包裝材料對(duì)水汽的滲透性。在藥學(xué)常規(guī)的水皰包裝的情況中，1天到最高至6個(gè)月的時(shí)間通常就足夠了。
如果該再水合是在中間加工階段中進(jìn)行的，則對(duì)隨后的加工條件進(jìn)行控制，從而使得鹽酸伐地那非三水合物的結(jié)晶水含量不會(huì)發(fā)生變化。為此，隨后的加工步驟是在與產(chǎn)品接觸的空氣的相對(duì)濕度為30-100％，優(yōu)選35-99％的情況下進(jìn)行的。
還可令人吃驚地用本發(fā)明的方法將鹽酸伐地那非的不明確改良混合物的完全轉(zhuǎn)化成三水合物形式，甚至在最終完成的包衣片劑的致密結(jié)構(gòu)的情況中也是如此。此外，對(duì)該包衣片劑的質(zhì)量沒有不想要的副作用，所說的副作用如，例如，包衣層破碎、裂縫或活性成分的釋放速率降低。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用本發(fā)明的方法所制備的片劑具有許多優(yōu)于用鹽酸伐地那非三水合物以常規(guī)方法制備的包衣片劑的優(yōu)點(diǎn)。
因此本申請(qǐng)還涉及用本發(fā)明的方法所制備的片劑。
本發(fā)明的片劑或用本發(fā)明的方法所制備的片劑的優(yōu)點(diǎn)是，藥物中活性成分的晶體結(jié)構(gòu)的定義明確、可再現(xiàn)，而且在寬范圍的空氣濕度下穩(wěn)定，相應(yīng)的包衣片劑具有較快的崩解性，并且與迄今為止現(xiàn)有技術(shù)的預(yù)期(David J.W.Grant，T.Higuchi，Techniques ofChemistry，Volume XXI，第38、42和43頁(yè))相反，活性成分由本發(fā)明的片劑或用本發(fā)明的方法所制備的片劑的溶解速率恒定地快。
可以根據(jù)由拉曼光譜(鹽酸伐地那非三水合物的FT拉曼光譜在1701cm-1處表現(xiàn)出顯著的峰。相反，具有低水含量的多晶型物和假多晶型物形式以及其混合物在1692cm-1處具有譜帶)、IR光譜、NIR光譜、FIR光譜、13C固體NMR光譜和X-射線衍射圖(參見所附的圖2、4-8和表3-8)確定的晶體結(jié)構(gòu)對(duì)本發(fā)明的片劑或由本發(fā)明的方法所制備的片劑進(jìn)行清楚的定義。
就鹽酸伐地那非和鹽酸伐地那非三水合物的制備而言，可以參考WO 99/24433的公開內(nèi)容，特別是其實(shí)施例20和336。
藥物中的鹽酸伐地那非優(yōu)選地至少90mol％，特別優(yōu)選至少95mol％是三水合物形式。
本發(fā)明的藥物和可以用本發(fā)明的方法制備的藥物，尤其是本發(fā)明的片劑或用本發(fā)明的方法所制備的片劑適于治療和/或預(yù)防人和/或動(dòng)物疾病，特別是可用于治療性機(jī)能障礙，更特別用于治療勃起機(jī)能障礙。
本發(fā)明的藥物表現(xiàn)出許多出乎意料的優(yōu)點(diǎn)1.該藥物僅包含一種結(jié)晶改良型形式的鹽酸伐地那非。因此，該藥物可以可再現(xiàn)的制備，并且其以可再現(xiàn)和均勻的速率釋放伐地那非。
2.活性成分從本發(fā)明藥物中的釋放速率可以與包含無溶劑化物的活性成分的藥物相提并論。由在其溶劑中，在本文中是在水中的包含溶劑化物，在本文是包含水的晶體中的釋放速率通常比由不含溶劑化物的結(jié)晶的釋放速率低。
3.該藥物，尤其是包衣片劑的崩解時(shí)間更短。因此，該藥物特別適用于治療期望其快速起效的疾病，如，例如用于治療勃起機(jī)能障礙。
4.與不含溶劑化物的鹽酸伐地那非的藥物的高吸濕性相反，本發(fā)明的藥物在長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定并且其組成，特別是其水含量幾乎不變。
本發(fā)明的藥物可以以各種方法進(jìn)行給藥。可提及的實(shí)例有口服、舌下、頰、鼻、吸入、皮下、或局部給藥。優(yōu)選口服給藥。
證明將約0.001至10mg/kg體重的數(shù)量進(jìn)行給藥通常是有利的，在口服應(yīng)用時(shí)優(yōu)選用約0.005至3mg/kg體重來獲得有效結(jié)果。
然而，任選可能需要偏離所述數(shù)量，該數(shù)量特別是受體重或給藥途徑的性質(zhì)、個(gè)體對(duì)該藥物的響應(yīng)、其制劑性質(zhì)以及給藥采取得時(shí)間或時(shí)間間隔的影響。因此，在一些情況中可以使用少于上述最小數(shù)量的劑量，而在另外一些情況中所用的數(shù)量必需超過所述的上限。如果給予更大的量的情況下，最好還是將該數(shù)量在該天內(nèi)分成多個(gè)單劑量。
用下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明并不會(huì)受到這些實(shí)施例的限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例比較實(shí)施例1和實(shí)施例2用轉(zhuǎn)筒制粒和包衣法的常規(guī)制備方法制備的片劑以及本發(fā)明片劑的改善的崩解性將216g微粉伐地那非HCl與605g微晶纖維素和43.2g交聯(lián)聚維酮進(jìn)行混合。向其中加入2101g微晶纖維素和132g交聯(lián)聚維酮后進(jìn)行混合，隨后，將其與350g微晶纖維素、17.5g高分散二氧化硅和35g硬脂酸鎂進(jìn)行混合。用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將該混合物壓制成直徑為6mm和片重為87mg(相應(yīng)于5mg伐地那非堿)的片劑。在包衣裝置中，向每片片劑噴灑43.5mg包含4.5％羥丙甲纖維素、1.5％聚乙二醇400、1.23％二氧化鈦、0.25％黃色氧化鐵和0.02％紅色氧化鐵的包衣混懸液。
比較實(shí)施例1存在于片劑中的鹽酸伐地那非部分為三水合物并且部分為脫水形式(1至4改良型)。該片劑的崩解時(shí)間為2分鐘。
實(shí)施例2將該片劑在具有150m3/h的溫度為30℃和水含量為19g/kg的入口空氣的流化床造粒機(jī)中再水合4小時(shí)(相當(dāng)于70％的相對(duì)空氣濕度)。因此，本發(fā)明片劑中的伐地那非HCl的改良型相當(dāng)于三水合物。片劑現(xiàn)在的崩解時(shí)間僅為1/2分鐘。
實(shí)施例3本發(fā)明所制備的片劑的穩(wěn)定性將28.4kg微粉化的伐地那非HCl三水合物與69.6kg微晶纖維素和5.16kg進(jìn)行了篩分的交聯(lián)聚維酮在一種機(jī)械混合器中進(jìn)行混合。將這種混合物與182kg微晶纖維素和9.84kg交聯(lián)聚維酮在容器混合器中進(jìn)行混合并用轉(zhuǎn)筒干法制粒將其制粒。在混入1.50kg高分散二氧化硅和3.00kg硬脂酸鎂后，用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制備質(zhì)量為125mg，直徑為7mm的片劑。將該未包衣的片劑在可通過商業(yè)途徑獲得的包衣系統(tǒng)中用5.74kg羥丙甲纖維素、1.91kg聚乙二醇400、1.57kg二氧化鈦、319g黃色氧化鐵、25.5g紅色氧化鐵和118kg凈化水的混懸液進(jìn)行包衣。在該包衣片中的伐地那非HCl的改良型與三水合物形式不一致，因此，其表示了伐地那非HCl無水和含水形式的不明確的混合物。用水含量為16g水/kg的空氣(相當(dāng)于80％的相對(duì)空氣濕度)將該包衣片在包衣系統(tǒng)中在25℃下處理5小時(shí)。在再水合片劑中的伐地那非HCl改良型與三水合物相一致。
穩(wěn)定性試驗(yàn)將具有伐地那非HCl三水合物的片劑在烘箱中在25℃和30％的相對(duì)濕度下儲(chǔ)存一星期。盡管位于低空氣濕度下，但是在此過程中沒有發(fā)生損失結(jié)晶水的情況，并且伐地那非HCl的活性成分改良型仍然與三水合物形式相一致。
實(shí)施例4活性成分從本發(fā)明所制備的片劑的釋放將336g伐地那非HCl與2216g微晶纖維素和134g交聯(lián)聚維酮一起混合并將其干法制粒。將顆粒轉(zhuǎn)移，然后將其與283g微晶纖維素、16g交聯(lián)聚維酮和15g硬脂酸鎂混合并將其壓制成直徑為5mm，質(zhì)量為48mg(相當(dāng)于每片5mg伐地那非堿)的片劑。為該片劑提供一種具有57.4g羥丙甲纖維素、19.1g聚乙二醇4000和19.1g二氧化鈦的白色包衣并將其在烘箱中在25℃和80％的相對(duì)空氣濕度下存儲(chǔ)4天。片劑中伐地那非HCl的改良型與三水合物形式相一致。
如表1的釋放數(shù)據(jù)所示的那樣，盡管在最后片劑中的伐地那非HCl全部回復(fù)為三水合物形式，但以這種方法所制備的本發(fā)明的片劑十分迅速地釋放出活性成分。
表1活性成分從實(shí)施例4的片劑中的釋放

釋放條件n＝6，USP槳法，900ml 0.1-M-HCl，75rpm，10μm濾器。
實(shí)施例5本發(fā)明片劑相對(duì)生物利用度的微小差異將0.645kg伐地那非HCl與2.42kg微晶纖維素和161交聯(lián)聚維酮一起進(jìn)行混合，篩分并用轉(zhuǎn)筒將其干法制粒。然后，將該顆粒與0.339kg微晶纖維素、18.8g交聯(lián)聚維酮和18g硬脂酸鎂混合并將其壓制成直徑為7mm，質(zhì)量為120mg(等于20mg伐地那非堿)的圓形片。將該片劑用0.765mg聚乙二醇4000、2.295mg羥丙甲纖維素和0.765mg二氧化鈦(在各種情況中是每片的數(shù)量)包衣。將其在板上在環(huán)境受控的房間內(nèi)在16-24℃和60-75％的相對(duì)濕度下暴露72小時(shí)來在完成的片劑中產(chǎn)生伐地那非HCl的三水合物形式。
為了進(jìn)行比較，制備一種組成為21.49mg伐地那非HCl(相當(dāng)于20mg伐地那非堿)、38.69mg對(duì)羥基苯甲酸甲酯、4.298mg對(duì)羥基苯甲酸丙酯、6448mg蔗糖、17419mg水和乳酸至pH 3.9的溶液。在將片劑和溶液給藥后用一種開放的隨機(jī)交叉研究用12名男性個(gè)體對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較(表2)。
組合物

按照上述方法測(cè)定粘度。

圖1示出粘度是剪切速率的函數(shù)。在高剪切下粘度下降。在粘度被高剪切降下以后并除去高剪切后，恢復(fù)粘度隨時(shí)間增加，這可見于圖2。圖3示出在1S-1、10S-1和2000S-1的剪切下粘度為組合物溫度的函數(shù)。1S-1的剪切速率來模擬容器中的組合物。10S-1的剪切速率模擬在皮膚上鋪展的組合物。2000S-1的剪切速率模擬經(jīng)過噴霧器噴嘴的組合物。
關(guān)于本發(fā)明描述的內(nèi)容，我們提出下述權(quán)利要求和等同內(nèi)容。
圖1a無水伐地那非HCl未再水合片劑再水化前實(shí)施例6片劑的不同的拉曼光譜(＝片劑的光譜-伐地那非HCl 3 H2O的光譜)
圖1b無水伐地那非HCl未再水合片劑再水合后實(shí)施例6片劑的不同的拉曼光譜(＝片劑的光譜-伐地那非HCl 3 H2O的光譜)
實(shí)施例7在包衣后，將37kg按照實(shí)施例6所制備的包衣片在片劑桶(Tablettenfass)中用通過一種導(dǎo)氣管引入的40m3/h溫度為21℃和相對(duì)濕度為84％的入口空氣處理3天。
實(shí)施例8將12.3kg伐地那非HCl三水合物、30.2kg微晶纖維素和2.24kg進(jìn)行了篩分的交聯(lián)聚維酮進(jìn)行混合。然后，將該混合物與另外238kg微晶纖維素和12.8kg進(jìn)行了篩分的交聯(lián)聚維酮進(jìn)行混合，轉(zhuǎn)筒制粒，然后將其與1.5kg高分散二氧化硅和3.0kg進(jìn)行了篩分的硬脂酸鎂混合。用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將該混合物壓制成直徑為5.5mm，質(zhì)量為72mg的圓形片劑。為該片劑提供一種具有5.74kg羥丙甲纖維素、1.91kg聚乙二醇400、1.57kg二氧化鈦、319g黃色氧化鐵和25.5g紅色氧化鐵的包衣。以約140kg的批次對(duì)該包衣片再水合兩次，再水合是通過將其在Glatt 1250型包衣系統(tǒng)中用2000m3/h濕度為16g/kg(相當(dāng)于80％的相對(duì)空氣濕度)的入口空氣在25℃下處理5小時(shí)來進(jìn)行的。
實(shí)施例9將600g由5.926mg伐地那非HCl三水合物、4.35mg交聯(lián)聚維酮、0.87mg硬脂酸鎂、75.419mg微晶纖維素和0.435mg膠體二氧化硅所組成的片劑在Kugelcoater中用組成為6.65％醋酸纖維素、0.35％PEG 3350、92.535％丙酮和0.465％水的有機(jī)包衣溶液進(jìn)行包衣直至已經(jīng)應(yīng)用了82.76g的包衣。將該包衣片在托盤上在25℃/80％相對(duì)空氣濕度下處理24小時(shí)。
實(shí)施例10如在實(shí)施例6中所述的那樣來制備片劑。在包衣后，將該片劑密封到水皰包裝中，所說的水皰包裝由20μm結(jié)合了3.5g/m2PP片的鋁片、以及300μm無色透明的PP片所組成。將該水皰包裝在25℃和60％相對(duì)空氣濕度條件下培養(yǎng)6個(gè)月以上。用這種方法進(jìn)行了處理的片劑中的伐地那非HCl改良型與三水合物形式相一致。
實(shí)施例11將2.96kg鹽酸伐地那非三水合物、7.25kg微晶纖維素和538g交聯(lián)聚維酮在犁頭混合器中進(jìn)行混合。將該混合物在自由下落混合器中與26.1kg微晶纖維素和1.64kg交聯(lián)聚維酮進(jìn)行混合。將該混合物在轉(zhuǎn)筒造粒機(jī)中干法制粒，然后，將其與4.35kg微晶纖維素、218g高分散二氧化硅和435g硬脂酸鎂混合。用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將這種混合物壓制成直徑為6mm的圓形片。將該片劑在包衣鍋中用具有下面成分的包衣分散液進(jìn)行包衣832g羥丙甲纖維素、277g聚乙二醇400、227g二氧化鈦、17.1kg水、46.2g黃色和3.70g紅色氧化鐵。
將該完成的片劑密封到用300μm無色透明的PP片和20μm具有密封層的鋁片制成的水皰包裝中。在這種狀態(tài)中，片劑中伐地那非HCl的改良型與三水合物形式不一致。然后，將該水皰包裝在25℃和80％的空氣濕度下培養(yǎng)三天。然后，片劑中的活性成分與鹽酸伐地那非三水合物相一致。
實(shí)施例12用FT拉曼光譜學(xué)來對(duì)在完成的包衣片劑中存在的伐地那非HCl三水合物形式進(jìn)行研究。伐地那非HCl三水合物片劑的FT拉曼光譜與相應(yīng)的安慰劑片劑相反，其區(qū)別在于譜帶在1701cm-1、1624cm-1、1594cm-1、1580cm-1、1561cm-1和1518cm-1處(圖2)。如下所證明的那樣，清楚地說明了這些譜帶與活性成分伐地那非HCl三水合物。存在伐地那非HCl三水合物的單晶X-射線結(jié)構(gòu)分析，并且在其幫助下計(jì)算了理論的兩維X-射線粉末衍射圖。如果實(shí)驗(yàn)獲得的給定活性成分樣品的X-射線粉末衍射圖與該理論衍射圖相一致，則給定的樣品顯然是伐地那非HCl三水合物。因此，相同樣品的該FT拉曼光譜顯然是伐地那非HCl三水合物的光譜(表3)。如果將這種物質(zhì)干燥，則在FT拉曼光譜中出現(xiàn)1至4種脫水物改良型的譜帶，例如在約1692cm-1和1599cm-1處。根據(jù)在樣品中剩余的數(shù)量，在FT拉曼光譜中屬于伐地那非HCl三水合物的譜帶強(qiáng)度降低(圖3)。因此，可以用在FT拉曼光譜中在約1692cm-1和1599cm-1處不存在譜帶來對(duì)伐地那非HCl三水合物的完全再水合進(jìn)行測(cè)試。其實(shí)際操作如下從給定片劑的FT拉曼光譜中減去伐地那非HCl三水合物的FT拉曼光譜和相應(yīng)制劑的不含活性成分的片劑的FT拉曼光譜。高于光譜噪音并＞0的剩余拉曼強(qiáng)度是除這些存在于不合活性成分的片劑中的成分和伐地那非HCl三水合物之外的其他成分譜帶。在伐地那非HCl片劑的情況中，有例如伐地那非HCl 1至4中脫水改良型的譜帶。
圖2伐地那非HCl 3 H2O的拉曼光譜
表3伐地那非HCl 3 H2O的拉曼光譜的譜帶片劑

圖3對(duì)位于20mg片劑中的伐地那非HCl的三水合物形式的檢測(cè)
圖4伐地那非HCl 3 H2O的IR光譜
表4伐地那非HCl 3 H2O在IR光譜譜帶中的片劑

圖5伐地那非HCl 3 H2O的NIR光譜

5表5伐地那非HCl 3 H2O在NIR光譜譜帶中的片劑

圖6伐地那非HCl 3 H2O的FIR光譜

表6伐地那非HCl 3 H2O在FIR光譜譜帶中的片劑

圖7伐地那非HCl 3 H2O的13C固體NMR光譜
表1

圖8伐地那非HCl 3 H2O的X-射線衍射圖
表8伐地那非HCl 3 H2O的X-射線衍射圖中峰的列表

權(quán)利要求
1.一種用于制備包含固體形式的鹽酸伐地那非三水合物的藥物的方法，其特征在于，a)用具有任何水含量的鹽酸伐地那非來制備所說的藥物，b)在中間加工階段或終產(chǎn)品中將鹽酸伐地那非基本上轉(zhuǎn)化成三水合物形式。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，制備包衣片劑作為藥物。
3.如權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征在于，使中間加工步驟或終產(chǎn)品、或該包衣片劑與潮濕的氣體進(jìn)行接觸直至基本形成三水合物。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，用空氣作為所說的氣體。
5.如權(quán)利要求3和5所述的方法，其特征在于，所用氣體具有35％至100％的相對(duì)濕度。
6.一種藥物，其可以通過如權(quán)利要求1至5中至少一項(xiàng)所述的方法獲得。
7.一種包衣片劑，其可以通過如權(quán)利要求2至5所述的方法獲得。
8.如權(quán)利要求6和7中任意一項(xiàng)所述的藥物，其用于治療和/或預(yù)防性機(jī)能障礙。
9.如權(quán)利要求6和7中任意一項(xiàng)所述的藥物，其用于治療和/或預(yù)防勃起機(jī)能障礙。
10.如權(quán)利要求6和7中任意一項(xiàng)所述的藥物用于治療和/或預(yù)防勃起機(jī)能障礙的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備含有固體形式的基本上為三水合物形式的鹽酸伐他那非的藥物的方法、以及可以用這種方法獲得的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/53GK1681481SQ03821144
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月16日
發(fā)明者P·謝爾諾, A·格魯嫩伯格, A·奧姆, R·貝林豪森, E·福勒斯, J·-O·亨克 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司