專利名稱：包含非諾貝酸和/或其鹽的口服藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固體劑型，其包含244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、 244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種。
背景技術(shù)：
244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，也稱作“非諾貝特”，屬于氯貝特家族，是一種調(diào)血脂劑。非諾貝特在例如U. S. 3，907，792，4，895，726， 6，074，670和6，277，405中進行了描述。非諾貝特在商業(yè)上可以是很多不同的制劑，用于治療成人內(nèi)源性高脂血癥、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。非諾貝特的活性代謝產(chǎn)物是 2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，其也稱作非諾貝酸。一種與氯貝特，例如非諾貝特有關(guān)的攻擊是這些化合物是疏水性的，并且難溶于水。因此，這些化合物的生物利用度(即，它們在消化道中的吸收)比較低。由于疏水性質(zhì)和非諾貝特在水中的難溶性，在患者攝取食物后非諾貝特在患者的消化道中的吸收增加 (當與患者在禁食條件下攝取非諾貝特相比)。當比較非諾貝特在進食和禁食條件下的生物利用度時，食物效應(yīng)是不希望的。此外，患者的順應(yīng)性是具有食物效應(yīng)的藥物的一個問題，因為患者必須同等地施用藥物和攝取食物。近來，已經(jīng)使用復合技術(shù)來克服與非諾貝特有關(guān)的食物效應(yīng)問題。與非諾貝特相反，非諾貝酸在小腸區(qū)有較高的溶解度。但是，溶解度的增強會導致與控制非諾貝酸，非諾貝酸的鹽或緩沖的非諾貝酸有關(guān)的問題(例如，Cmax超出了包含非諾貝特的參照藥物組合物可接受的(認可)的范圍)。例如在美國專利申請2005/0148594中描述了包含無定形非諾貝酸的立即釋放劑型。如本文所報導，當施用于患者時，包含無定形非諾貝酸的制劑顯示了相當于所述公開申請的實施例6所述的包含非諾貝特的膠囊兩倍的生物利用度。因此，考慮到上述溶解度的不同，即，不能用非諾貝酸簡單地替換該劑型中的非諾貝特。因此，本領(lǐng)域需要包含非諾貝酸、非諾貝酸的鹽和/或緩沖的非諾貝酸的固體劑型，其中以這樣的方法控制非諾貝酸、非諾貝酸的鹽和/或非諾貝酸的緩沖物的釋放，以使得當給患者施用所述固體劑型時，所述固體劑型的Cmax不超過包含非諾貝特的參照藥物組合物的Cmax的125%。當所述固體劑型的Cmax不超過參照藥物組合物的Cmax的125%時， 期望所述固體劑型將會提供與參照藥物組合物相當?shù)陌踩浴Ｌ幱谛ЯΨ矫娴脑?，本領(lǐng)域也需要非諾貝酸，非諾貝酸的鹽和/或非諾貝酸的緩沖物的固體劑型，其顯示了與參照藥物組合物的AUC類似的AUC。此外，本領(lǐng)域需要非諾貝酸，非諾貝酸的鹽和/或緩沖的非諾貝酸的固體劑型，當在進食或禁食條件下施用于患者時沒有顯著的食物效應(yīng)。該固體劑型通過給予患者柔性以在進食或禁食條件下服用所述固體劑型來改善患者的順應(yīng)性。但是，發(fā)展這些固體劑型的時間和資源是足夠的。需要在適當?shù)膭游锬Ｐ秃?或人類患者中試驗該固體劑型。在該試驗中，該固體劑型不能達到適當?shù)腃max和/或AUC，需要隨后進行一輪體外試驗和體內(nèi)試驗。 因此，如果一個或多個模型可以描述相互關(guān)系并提供固體劑型的體外性質(zhì)和體內(nèi)應(yīng)答(例如食物效應(yīng)、生物等效和Cmax)之間的關(guān)系，那么對于本領(lǐng)域技術(shù)人員就是有用的。這些模型將會減少發(fā)展出這些固體劑型所需的時間和資源的量。此外，這些模型可以提供一種發(fā)展和篩選固體模型的指導的程序。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是2- [4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2- [4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一 pH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在三十(30)分鐘小于或等于70% ;(b)在三十 (30)分鐘至少0.9%和在三十(30)分鐘小于或等于70% ； (c)在六十(60)分鐘小于或等于80% ； (d)在六十(60)分鐘至少7. 0%和在六十(60)分鐘小于或等于80% ； (e)在三十 (30)分鐘至少0.9%并小于或等于70%和在六十(60)分鐘至少7.0%并小于或等于80%; (f)在九十(90)分鐘小于或等于90% ；或(g)在三十(30)分鐘至少0.9%并小于或等于 70%，在六十(60)分鐘至少7.0%并小于或等于80%和小在九十(90)分鐘于或等于90%。在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即(a)-(g))顯示了不超過參照藥物組合物的Cmax的125%的Cmax。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即 (a)-(g))的Cmax是(1)小于參照藥物組合物的Cmax ； (2)參照藥物組合物的Cmax的至少 125%； (3)參照藥物組合物的Cmax的至少1250%; (4)參照藥物組合物的Cmax的至少115%; (5)參照藥物組合物的Cmax的至少110% ； (6)參照藥物組合物的Cmax的至少105% ； (7)參照藥物組合物的Cmax的至少100% ；⑶參照藥物組合物的Cmax的至少95% ； (9)參照藥物組合物的Cmax的至少90%; (10)參照藥物組合物的Cmax的至少85%;或(11)參照藥物組合物的Cmax的至少80%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即(a)-(g))的AUC是(1)參照藥物組合物的AUC的至少65%; (2)參照藥物組合物的AUC的至少70%; (3)參照藥物組合物的AUC的至少75% ； (4)參照藥物組合物的AUC的至少80% ； (5)參照藥物組合物的AUC 的至少85% ； (6)參照藥物組合物的AUC的至少90% ； (7)參照藥物組合物的AUC的至少 95% ；⑶參照藥物組合物的AUC的至少100% ； (9)參照藥物組合物的AUC的至少105% ；參照藥物組合物的AUC的至少110%;(11)參照藥物組合物的AUC的至少115%; (12) 參照藥物組合物的AUC的至少120% ；或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。
在另一個方面，本發(fā)明涉及一種一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是 244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲?；?苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一 PH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在0.5小時是至少15.0%并小于或等于57. 0% ； (b)在一(1)小時是至少40. 0%并小于或等于70. 0% ；或(c)在0. 5小時是至少15. 0%并小于或等于57. 0%和在一(1)小時是至少40. 0%并小于或等于70. 0%, 進一步地所述固體劑型的溶解性質(zhì)與時間的平方根相關(guān)。在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型是(1)參照藥物組合物的AUC的至少 65%；⑵參照藥物組合物的AUC的至少70% ； (3)參照藥物組合物的AUC的至少75% ； (4) 參照藥物組合物的AUC的至少80% ； (5)參照藥物組合物的AUC的至少85% ； (6)參照藥物組合物的AUC的至少90% ； (7)參照藥物組合物的AUC的至少95% ； (8)參照藥物組合物的AUC的至少100% ； (9)參照藥物組合物的AUC的至少105% ； (10)參照藥物組合物的 AUC的至少110% ； (11)參照藥物組合物的AUC的至少115% ； (12)參照藥物組合物的AUC 的至少120% ；或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型的AUC是(1)參照藥物組合物的 AUC的至少65% ；⑵參照藥物組合物的AUC的至少70% ； (3)參照藥物組合物的AUC的至少75% ； (4)參照藥物組合物的AUC的至少80% ； (5)參照藥物組合物的AUC的至少85% ； (6)參照藥物組合物的AUC的至少90% ； (7)參照藥物組合物的AUC的至少95% ；⑶參照藥物組合物的AUC的至少100% ； (9)參照藥物組合物的AUC的至少105% ； (10)參照藥物組合物的AUC的至少110%; (11)參照藥物組合物的AUC的至少115%; (12)參照藥物組合物的AUC的至少120% ；或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是 244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲?；?苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一 PH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在0. 5小時(三十(30)分鐘)至少0. 9%并小于或等于62% ； (b)在一(1)小時至少7. 0%并小于或等于71. 0% ；或(c)在 0. 5小時(三十(30)分鐘)至少0. 9%并小于或等于62%和在一(1)小時至少7. 0%并小于或等于71.0%。在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型(S卩，(a)-(c))顯示了不超過參照藥物組合物的Cmax的125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后上述劑型(即(a)-(o)) 的Cmax是(1)小于參照藥物組合物的Cmax ；⑵參照藥物組合物的Cmax的至少125% ； (3)參照藥物組合物的Cmax的至少120% ； (4)參照藥物組合物的Cmax的至少115% ； (5)參照藥物組合物的Cmax的至少110% ； (6)參照藥物組合物的Cmax的至少105% ； (7)參照藥物組合物的Cmax的至少100%; (8)參照藥物組合物的Cmax的至少95%; (9)參照藥物組合物的Cmax的至少90%; (10)參照藥物組合物的Cmax的至少85%;或(11)參照藥物組合物的Cmax的至少 80%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即，(a)-(c))的AUC是(1)參照藥物組合物的AUC的至少65%; ( 參照藥物組合物的AUC的至少70%; C3)參照藥物組合物的AUC的至少75 % ； (4)參照藥物組合物的AUC的至少80 % ； (5)參照藥物組合物的AUC 的至少85% ； (6)參照藥物組合物的AUC的至少90% ； (7)參照藥物組合物的AUC的至少 95% ；⑶參照藥物組合物的AUC的至少100% ； (9)參照藥物組合物的AUC的至少105% ； (10)參照藥物組合物的AUC的至少110%; (11)參照藥物組合物的AUC的至少115%; (12) 參照藥物組合物的AUC的至少120% ；或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一 PH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在一(1)小時是至少7.0% ;(b) 在兩(2)小時是至少16.0%;(c)在三(3)小時是至少在三個半(3. 5)小時是至少28. 0% ； (e)在四(4)小時是至少29. 0% ； (f)在一 (1)小時是至少7. 0%和在兩(2) 小時是至少16. 0% ； (g)在一(1)小時是至少7.0%，在兩O)小時是至少16. 0%和在三 (3)小時是至少； (h)在一 (1)小時是至少7.0%，在兩(2)小時是至少16.0%，在三(3)小時是至少24. 0%和在三個半(3. 5)小時是至少觀.0% ； (i)在一(1)小時是至少 7.0%，在兩(2)小時是至少16. 0%，在三(3)小時是至少0%，在三個半(3. 5)小時是至少觀.0%和在四(4)小時是至少四.0% ； (j)在一(1)小時是小于或等于41.0% ； (k) 在兩⑵小時是小于或等于79.0%; (1)在一(1)小時是小于或等于41.0%和在兩⑵小時是小于或等于79. 0%;(m)在一(1)小時是7.0%到41.0%; (η)在兩(2)小時是16.0% 到79.0% ；或(ο)在一(1)小時是7.0%到41.0%和在兩(2)小時是16. 0%到79.0%。在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即，(a)-(o))顯示的Cmax不超過參照藥物組合物的Cmax的125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即 (a)-(ο))的Cmax是(1)小于參照藥物組合物的Cmax ； (2)參照藥物組合物的Cmax的至少 125% ； (3)參照藥物組合物的Cmax的至少120% ； (4)參照藥物組合物的Cmax的至少115% ； (5)參照藥物組合物的Cmax的至少110% ； (6)參照藥物組合物的Cmax的至少105% ； (7)參照藥物組合物的Cmax的至少100% ；⑶參照藥物組合物的Cmax的至少95% ； (9)參照藥物組合物的Cmax的至少90%; (10)參照藥物組合物的Cmax的至少85%;或(11)參照藥物組合物的Cmax的至少80%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(S卩，(a)-(ο))的AUC是(1)參照藥物組合物的AUC的至少65%; ( 參照藥物組合物的AUC的至少70%; C3)參照藥物組合物的AUC的至少75 % ； (4)參照藥物組合物的AUC的至少80 % ； (5)參照藥物組合物的AUC 的至少85% ； (6)參照藥物組合物的AUC的至少90% ； (7)參照藥物組合物的AUC的至少 95% ；⑶參照藥物組合物的AUC的至少100% ； (9)參照藥物組合物的AUC的至少105% ； (10)參照藥物組合物的AUC的至少110%; (11)參照藥物組合物的AUC的至少115%; (12) 參照藥物組合物的AUC的至少120% ；或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中在單一 PH下的體外溶出中溶解的劑型的百分比是(a)在一(1)小時是至少9.0% ； (b) 在兩(2)小時是至少21. 0%;(c)在三(3)小時是至少34. 0%;(d)在三個半(3. 5)小時是至少39.0% ； (e)在四(4)小時是至少44.0% ； (f)在一 (1)小時是至少7. 0%和在兩(2) 小時是至少21.0% ； (g)在一(1)小時是至少9.0%，在兩O)小時是至少21.0%和在三 (3)小時是至少34. 0% ； (h)在一(1)小時是至少9.0%，在兩(2)小時是至少21.0%，在三(3)小時是至少34. 0%和在三個半(3. 5)小時是至少39. 0% ； (i)在一(1)小時是至少 9.0%，在兩(2)小時是至少21.0%，在三(3)小時是至少34. 0%，在三個半(3. 5)小時是至少39. 0%和在四(4)小時是至少44.0% ； (j)在一 (1)小時是9.0%到41.0% ； (k)在兩O)小時是21.0%到79. 0%;或(1)在一(1)小時是9.0%到41.0%和在兩O)小時是 21. 0%到 79. 0%。在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即(a)-(o))顯示的Cmax不超過參照藥物組合物的Cmax的125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(即
(a)-(ο))的Cmax是⑴小于a參照藥物組合物的Cmax；⑵參照藥物組合物的Cmax的至少 125% ； (3)參照藥物組合物的Cmax的至少120% ； (4)參照藥物組合物的Cmax的至少115% ；
(5)參照藥物組合物的Cmax的至少110%； (6)參照藥物組合物的Cmax的至少105% ； (7)參照藥物組合物的Cmax的至少100% ；⑶參照藥物組合物的Cmax的至少95% ； (9)參照藥物組合物的Cmax的至少90%; (10)參照藥物組合物的Cmax的至少85%;或(11)參照藥物組合物的Cmax的至少80%。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型(S卩，(a)-(ο))的AUC是(1)參照藥物組合物的AUC的至少65%; ( 參照藥物組合物的AUC的至少70%; C3)參照藥物組合物的AUC的至少75 % ； (4)參照藥物組合物的AUC的至少80 % ； (5)參照藥物組合物的AUC 的至少85% ； (6)參照藥物組合物的AUC的至少90% ； (7)參照藥物組合物的AUC的至少 95% ；⑶參照藥物組合物的AUC的至少100% ； (9)參照藥物組合物的AUC的至少105% ； (10)參照藥物組合物的AUC的至少110%; (11)參照藥物組合物的AUC的至少115%; (12) 參照藥物組合物的AUC的至少120% ；或(13)參照藥物組合物的AUC的至少125%。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是 244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中所述固體劑型在雙重PH的體外溶出和單一 pH的體外溶出中顯示出(a)-10.0到17.0;
(b)-10.0到9. 0 ；或(c)-lO. 0到2. 0的差異；進一步地，其中在兩O)小時分別確定在雙重pH和單一 pH下的所述溶出。當與禁食狀態(tài)下給患者口服的所述劑型的AUC比較時，在進食狀態(tài)下給人類患者口服時，上述固體劑型的AUC沒有顯著不同。此外，進食狀態(tài)下所述劑型的AUC除以禁食狀態(tài)下所述劑型的AUC是(a)0. 7到1. 43 ；或_· 80到1. 25。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的Cmax不超過參照藥物組合物的Cmax的 125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型的Cmax是(1)小于參照藥物組合物的Cmax ；⑵參照藥物組合物的Cmax的至少125% ；⑶參照藥物組合物的Cmax的至少 120% ； (4)參照藥物組合物的Cmax的至少115% ； (5)參照藥物組合物的Cmax的至少110% ；
(6)參照藥物組合物的Cmax的至少105%； (7)參照藥物組合物的Cmax的至少100% ；⑶參照藥物組合物的Cmax的至少95% ； (9)參照藥物組合物的Cmax的至少90% ； (10)參照藥物組合物的Cmax的至少85% ；或(11)參照藥物組合物的Cmax的至少80%。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種一種包含活性劑的固體劑型，其中活性劑是 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種，其中所述固體劑型具有的預(yù)測的Δ相對Cfflax是(a)-0. 2到+0. 8 ；或(b)_0. 2到+0. 2。當與禁食狀態(tài)下給患者口服的所述劑型的AUC比較時，在進食狀態(tài)下給人類患者口服時，上述固體劑型的AUC沒有顯著不同。此外，進食狀態(tài)下所述劑型的AUC除以禁食狀態(tài)下所述劑型的AUC是(a) 0.7到1.43 ；或(b) 0.80到1.25。此外，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型顯示的Cmax不超過參照藥物組合物的Cmax的125%。特別地，在禁食條件下施用于人類患者后，上述劑型的Cmax是⑴小于參照藥物組合物的Cmax ；⑵參照藥物組合物的Cmax 的至少125% ； (3)參照藥物組合物的Cmax的至少120% ； (4)參照藥物組合物的Cmax的至少 115% ； (5)參照藥物組合物的Cmax的至少110% ； (6)參照藥物組合物的Cmax的至少105% ； (7)參照藥物組合物的Cmax的至少100%; (8)參照藥物組合物的Cmax的至少95%; (9)參照藥物組合物的Cmax的至少90%; (10)參照藥物組合物的Cmax的至少85%;或(11)參照藥物組合物的Cmax的至少80%。在另一個方面，本發(fā)明涉及新的包含至少一種活性劑的藥物制劑，其中活性劑是 244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲?；?苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽、緩沖的2- [4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸或2- [4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一種。在另一個方面，本發(fā)明涉及包含至少一種活性劑的新的改變釋放的口服藥物制劑，其中活性劑是2-[4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4- (4-氯苯甲?；? 苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽、緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸或 244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一種。任選地，所述劑型可以包含至少一種控速劑，至少一種包衣，或至少一種控速劑和至少一種包衣的任意組合。在一個進一步的方面中，本發(fā)明的改變釋放的口服藥物組合物可以包含至少一個芯。本發(fā)明的制劑的芯可以包含至少一種活性劑。例如，該芯可以包含244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一種?？商娲?，該芯可以包含至少一種2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4_ (4_氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物。任選地，該芯也可以包含至少一種控速劑?？梢杂弥辽僖环N非控速層、至少一種控速劑、至少一層腸溶衣或其任意組合包圍或包被上述芯?？商娲?，可以用非控速層包圍或包被該芯?？商娲?，可以用控速劑包圍或包被該芯?？梢杂梅强厮賹?、腸溶衣或非控速劑和腸溶衣的組合。在另一個方面，該芯可以包含惰性基質(zhì)?？梢杂?44-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4_氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽、緩沖的 244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸或244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸、2- [4- (4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的2-[4- (4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一種包被該惰性基質(zhì)?？梢杂弥辽僖环N非控速層、至少一種控速劑、至少一層腸溶衣或其任意組合包圍或包被該包被的基質(zhì)。例如， 可以通過腸溶衣包被該芯?？商娲?，可以用非控速層包圍或包被該基質(zhì)。任選地，可以用至少一種控速劑、至少一層腸溶衣或其任意組合包圍或包被該非控速層?？商娲?，可以用控速劑包圍或包被該基質(zhì)?？梢杂梅强厮賹?、腸溶衣或非控速劑和腸溶衣的組合。上述改變釋放的制劑可以包含至少一種藥學可接受的賦形劑。適合在本發(fā)明的制劑中使用的任何藥學可接受的賦形劑可以使用或包括，例如但不限于，填充劑、粘合劑、 潤滑劑、助流劑、增溶劑、懸浮劑、甜味和/或調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、潤濕劑、崩解劑、發(fā)泡劑、表面活性劑、保濕劑、緩溶劑及其組合?？梢栽诎钚詣┑幕旌衔锘虬鼑钚詣┑陌?膜)中使用至少一種控速劑。 當用作包含活性劑的混合物時，在本發(fā)明的制劑中使用的控速劑可以是親水性試劑，疏水性試劑或其組合。此外，本發(fā)明的控速劑可以任選地包括藥學可接受的賦形劑，其中該賦形劑可以有助于調(diào)節(jié)親水和/或疏水性試劑的親水性和/或疏水性?？梢允褂玫挠H水性試劑的例子包括但不限于，纖維素(例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素)、 聚氧化乙烯、聚乙二醇、黃原膠、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交聯(lián)均聚物和共聚物或其組合?？梢允褂玫氖杷栽噭┌ǖ幌抻?，蠟或水不溶性試劑?？梢允褂玫南灥睦影ǖ幌抻?，天然和合成的蠟，例如加拿巴蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、石蠟及其組合。 可以使用的水不溶性試劑包括但不限于，甲基丙烯酸銨共聚物(例如Eudragit rlioo和 RS100)、纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、丁醋酸纖維素、丙醋酸纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit NE30D)、微晶纖維素和磷酸氫鈣及其組合。當用作活性劑周圍的包衣(膜)時，該控速劑包括但不限于，乙基纖維素(例如Surelease 和Aquacoat E⑶)、 甲基丙烯酸銨共聚物(例如Eudragit RL30D和RS30D)和甲基丙烯酸酯共聚物(例如 Eudragit NE30D)。如上所述，本發(fā)明的制劑可以包含一個或多個非控速層、膜或包衣。該試劑中的非控速層的位置并不是關(guān)鍵性的。例如，非控速層可以存在于至少一個芯和腸溶衣或控速劑之間?？商娲兀摲强厮賹涌梢园鼑虬荒c溶衣或控速劑。該非控速層可以是由一種或多種聚合物，及本領(lǐng)域已知的其他成分構(gòu)成，例如但不限于，增塑劑、色素/遮光劑等等。 可以使用的聚合物的例子包括但不限于，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、 乙基纖維素、聚乙烯醇和聚乙二醇?？梢允褂玫脑鏊軇┑睦影ǖ幌抻冢垡叶?、甘油、三醋汀、檸檬酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯和礦物油?？梢允褂玫纳?遮光劑的例子包括但不限于，水溶性染料、色素和天然產(chǎn)物。同樣，如上所述，本發(fā)明的制劑也可以包括至少一個腸溶衣。可以在本發(fā)明中使用的任意腸溶衣包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的溶液或分散液、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、聚醋酸鄰苯二甲酸乙烯酯、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、偏苯三甲酸醋酸纖維素、蟲膠及其組合。 此外在本發(fā)明的制劑中使用的腸溶衣可以形成單或多層。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定包衣的厚度，但是該包衣必須足以在胃的酸性環(huán)境中保護該制劑。本發(fā)明的制劑可以進一步包含244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸、 244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸以外的活性劑。在該制劑內(nèi)這些其他試劑的位置并不是關(guān)鍵性的。 可替代地，本發(fā)明的制劑可以與包含一種或多種244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽和/或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸以外的一種或多種分離的劑型聯(lián)合施用?？梢允褂玫?244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]_2_甲基-丙酸的鹽或緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的其他試劑的例子包括但不限于脂調(diào)節(jié)劑(阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、氯貝酸、煙酸/煙堿酸、torcetrapib、奧來替酚、ω-3酸乙基酯、考來維侖、考來烯胺、依澤替米貝、MD-0727、吉非貝齊或普羅布考)；抗高血壓劑(例如，但不限于，氨氯地平、貝那普利、貝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡維地洛、達羅地平、地爾硫革、二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、非諾多泮、福辛普利、胍那芐、伊洛前列素、 依貝沙坦、伊拉地平、Iercardinipine、賴諾普利、氯沙坦、米諾地爾、萘必洛爾、尼卡地平、 硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奧馬曲拉、酚芐明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地爾、西他生坦、特拉唑嗪、替米沙坦、拉貝洛爾、纈沙坦、氨苯蝶啶、美托洛爾、甲基多巴、雷米普利、 奧美沙坦、噻嗎洛爾、維拉帕米、可樂定、納多洛爾、bendromethiazide、托塞米、氫氯噻嗪、 螺內(nèi)酯、培哚普利、胼屈嗪、倍他洛爾、呋塞米、噴布洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、 納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、吲噠帕胺、群多普利、阿米洛利、莫昔普利、美托拉宗或纈沙坦)；抗糖尿病劑(例如，但不限于，阿卡波糖、口服胰島素、醋酸己脲、氯磺丙脲、環(huán)格列酮、法格立他扎、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、 glym印iride、米格列醇、吡格列酮、那格列奈、匹馬吉定、瑞格列奈、羅格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氨苯蝶啶或曲格列酮)；減肥劑(例如但不限于，芬特明、苯甲曲秦、芐非他明、安非拉酮、西布曲明、奧利司他或利莫那班)；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑(例如但不限于，安潑那韋、替拉那韋、拉米夫定、茚地那韋、恩曲他濱、阿巴卡韋、恩夫韋地、沙奎那韋、洛匹那韋、利托那韋、福沙那韋、甲磺酸地拉夫定、齊多夫定、阿扎那韋、依法韋侖、替諾夫韋、恩曲他濱、去羥肌苷、奈非那韋、奈韋拉平或司他夫定)；抗血小板劑(例如但不限于，阿司匹林、西洛他唑或己酮可可堿)；或維生素、礦物質(zhì)或維生素和礦物質(zhì)的組合(例如，但不限于，葉酸、鈣或鐵)。


附圖1顯示的是在0. 5，1. 0和2. 0小時的時間點體外溶出差異中體內(nèi)Cmax食物效應(yīng)的預(yù)測。附圖2顯示的是在2小時的體外溶出差異中體內(nèi)Cmax食物效應(yīng)的預(yù)測。附圖3顯示的是使用單一 pH法測定制劑1-13的溶出性質(zhì)。附圖4顯示的是使用雙重pH法測定制劑1-13的溶出性質(zhì)。
具體實施例方式1.定義在本說明書和附屬的權(quán)利要求中使用的單數(shù)形式的“一個”、“一種”包括多個，除非上下文清楚地以其他方式描述。因此，例如“一種活性劑”包括單一的活性劑和兩種或多種組合的不同活性劑，“一種賦形劑”包括兩種或多種賦形劑的組合物，以及單一賦形劑等寸。在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求中，可以根據(jù)下列的定義來使用下述的術(shù)語。本文使用的術(shù)語“約”是與術(shù)語“大約”同義地使用。說明性地，使用術(shù)語“約”是指所引證值稍外圍的值，大或小10%。因此，使用術(shù)語“約”和“大約”的權(quán)利要求范圍包括了這些劑量。本文使用的術(shù)語“AUC”是指活性劑的血漿濃度時間曲線下面積，用梯形法來評價。 術(shù)語“AUCt”是指在施用ng · h/mL的單位后，梯形法確定的從時間0到120小時的血漿濃度時間曲線下面積。術(shù)語"AUC00”是指從時間0到無窮大時間的血漿濃度時間曲線下面積。 用AUQt+LMT/(-i3)計算AUC00，其中“LMT”是最后可測定的血漿濃度，β是末期消除速率常數(shù)。除非本文另有說明，所報告的AUC的值是AUC的中心值。本文使用的術(shù)語“活性劑”、“藥理活性劑”和“藥物”在本文可互換地使用，是指 244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸。該術(shù)語也包括244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽和緩沖的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸。當使用術(shù)語“活性劑”、“藥理活性劑”和“藥物”時，應(yīng)當理解為，申請人意欲包括244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸本身和244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽和緩沖的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。244-(4-氯苯甲?；? 苯氧基]-2-甲基-丙酸的鹽包括但不限于，膽堿、乙醇胺、二乙醇胺、二環(huán)己基胺、氨丁三醇、賴氨酸、哌嗪、鈣和氨丁三醇?？梢杂糜诰彌_的244-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸的抗衡離子的例子包括但不限于，氫氧化鈣、氫氧化膽堿、二乙基乙醇胺、二乙醇胺、茶堿乙烯雙胺、胍、氫氧化鎂、葡甲胺、乙醇胺、哌嗪、哌啶、氫氧化鈉、三乙胺、氨丁三醇、 芐星青霉素、苯-乙醇胺、腺嘌呤、氫氧化鋁、氫氧化銨、胞嘧啶、二乙胺、葡糖胺、鳥嘌呤、煙酰胺、氫氧化鉀、氫氧化鋅、hydrabamine、三丁胺、丹醇、吡咯乙醇、氫氧化鋰、普魯卡因、維生素B6、三乙醇胺、鳥氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、纈氨酸、絲氨酸、脯氨酸、門冬氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸或蘇氨酸。在制備本發(fā)明的固體劑型中使用的活性劑的固態(tài)形式并不是關(guān)鍵性的。例如，在制備該固體劑型中使用的活性可以是無定形或晶體。最終的劑型包含至少可檢測量的晶體活性劑?？梢杂梅勰│?射線衍射分析，通過差示掃描熱量法或本領(lǐng)域已知的任何其他技術(shù)來檢測活性劑的晶體性質(zhì)。如本文所述，當比較兩種制劑的AUC時，90%置信度間隔(〃 Cl")在0. 70到 1.43，更優(yōu)選地，CI是0. 80到1.25之間時，應(yīng)當認為兩種產(chǎn)品、固體劑型或方法是“等效” 的。本文使用的術(shù)語“CL/F”是指表觀口服清除率，通過AUC除以劑量來計算。本文使用的術(shù)語"Cmax”是指所觀測到的244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的最大血漿濃度。除非另有說明，所報告的Cmax的值是Cmax的中心值。本文使用的術(shù)語“延遲釋放”是指改變釋放的一種類型，其中藥物劑型在口服該藥物劑型和藥物從所述劑型中釋放之間顯示了時間的延遲。脈沖釋放系統(tǒng)(也稱作“脈動釋放”)和使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的腸溶衣是延遲釋放機制的例子。本文使用的短語“ Δ溶出時間”或“ Δ diss/'是指下列式子Adisst =時間t的溶出(使用雙重pH法)_時間t的溶出(使用單一 pH法)例如，時間(“t”)可以是0.5小時(30分鐘)，1.0小時，2.0小時，等等。本文使用的“ Δ diss0.5/>w"是指用體外溶出試驗，測定某一劑型在雙重pH下0. 5 小時(30分鐘)和所述項統(tǒng)計型在在單一 pH下0. 5小時(30分鐘)的體外溶出之間的釋放差異獲得的值或數(shù)字。本文使用的“ AdiSSl.M、w”是指用體外溶出試驗，測定某一劑型在雙重pH下一⑴小時和所述項統(tǒng)計型在在單一 PH下一(1)小時的體外溶出之間的釋放差異獲得的值或數(shù)字。本文使用的“ Adiss2.M、w”是指用體外溶出試驗，測定某一劑型在雙重pH下兩(2) 小時和所述項統(tǒng)計型在在單一 PH下兩O)小時的體外溶出之間的釋放差異獲得的值或數(shù)字。本文使用的短語“在雙重pH下的溶出，，，“雙重pH”和“雙重pH系統(tǒng)”可以在本文中互換使用，是指下表1所述的方法。表 權(quán)利要求
1.一種口服藥物制劑，所述制劑包含至少一種活性劑，其中所述活性劑是244-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸與膽堿所成的鹽，并且所述制劑還包含至少一層腸溶衣。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中所述制劑是一種改變釋放的口服藥物制劑。
3.權(quán)利要求2的制劑，其中所述制劑還包含至少一種控速劑。
4.權(quán)利要求2或3的制劑，其中所述至少一層腸溶衣選自甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、丁醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯、偏苯三甲酸醋酸纖維素、 羧甲基乙基纖維素或蟲膠中的一種或多種。
5.權(quán)利要求3的制劑，其中所述至少一種控速劑是親水性試劑、疏水性試劑或其組合。
6.權(quán)利要求5的制劑，其中所述親水性試劑是纖維素、聚氧化乙烯、聚乙二醇、黃原膠、 海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交聯(lián)均聚物或共聚物。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的制劑，其中所述制劑還包含至少一種藥學可接受的賦形劑，所述賦形劑優(yōu)選選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、增溶劑、懸浮劑、甜味和/或調(diào)味齊U、防腐齊 、緩沖劑、潤濕劑、崩解齊 、發(fā)泡齊 、表面活性齊 、保濕劑、增塑齊 、顏料、防結(jié)塊齊U、 溶劑或其組合。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的制劑，所述制劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素中的一種或多種。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的制劑，所述制劑包括二氧化硅膠體和/或硬脂酸富馬酸鈉。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的制劑，所述制劑包括滑石和/或檸檬酸三乙酯。
11.聯(lián)合治療制劑，所述制劑包含固體劑型的權(quán)利要求1-10中任一項的口服藥物制劑，以及抗高血壓藥，所述抗高血壓藥存在于權(quán)利要求1-10中任一項的制劑的固體劑型中，或以分離、獨立的形式存在，但與權(quán)利要求1-10中任一項的制劑共同給藥，所述抗高血壓劑優(yōu)選選自氨氯地平、貝那普利、貝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡維地洛、達羅地平、地爾硫革、二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、非諾多泮、福辛普利、胍那芐、伊洛前列素、依貝沙坦、伊拉地平、lercardinipine、賴諾普利、氯沙坦、 米諾地爾、萘必洛爾、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奧馬曲拉、酚芐明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地爾、西他生坦、特拉唑嗪、替米沙坦、拉貝洛爾、纈沙坦、氨苯蝶啶、美托洛爾、甲基多巴、雷米普利、奧美沙坦、噻嗎洛爾、維拉帕米、可樂定、納多洛爾、 bendromethiazide、托塞米、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯、培哚普利、胼屈嗪、倍他洛爾、呋塞米、噴布洛爾、醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、納多洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、 吲噠帕胺、群多普利、阿米洛利、莫昔普利、美托拉宗或纈沙坦。
12.聯(lián)合治療制劑，所述制劑包含固體劑型的權(quán)利要求1-10中任一項的口服藥物制劑，以及脂調(diào)節(jié)劑，所述脂調(diào)節(jié)劑存在于權(quán)利要求1-10中任一項的制劑的固體劑型中，或以分離、獨立的形式存在，但與權(quán)利要求1-10中任一項的制劑共同給藥，所述脂調(diào)節(jié)劑優(yōu)選選自阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、氯貝酸、煙酸/煙堿酸、切代討1~即讓、考來替泊、《-3酸乙基酯、考來維侖、考來烯胺、 依澤替米貝、MD-0727、吉非貝齊或普羅布考。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的制劑，其中當對需要其治療的患者給藥時，所述制劑不表現(xiàn)出食物效應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及口服制劑，所述制劑包含至少一種活性劑，其中所述活性劑是2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸與膽堿所成的鹽，并且所述制劑還包含至少一層腸溶衣。
文檔編號A61K9/22GK102172347SQ201010586828
公開日2011年9月7日 申請日期2006年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日
發(fā)明者C·M·達維拉, D·Y·李, D·勒布隆, K·R·恩, L·E·古斯塔夫森, S·C·亞亞拉曼, T·R·居, Y·高, 朱同 申請人:雅培制藥有限公司