專利名稱：增加抗腫瘤活性的化療藥物的聯(lián)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丁酸新戊酰氧甲酯，在商業(yè)上被稱為PIVANEX，與化療藥物聯(lián)合使用，還涉及包含它們的藥物組合物以及治療哺乳動物的方法。本發(fā)明證明包含氧基亞烷基的化合物和化療藥物聯(lián)用增加了對大量不同癌細(xì)胞的抗腫瘤活性。
相關(guān)領(lǐng)域的描述 丁酸是發(fā)現(xiàn)于黃油中的濃度高達(dá)約5％的非毒性天然產(chǎn)物。在消化系統(tǒng)中，其作為微生物發(fā)酵產(chǎn)物而分泌。在結(jié)腸中其可達(dá)到mM濃度。已知丁酸，無論是游離形式或更常見的其堿金屬鹽形式(“丁酸/鹽”)，顯示了抗瘤活性。特別地，這一活性表現(xiàn)為對瘤細(xì)胞的毒性、抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞分化的形式。這樣的活性已在體外和體內(nèi)得到證明。
因此，例如在多種體外生長的腫瘤細(xì)胞，已報(bào)道了丁酸/鹽因誘導(dǎo)形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)的改變而產(chǎn)生的抗腫瘤活性。一些人源受作用細(xì)胞的代表性例子是成神經(jīng)細(xì)胞瘤[Prasad和Kumar，Cancer 361338(1975)]白血病[Collins等Proc.Natl.Acad.Sci.752458(1978)]；結(jié)腸癌[Dexter等Histochern.16137(1984)]以及Augeron和Laboisse，Cancer Res.443961(1984)]；胰腺癌[Mclntyres等，Euro.J.Cancer Clin.Onc.20265(1984)]；腎腫瘤細(xì)胞[Heifetz等，J.Biol.Chem.2566529(1981)]；乳腺癌[Stevens等，Biochem.Biophys.Res.Coinm.119132(1984)]；前列腺癌[Reese等，Cancer Res.452308(1985)]；星形細(xì)胞瘤[McIntyre，J.Cell.Sci.11634(1971)]；人表皮樣癌[Marcher et al，Exp.Cell.Res.11795(1978)]。此外，在本發(fā)明人進(jìn)行的所有體外測試中，作用于從骨髓性白血病患者分離出的白血病細(xì)胞上，發(fā)現(xiàn)丁酸/鹽是最強(qiáng)的細(xì)胞毒劑和細(xì)胞分化劑，例如，比維甲酸、1，25-二羥基維生素D以及阿糖胞苷更為有效。
丁酸/鹽體內(nèi)應(yīng)用的報(bào)道實(shí)例如下。成神經(jīng)細(xì)胞瘤患者接受高達(dá)10g/天的劑量，但并未產(chǎn)生臨床上可檢測的毒性[Prasad，Life Sci.271351(1980)]。使用0.5g/kg/天的劑量治療頑固性急性骨髓性白血病兒童的復(fù)發(fā)，致使部分地臨時(shí)緩解且無可檢測毒性作用的[Novogrodsky等Cancer 519(1983)]。此外，使用1g/kg/天持續(xù)10天和再使用1.5g/kg/天持續(xù)6天，本發(fā)明人治療了急性骨髓性白血病患者的復(fù)發(fā)；臨床隨訪顯示無副反應(yīng)[Rephaeli等，Blood68192a(1986)]。高劑量丁酸/鹽的臨床試驗(yàn)并沒有導(dǎo)致毒性。
在迄今未公布的工作中(由M.Shaklai和E.Januszewiez進(jìn)行的)，通過抑制從正常骨髓和白血病患者外周血中獲得的培養(yǎng)于瓊脂糖中的菌落形成單元、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(CFU-GM)證明了丁酸/鹽的選擇性。
Suzanne M.Cutts等，Cancer Research 61，8194-8202描述了多柔比星(Adriamycin)與丁酸新戊酰氧甲酯同時(shí)接觸細(xì)胞或施用多柔比星長述18小時(shí)后再施用丁酸新戊酰氧甲酯時(shí)的協(xié)同作用。作者報(bào)道了相反順序的加入導(dǎo)致拮抗作用。
Elena di Gennaro等，Abstract Number3636 in the Proceedings of theAACR，Volume 44，March 2003指出使用組蛋白脫乙酰酶抑制劑SAHA預(yù)處理后接著給予雷替曲塞或5FU產(chǎn)生了相互協(xié)同的增效作用。SAHA是辛二酰苯胺異羥肟酸。A.Patnaik等Clinical Cancer Research Vol.8，2142-2148，July2002報(bào)道了體外應(yīng)用的AN-9(丁酸新戊酰氧甲酯)和多西他賽、吉西他濱或順鉑對于多種細(xì)胞系具有強(qiáng)于加合的細(xì)胞毒作用，但沒有討論這些化療藥物的加入順序。
發(fā)明簡介 本發(fā)明提供了治療癌癥特別是治療哺乳動物體內(nèi)癌癥的方法，包括連續(xù)地給予治療有效量的包含組蛋白脫乙酰化酶(HDAC)抑制劑的組合物，該抑制劑包含氧基亞烷基，隨后給予其它化療藥物。在本發(fā)明的實(shí)例中，該包含氧基亞烷基的HDAC抑制劑是丁酸新戊酰氧甲酯。令人驚奇地，并且與所報(bào)道的多柔比星的實(shí)踐相反，發(fā)現(xiàn)了這一加入順序?qū)е聫?qiáng)于加合的效能。
我們已發(fā)現(xiàn)對人或動物體內(nèi)癌癥或其它腫瘤生長的大于加合抑制發(fā)生在連續(xù)給予治療有效量的包含氧基亞烷基的化合物并隨后給予某些其它化療藥物和/或任選針對癌變部位的其它治療的過程中。我們還觀察到如果反轉(zhuǎn)給予的順序，出現(xiàn)拮抗(反加合，antiadditive)作用。該增強(qiáng)的抑制作用在較高劑量的包含氧基亞烷基的化合物中尤為顯著，特別是哺乳動物中Pivanex的劑量在超過2g/m2/天尤其是約為3、4、5、6或7g/m2/天，或者腫瘤細(xì)胞中Pivanex超過150、160、170、180、190、200、210、220、230、240或250μM。這些增加的劑量或濃度的目的是實(shí)質(zhì)減少對接觸Pivanex的需求，或者說減少Pivanex誘導(dǎo)期(下文中將更詳細(xì)地描述和定義)，該誘導(dǎo)期使腫瘤細(xì)胞對化療藥物的作用敏感。應(yīng)用這些增加的劑量或濃度將使得Pivanex誘導(dǎo)期降至低于60、48、36、24、12、6、4以及略高于2小時(shí)。
更具體地，本發(fā)明提供了抗癌的治療方法，包括藥學(xué)載體和包含氧基亞烷基的化合物，隨后繼續(xù)使用其它化療藥物進(jìn)行治療，和/或任選如此處所定義的其它癌癥治療方法伴隨治療該癌癥的方法一起使用。
本發(fā)明還還涉及HDAC抑制劑在制備增加所述HDAC抑制劑抗腫瘤活性的化療制劑中的應(yīng)用，包括在所述的制備中應(yīng)用微管蛋白作用劑、DNA-干擾劑、DNA-烷基化劑和鉑絡(luò)合物等化療藥物，所述制劑適宜在誘導(dǎo)期內(nèi)給予HDAC抑制劑，隨后給予所述的化療藥物。
本發(fā)明的藥物組合物可適合于口服、腸胃外或直腸給予、局部以及其它方式包括尿道內(nèi)、陰道內(nèi)、膀胱內(nèi)等方式給藥，并可以制成單位劑型，這些均是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明還涉及在動物體內(nèi)治療腫瘤或產(chǎn)生免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)效果的方法，其包括對腫瘤部位連續(xù)給予有效的抗腫瘤發(fā)生或免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)量的包含氧基亞烷基的化合物，隨后給予一種或多種化療劑，和/或任選其它的治療。本發(fā)明還包括使用包含氧基亞烷基的化合物與其它化療劑一起用于制備在動物體內(nèi)治療腫瘤或產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)應(yīng)答的藥物。此處描述的化合物在人和非人動物體內(nèi)均有效。
本發(fā)明的其它目的、特點(diǎn)和優(yōu)勢將在下面的描述中進(jìn)行闡述，或者，從描述中是顯而易見的或可以通過實(shí)踐本發(fā)明而獲知。本發(fā)明的目的、特點(diǎn)和優(yōu)勢可通過特別是在附加權(quán)利要求中所指出的方法和組合而實(shí)現(xiàn)并獲得。
發(fā)明詳述 PIVANEX(丁酸新戊酰氧甲酯)是包含氧基亞烷基的化合物，是丁酸的新戊酸酯衍生物并可從Titan Pharmaceuticals，Inc.購得。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種通過相繼應(yīng)用包含氧基亞烷基的化合物與某些化療劑的治療方法而增強(qiáng)抗腫瘤活性的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含氧基亞烷基的化合物是丁酸新戊酰氧甲酯。
特別地，化療劑選自DNA-干擾劑、DNA-烷基化劑、微管蛋白作用劑和鉑絡(luò)合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其治療活性可有效地治療、預(yù)防或改善癌癥和其它增生性疾病。相繼給藥的本發(fā)明的化合物特別適用于治療、預(yù)防或改善癌癥或其它增生性紊亂的效果，其在受這些疾病折磨的對象中起抗增生或分化劑的作用。這些紊亂包括但不限于白血病比如急性前髓細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞樣白血病、急性骨髓單核細(xì)胞性白血病、其它骨髓增生異常綜合征，多發(fā)性骨髓瘤比如但不限于乳腺癌、子宮頸癌、黑素瘤、結(jié)腸癌、鼻咽癌、非Hodgnins淋巴瘤(NHL)、卡波濟(jì)肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、其它皮膚惡性腫瘤、畸胎癌、T細(xì)胞淋巴瘤、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、外周神經(jīng)外胚層瘤、橫紋肌肉瘤以及前列腺瘤和其它實(shí)體瘤。該包含氧基亞烷基的化合物可以對非癌細(xì)胞具有抗增生效果，可用于治療良性腫瘤和其它增生性疾病比如牛皮癬。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該治療活性對治療或改善白血病、鱗狀細(xì)胞癌和成神經(jīng)細(xì)胞瘤有效。
可以由本發(fā)明的方法特別有效地治療的癌癥包括哺乳動物癌癥，尤其是人類癌癥。由本發(fā)明的方法特別易于治療的癌癥是對凋亡誘導(dǎo)劑敏感的癌癥。這些癌癥包括乳腺癌、結(jié)腸和直腸癌、肺癌、肝癌、卵巢癌、子宮頸癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌以及淋巴瘤(lymphoinas)、骨髓瘤和白血病。使用本發(fā)明相繼治療的方法特別易于治療的癌癥括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌以及非小細(xì)胞肺癌。
在生物學(xué)評價(jià)中，已經(jīng)證明丁酸新戊酰氧甲酯是一種非myeloablative和非髓抑制的劑。不同于傳統(tǒng)的癌癥療法，該包含氧基亞烷基的化合物已經(jīng)顯示會誘發(fā)癌細(xì)胞中基因表達(dá)的改變，引起它們進(jìn)行凋亡。丁酸新戊酰氧甲酯作為分化劑在培養(yǎng)物中具有抗多種腫瘤細(xì)胞型的活性。
在治療肺癌和頑固性的惡性肝轉(zhuǎn)移的初步的I/II臨床試驗(yàn)中，丁酸新戊酰氧甲酯顯示了良好的耐受性。
在組織培養(yǎng)物中進(jìn)行了與化療劑相互作用的丁酸新戊酰氧甲酯劑量和給藥方案的檢測以有利于臨床計(jì)劃。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含氧基亞烷基化合物對腫瘤細(xì)胞的生長抑制和細(xì)胞毒作用是時(shí)間和濃度依賴性的。在腫瘤細(xì)胞接觸濃度高于125μM的丁酸新戊酰氧甲酯6小時(shí)后或使用濃度高于25μM的丁酸新戊酰氧甲酯處理72小時(shí)后觀察到細(xì)胞毒性，其是腫瘤細(xì)胞系依賴性的。
在使用劑量低至5至25μM的丁酸新戊酰氧甲酯處理72小時(shí)后觀察到腫瘤細(xì)胞的形態(tài)變化和生長抑制。所觀察到的與更加分化的表型相一致的形態(tài)變化促進(jìn)了接觸丁酸新戊酰氧甲酯后癌基因表達(dá)的研究。腫瘤細(xì)胞接觸劑量為10-50μM的丁酸新戊酰氧甲酯72小時(shí)導(dǎo)致p53、c-myc和ras的顯著抑制。P53、c-myc和ras表達(dá)的改變與化學(xué)耐藥性相關(guān)，暗示了使用足以抑制癌基因表達(dá)但卻無直接細(xì)胞毒性的劑量的PIVANEX進(jìn)行預(yù)處理可以增強(qiáng)細(xì)胞毒藥物的作用，并因此與目前的化學(xué)療法起加合或協(xié)同作用。
使用丁酸新戊酰氧甲酯預(yù)處理腫瘤細(xì)胞時(shí)的協(xié)同作用經(jīng)人癌細(xì)胞得以證明。人T24膀胱和A549肺癌細(xì)胞接觸濃度不斷增加的丁酸新戊酰氧甲酯6或72小時(shí)，接著接觸各種化療劑。使用較低劑量的丁酸新戊酰氧甲酯處理6小時(shí)沒有增強(qiáng)這些藥物的細(xì)胞毒性，但是使用丁酸新戊酰氧甲酯處理這些細(xì)胞系72小時(shí)，即使化療劑的濃度低至沒有直接的細(xì)胞毒性仍增強(qiáng)了誘導(dǎo)的藥物的細(xì)胞毒性。在較高劑量下，如上面討論的丁酸新戊酰氧甲酯的較短的誘導(dǎo)期后將顯示伴隨相繼給藥方案的細(xì)胞毒的增加。
評價(jià)了Pivanex單獨(dú)應(yīng)用和與標(biāo)準(zhǔn)化療劑多西他賽聯(lián)合應(yīng)用對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系、H522和NCI-H23的生長抑制活性。細(xì)胞接觸多西他賽24小時(shí)后使用Pivanex處理3天，或者細(xì)胞接觸Pivanex 3天后使用多西他賽處理24小時(shí)。通過使用MTS四唑活體染色的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)判斷在4天的實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诘募?xì)胞生長抑制。在等效線圖解法分析儀上記錄各種比例的兩種藥物與細(xì)胞生長的關(guān)系，從而確定后繼的藥物治療是否具有加合、協(xié)同作用或弱于加合的作用。Pivanex后接著使用多西他賽的順序產(chǎn)生的數(shù)據(jù)模式顯示這兩種藥物之間的加合或協(xié)同相互作用。相反，多西他賽后接著使用Pivanex的順序產(chǎn)生了不同的模式，期顯示弱于加合甚至拮抗的作用。在H522和NCI-H23細(xì)胞中的順序研究的結(jié)果支持的優(yōu)選順序?yàn)槠鹗际褂肞ivanex接著使用多西他賽處理。
相繼聯(lián)合治療 包含氧基亞烷基的化合物與一種或多種化療藥物聯(lián)合用于治療癌癥或腫瘤。這些聯(lián)合相繼給予，其中包含氧基亞烷基的化合物在給予化療藥物之前給予。
該相繼治療方案提供了在誘導(dǎo)期給予包含氧基亞烷基的化合物，其后給予哺乳動物或宿主細(xì)胞化療有效量的微管蛋白作用劑、DNA-干擾劑、DNA-烷基化劑和鉑絡(luò)合物組成的化合物。
包含氧基亞烷基的化合物可以在給予化療藥物之前從約多于2小時(shí)、優(yōu)選多于4小時(shí)、更優(yōu)選多于6小時(shí)至120小時(shí)內(nèi)的誘導(dǎo)期給予。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該包含氧基亞烷基的化合物可以在給予化療藥物之前約24小時(shí)至96小時(shí)的誘導(dǎo)期給予。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，丁酸新戊酰氧甲酯在包含氧基亞烷基的化合物之后約48至約84小時(shí)的誘導(dǎo)期給予。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，丁酸新戊酰氧甲酯在給予化療藥物之前約54至78小時(shí)的誘導(dǎo)期給予。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該誘導(dǎo)期減至接觸Pivanex 48、36、24、12、6、4以及略長于2小時(shí)。
可與包含氧基亞烷基的化合物一起使用的化療藥物通常被分組為DNA-干擾劑、DNA-烷基化劑和鉑絡(luò)合物。各組化療藥物還可通過活性或化合物的類型細(xì)分。與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合使用的化療藥物包括這些組的某些成員。參見Dorr等人，Cancer Chemotherapy Handbook，第2版，15-34頁，Appleton&Lange(Connecticut，1994)，對化療藥物及其給藥方法進(jìn)行了詳細(xì)的討論，該文獻(xiàn)在此全部引入作為參考。
DNA-干擾劑包括烷化劑例如卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪或替莫唑胺，基于嘧啶的核苷比如吉西他濱或基于嘌呤的核苷氟達(dá)拉濱。達(dá)卡巴嗪是可選用治療多黑色素瘤的藥物。
鉑絡(luò)合物包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。
微管蛋白作用劑通過結(jié)合微管蛋白上的特定位點(diǎn)而起作用，微管蛋白聚合形成細(xì)胞微管，微管是關(guān)鍵的細(xì)胞結(jié)構(gòu)單元。當(dāng)該作用劑與結(jié)合相連時(shí)，由于所用藥物的不同，微管蛋白被穩(wěn)定或解聚。微管蛋白作用劑包括秋水仙素、長春新堿、長春堿、長春瑞賓、紫杉醇和多西他賽。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，包含氧基亞烷基的化合物與下列化療藥物一起給藥順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、吉西他濱、紫杉酚、多西他賽和紫杉醇。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，與化療藥物一起給予的氧基亞烷基化合物是丁酸新戊酰氧甲酯。
本發(fā)明直接涉及通過相繼給予患者或宿主細(xì)胞有效增加治療活性的治療量包含氧基亞烷基的HDAC抑制劑以及一定量的化療藥物而增加某些化合物治療活性。通常，治療活性的增加意味著與正常地不存在化療聯(lián)合時(shí)相比，特定化合物(即包含氧基亞烷基的化合物和/或化療藥物)的治療效果將會更強(qiáng)、療效增加。增加的治療活性包括活性的增強(qiáng)。此外，相繼給予化療藥物和本發(fā)明特定的化合物還可導(dǎo)致協(xié)同作用，并允許給予較不存在包含氧基亞烷基的化合物時(shí)實(shí)現(xiàn)相同療效所需的劑量更低的化療藥物。
定義 此處所用的“藥學(xué)上可接受的”組分是適用于人和/或動物而無不適當(dāng)相反副作用(比如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))，具有合理的利益/危險(xiǎn)比。
此處所用的“包含氧基亞烷基的化合物”是具有式(I)、(II)和(III)結(jié)構(gòu)的化合物 (I)X-CH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z (II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z (III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z 其中X是H，或只有一個(gè)X可以是OH；Z是-CHR-O-(O＝)C-R′，R表示氫或烷基，R′表示烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基自身以及芳烷基、芳烷氧基和芳氧基中的芳基分別選自如下亞組(a)和(b)，其中(a)是未取代的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，以及(b)選自苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，各基團(tuán)分別被至少一個(gè)選自烷基、烷氧基或鹵素的基團(tuán)取代，條件是在(I)中當(dāng)X是H且R′是丙基時(shí)，那么R是包含至少三個(gè)碳原子的烷基。該包含氧基亞烷基的化合物包括丁酸新戊酰氧甲酯。
此處所用的術(shù)語“安全有效量”是指當(dāng)按照本發(fā)明的方法使用時(shí)，足以產(chǎn)生所需的治療應(yīng)答而無不適當(dāng)相反副作用(比如毒性、刺激或變態(tài)反應(yīng))具有合理的利益/危險(xiǎn)比的組分的量?！盎熡行Я俊币庵赣行У禺a(chǎn)生所需化療應(yīng)答的本發(fā)明化合物的量。例如，有效延緩癌癥、肉瘤或淋巴瘤生長或?qū)е缕浠蚴拱┦湛s或預(yù)防轉(zhuǎn)移，或增加哺乳動物存活時(shí)間的量。特定的安全有效量或化療有效量隨著一些因素而改變，這些因素如所治療的特定病情、患者的身體條件、所治療的哺乳動物或其它動物的類型、治療的延續(xù)時(shí)間、并行治療(如果存在)的性質(zhì)以及所用的特定制劑和化合物或其衍生物的結(jié)構(gòu)。
此處在一些例子中所用術(shù)語“mg/m2”或“g/m2”，取決于個(gè)別的化療藥物，可以指每日劑量或在治療或治療期或治療周期的過程中給予的劑量。在少許例子中，劑量為mg/kg/天的形式(例如，對于達(dá)卡巴嗪而言)。在大量例子中，化療藥物在治療過程中的某些天或時(shí)期給予。給予藥物的這些天或時(shí)期之后通常跟隨著不給藥的休藥期。例如，多西他賽的常規(guī)劑量是每三周75mg/m2?？诜幪婺虬返牡湫蛣┝渴窃?8天內(nèi)，第一個(gè)五天給藥的總劑量為750mg/m2，接著為23天的休藥期。丁酸新戊酰氧甲酯的常規(guī)劑量在治療的每天是2.5、3、4、5、6、7g/m2。
“藥學(xué)鹽”是已通過制備化合物的酸或堿鹽修飾的化療藥物的鹽。例子包括但不限于，堿性殘基比如胺的礦酸或有機(jī)酸鹽；酸性殘基比如羧酸的堿性或有機(jī)鹽，等等。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于，氫的鹵化物、硫酸鹽、methosulfates、甲基磺酸鹽、甲苯磺酸、硝酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽等等。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量或更大的量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或有機(jī)溶劑中或兩者的混合物中反應(yīng)而制備；通常，優(yōu)選非水介質(zhì)如如醚、乙酸乙酯、乙醇異丙醇或乙腈。本發(fā)明的鹽還可通過例如離子交換而制備。適宜的鹽列表于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，1418頁或The Merck Index，第十三版，2001，MerckResearch Laboratories Division of Merck&Co.Inc.出版，第MISC-22和MISC-23頁中，這些文獻(xiàn)在此全部引入作為參考。藥學(xué)上可接受的鹽還包括氨基酸鹽比如精氨酸、賴氨酸、谷氨酸以及天冬氨酸鹽。
如此處所用的“藥物載體”是藥學(xué)上可接受的溶劑、懸浮劑或媒介(vehicle)，用以將與其它化療藥物連用的包含氧基亞烷基的化合物釋放于動物或人。該載體可以是液體或固體，并以所設(shè)想的計(jì)劃的給藥方式進(jìn)行選擇。脂質(zhì)體也是一種藥物載體。
如此處所用的“癌癥”是指在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的所有類型的癌癥或腫塊或惡性腫瘤，包括癌和肉瘤。腫瘤的例子包括腦癌、乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。
術(shù)語“白血病”廣泛地指進(jìn)行性的、血液形成的器官的惡性疾病，且特征通常在于白細(xì)胞和其血液及骨髓中的前體的扭曲增生和發(fā)展。白血病在臨床上通?；谌缦路诸?1)急性或慢性疾病的病程和特征；(2)所涉及細(xì)胞的類型；髓樣細(xì)胞(骨髓生成的)、淋巴樣細(xì)胞(淋巴生成的)或單核細(xì)胞；以及(3)血液-白血病或非白血病(亞白血病(subleukemic))中異常細(xì)胞數(shù)量的增加或不增加。P388白血病模型廣泛地被認(rèn)為可預(yù)測體內(nèi)抗白血病活性。因此，本發(fā)明包括治療白血病的方法以及，優(yōu)選地，治療急性非淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、成人T細(xì)胞白血病、非白血性白血病、leukocythemic白血病、basophylic白血病、母細(xì)胞白血病、牛白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、白血病膜皮、胚芽白血病、嗜酸性細(xì)胞白血病、Gross氏白血病、毛細(xì)胞白血病、血小板白血病、血胚細(xì)胞白血病、組織細(xì)胞白血病、干細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、白細(xì)胞減少的白血病、淋巴性白血病、淋巴母細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞白血病、成淋巴白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細(xì)胞白血病、肥大細(xì)胞白血病、巨核細(xì)胞白血病、淋巴肉瘤細(xì)胞白血病、小原粒型白血病、單核細(xì)胞白血病、原始粒細(xì)胞白血病、髓細(xì)胞性白血病、髓樣粒細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、Naegeli白血病、漿細(xì)胞白血病(plasma cell leukemia)、漿細(xì)胞白血病(plasmacytic leukemia)、前髓細(xì)胞白血病、Rieder細(xì)胞白血病、Schilling’s白血病、干細(xì)胞白血病、亞白血病的(subleukemic)未分化細(xì)胞白血病的方法。
術(shù)語“肉瘤”通常是指由類似的胚胎結(jié)締組織物質(zhì)組成的腫瘤，且通常由植入原纖維的接近的致密的細(xì)胞或同質(zhì)物質(zhì)組成?？梢允褂冒趸鶃喭榛幕衔锖突熕幬镏委煹娜饬霭ㄜ浌侨饬?、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy′s肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤(liposarcoma)、軟組織腺泡狀肉瘤、成釉細(xì)胞肉瘤、葡萄樣肉瘤、綠色瘤、絨膜癌、胚胎肉瘤、Wilins′腫瘤肉瘤、子宮內(nèi)膜肉瘤、間質(zhì)肉瘤、尤因氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纖維細(xì)胞的肉瘤、巨細(xì)胞肉瘤、綠色肉瘤、何杰金氏肉瘤、特發(fā)性多發(fā)性色素沉著出血性肉瘤、B細(xì)胞免疫母細(xì)胞肉瘤、淋巴瘤、免疫母細(xì)胞肉瘤、晏森氏肉瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、庫普弗細(xì)胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、勞氏肉瘤、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤以及毛細(xì)血管擴(kuò)張性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)。
術(shù)語“黑色素瘤”用于意指源于皮膚及其它器官黑素細(xì)胞的系統(tǒng)的腫瘤。可以使用包含氧基亞烷基的化合物和化療藥物治療的黑色素瘤包括例如阿克拉爾-雀斑的黑素瘤、無黑色素性黑素瘤、良性青年性黑色素瘤、Cloudman氏黑素瘤、S91黑素瘤、硬化-帕西黑素瘤、青年性黑色素瘤、惡性小痣黑素瘤、惡性黑色素瘤、小節(jié)的黑素瘤、subungal黑素瘤以及淺表擴(kuò)展性黑素瘤。
術(shù)語“癌”是指由傾向于浸潤周圍組織并引起轉(zhuǎn)移的上皮細(xì)胞構(gòu)成的惡性新生長瘤?？梢允褂冒趸鶃喭榛幕衔锖突熕幬镏委煹睦拘园┌ɡ缦倥莅?、腺泡狀癌(acinous carcinoma)、囊性腺樣癌、腺樣囊性癌、腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、蜂窩狀癌、肺泡細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、basocellulare癌、類基底細(xì)胞癌、基底鱗狀細(xì)胞癌、細(xì)支氣管肺泡癌、細(xì)支氣管癌、支氣管癌、髓樣癌、膽管細(xì)胞癌、絨膜癌、膠樣癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細(xì)胞癌、管癌、硬癌、胚胎性癌、髓樣癌(encephaloid carcinoma)、epiermoid癌、腺樣上皮細(xì)胞癌、外植癌、潰瘍性癌、硬癌(carcinoma fibrosum)、膠樣癌(gelatiniform carcinoma)、凝膠狀癌(gelatinous carcinoma)、巨細(xì)胞癌(giant cell carcinoma)、巨細(xì)胞癌(carcinomagigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒層細(xì)胞癌、發(fā)母質(zhì)癌、多血癌、肝細(xì)胞癌、Hurthie細(xì)胞癌、粘液癌、hypemephroid癌、幼稚的胚胎性癌、原位癌(carcinomain situ)、表皮內(nèi)癌、上皮內(nèi)癌、克羅姆佩柯赫爾氏腫瘤癌、庫爾契茨基氏細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、豆?fàn)畎?lenticular carcinoma)、豆?fàn)畎?carcinoma lenticulare)、脂肪瘤癌、淋巴上皮癌、髓樣癌(carcinomamedullare)、髓樣癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、軟癌、粘液癌(carcinomamucosum)、粘液癌(mucinous carcinoma)、粘液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細(xì)胞癌、骨化性癌(carcinoma ossificans)、類骨質(zhì)癌(osteoid carcinoma)、乳頭狀癌、門脈周癌、原位癌、鱗狀細(xì)胞癌、粉刺癌、腎的腎細(xì)胞癌、貯備細(xì)胞癌、梭形細(xì)胞癌、sclmeiderian癌、硬癌、陰囊癌、印戒細(xì)胞癌、單純癌、小細(xì)胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀的細(xì)胞癌、繩捆癌、癌spongiosum、鱗狀細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、線癌、血管擴(kuò)張性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管擴(kuò)張性癌(carcinoma telangiectodes)、轉(zhuǎn)移細(xì)胞癌、結(jié)節(jié)性皮癌(carcinoma tuberosum)、結(jié)節(jié)性皮癌(tuberous carcinoma)、疣狀癌以及絨毛狀癌。
其它可使用本發(fā)明的包含氧基亞烷基的化合物治療的癌癥包括例如，何杰金病、非Hodgliin′s淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、乳腺癌、ovanan癌癥、肺癌、橫紋肌肉瘤、原發(fā)性血小板增多、伯宏球蛋白血、小-細(xì)胞肺腫瘤、原發(fā)腦腫瘤、胃癌、結(jié)腸癌、惡性的胰腺的insulanoma、惡性的類癌瘤、膀胱癌癥、惡變前的皮膚損害、睪丸癌癥、淋巴瘤、甲狀腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、食道癌癥、泌尿生殖道癌癥、惡性的高鈣血癥、子宮頸的癌癥、子宮內(nèi)膜的癌癥、腎上腺皮層的癌癥以及前列腺癌癥。
如此處所用的“化療藥物”包括但不限于DNA-干擾劑或烷化劑，比如某些嘧啶或嘌呤核苷、基于鉑的細(xì)胞毒藥物以及微管蛋白作用劑。本發(fā)明的“化療藥物”的例子包括但不限于順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱和氟達(dá)拉濱。
如此處所用“聯(lián)合治療”或“添加治療(adjunct therapy)”意指給予需要藥物的患者另一種治療該疾病的藥物與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)用進(jìn)行治療。該聯(lián)合治療是相繼治療，其中首先使用包含氧基亞烷基的化合物治療患者，例如丁酸新戊酰氧甲酯，然后使用一種或多種其它化療藥物治療。
術(shù)語“誘導(dǎo)期”意指期間基本上除了給予包含氧基亞烷基的化合物外不給予其它化療藥物的化療治療期。該句中術(shù)語“基本上除了”意指在誘導(dǎo)期將給予不超過10％的其它化療藥物，優(yōu)選不超過5％，最優(yōu)選0％的其它化療藥物。該誘導(dǎo)期使所治療的腫瘤細(xì)胞敏感，以變得更易于接受誘導(dǎo)期后給予的其它化療藥物的化療。其理解為，在誘導(dǎo)期給予的包含氧基亞烷基的HDAC抑制劑不限于恒定的日劑量而可包括給予可變劑量的HDAC抑制劑。相似地，誘導(dǎo)期后給予的其它化療藥物的劑量可以是恒定的或可變的。本文中術(shù)語“可變”包括除恒定劑量外所有的劑量變化。這意味著，例如劑量可以從誘導(dǎo)期的第1天至第2天或該誘導(dǎo)期后增加或減少。
術(shù)語“組蛋白”描述高堿性多肽，其被分類為富含賴氨酸、輕微地富含賴氨酸以及富含精氨酸。許多堿性氨基酸集聚于氨基末端尾部。它們是高度多陽離子的并與DNA多陰離子骨架相互作用以形成不帶電的核蛋白。組蛋白參與維持染色體的構(gòu)成材料-染色質(zhì)所必需的相互作用。組蛋白及其功能更詳細(xì)地描述于Thomas M.Devlin Textbook of Biochemistry with ClinicalCorrelations，Wiley-Liss，1992，637、639-641頁中，該文獻(xiàn)在此全部引用作為參考。
術(shù)語“組蛋白脫乙?；敢种苿被颉癏DAC”抑制劑描述了一類阻礙組蛋白脫乙酰化的分子。組蛋白的乙?；瘜?dǎo)致組蛋白的多陽離子特性中和從而導(dǎo)致染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元-核小體的部分打開。這導(dǎo)致更為松弛的DNA構(gòu)型，使得轉(zhuǎn)錄元件靠近DNA并促進(jìn)基因表達(dá)?！癏DAC抑制劑”在乙?；诒Ａ艚M蛋白并誘導(dǎo)多種人癌細(xì)胞生長停止和凋亡。HDAC抑制劑更詳細(xì)地描述于Paul A.Marks等Curr Opiiz Qicol 2001，13477-483，2001中，該文獻(xiàn)在此全部引入作為參考。
本發(fā)明描述的所有特征、特性和范圍，無論是在實(shí)施方案中、無論作為優(yōu)選與否描述的，均可與其它聯(lián)合。例如，HDAC抑制劑的優(yōu)選特征或劑量范圍可以與此處所描述的第二化療藥物更廣泛定義的并非優(yōu)選特征或劑量范圍聯(lián)合。
包含氧基亞烷基的化合物與一種或多種化療藥物的聯(lián)合通過可任何可用于藥物聯(lián)合的常規(guī)方法給藥，可作為單獨(dú)藥物或與其它藥物的聯(lián)合給藥。與包含氧基亞烷基的化合物一起用于治療癌癥、腫瘤、白血病或其它相關(guān)疾病的化療藥物的用量和種類將根據(jù)患者的反應(yīng)和生理狀況、副作用的類型和嚴(yán)重程度、所治療的疾病、優(yōu)選的給藥方法、患者的預(yù)后或其它類似的因素而改變。
這里包含氧基亞烷基的化合物與其它化療藥物聯(lián)合使用，包含氧基亞烷基的化合物與其它藥物的比例將根據(jù)所需的治療效果、觀察到的聯(lián)合副作用或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它這樣的考慮而改變。通常，包含氧基亞烷基的化合物與其它治療藥的比例在基于重量的約0.5％∶99.5％至約99.5％∶0.5％之間。
在治療癌癥、腫瘤或其它疾病的其它藥物之前給予包含氧基亞烷基的化合物的用量、包含氧基亞烷基的化合物和其它藥物各自的劑量以及給藥方案可以改變。相繼治療可以在合理的時(shí)間內(nèi)在完成第一治療之后開始第二治療之前的誘導(dǎo)期范圍內(nèi)。
給予PIVANEX的劑量范圍從約0.01g/m2/天至約10g/m2/天，高于2、3、4、5、6或7g/m2/天。通常該劑量范圍在約0.1g/m2/天至約5g/m2/天。
與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的紫杉醇的給藥劑量范圍是約10mg/m2至200mg/m2每療程之間。優(yōu)選該劑量范圍是約20mg/m2/天至約150mg/m2之間。The Physicians Desk Reference，2003，2193頁提供了其它的劑量指導(dǎo)(該文獻(xiàn)在此全部引入作為參考)。
與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的吉西他濱給藥劑量范圍是高達(dá)10000mg/m2每療程，該療程長達(dá)12周。在此范圍內(nèi)，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶梢约s是100mg/m2至8000mg/m2。The Physician′s Desk Reference，2003，第57版，1837頁(該文獻(xiàn)在此全部引入作為參考)推薦了如下的吉西他濱給藥方案超過30′給予1000mg/m2，每周一次長達(dá)7周，接著一周的休藥期，接著在四周內(nèi)三個(gè)連續(xù)周中每周一次進(jìn)行治療。吉西他濱是一種選擇用于治療胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌及相關(guān)疾病的藥物。優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑給藥。該產(chǎn)品可以用于靜脈內(nèi)給藥的200mg及1g鹽酸鹽的小瓶提供。
紫杉酚的劑量范圍將在10mg/m2至500，優(yōu)選40至300mg/m2每療程。
與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的多西他賽的給藥劑量范圍是約10mg/m2至200mg/m2每療程之間，優(yōu)選50mg/m2至150mg/m2。更優(yōu)選該劑量約為60mg/m2至100mg/m2。。The Physician′s Desk Reference，2003，773頁(該文獻(xiàn)在此全部引入作為參考)推薦了如下的多西他賽治療乳腺癌包括轉(zhuǎn)移乳腺癌的給藥方案每三周作為1小時(shí)輸液給予100mg/m2。優(yōu)選的非小細(xì)胞肺癌的治療方案在60mg/m2至100mg/m2范圍內(nèi)，更優(yōu)選每三周在超過1小時(shí)靜脈給予75mg/m2。
與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的卡鉑的有效劑量范圍是約1mg/m2至約1000mg/m2每療程之間?？ㄣK的優(yōu)選劑量約為100mg/m2至約500mg/m2每療程之間。The Physician′s Desk Reference，2003，1126頁(該文獻(xiàn)在此全部引入作為參考)推薦了如下的卡鉑給藥方案每四周第1天360mg/m2或應(yīng)用如第1129頁描述的Caivert公式。該產(chǎn)品可以50、150和450mg靜脈內(nèi)輸液的單一劑量小瓶提供。卡鉑是選擇治療各種形式的卵巢癌包括卵巢carcinoma及相關(guān)疾病的一種藥物。
與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的順鉑的有效劑量范圍是約1mg/m2至約300mg/m2每療程之間。
與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的奧沙利鉑的有效劑量范圍是約10mg/m2至約250mg/m2每療程之間。The Physician′s Desk Reference，2003，2999頁(該文獻(xiàn)在此全部引入作為參考)推薦了如下的奧沙利鉑給藥方案每兩周在超過120′靜脈內(nèi)給予的85mg/m2。奧沙利鉑是選擇治療結(jié)腸直腸癌或直腸癌或相關(guān)疾病的一種藥物。該產(chǎn)品以50或100mg的小瓶提供。
與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的達(dá)卡巴嗪的劑量范圍是每10天約0.5至10mg/m2，優(yōu)選1至8mg/m2之間。The Physician′s Desk Reference，2003，885頁(該文獻(xiàn)在此全部引入作為參考)推薦了如下的達(dá)卡巴嗪給藥方案2至4.5mg/kg/天，在相連10天內(nèi)給藥。該治療可以在四周間隔重復(fù)。另一種方案為250mg/m2/天，給藥5天，每三周重復(fù)該治療。達(dá)卡巴嗪是選擇治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤或霍奇金病或相關(guān)疾病的一種藥物。該藥物以用于靜脈內(nèi)注射的100mg和200mg小瓶形式提供。
替莫唑胺是口服給予的化療藥物。在與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合中，其給藥的劑量為每療程的總劑量為500、750、1000和1250mg/m2，該療程通常是5天。The Physician′s Desk Reference，2003，3081頁(該文獻(xiàn)在此全部引入作為參考)推薦了如下的替莫唑胺給藥方案每個(gè)28天療程的起始劑量為每天口服150mg/m2，持續(xù)5天。在血小板計(jì)數(shù)監(jiān)測下，該劑量可以增加至200mg/m2。替莫唑胺是選擇治療頑固性間變的星細(xì)胞瘤或相關(guān)疾病的一種藥物。該藥物以250mg膠囊形式提供。
在一個(gè)實(shí)例中，丁酸新戊酰氧甲酯以約0.5g/m2/天至5g/m2/天的劑量連續(xù)給藥三天，接著在第4天給予約50mg/m2至100mg/m2的多西他賽。
應(yīng)理解為此處所指示的劑量范圍僅是一般的指導(dǎo)。包含氧基亞烷基的化合物的給藥劑量范圍的比例可以據(jù)包含氧基亞烷基基團(tuán)的HDAC抑制劑(例如，丁酸新戊酰氧甲酯)和上面所提供的化療藥物的有效劑量范圍而確定，還可以據(jù)給定劑量范圍和比例的治療的有效性而確定。治療醫(yī)師擁有很大的靈活性并運(yùn)用它們的專業(yè)判斷確定對個(gè)別患者最有效的方案。還應(yīng)理解為此處公開的相繼治療以及給藥方案的加合或優(yōu)于加合(協(xié)同)的效果需要可能超出此處公開的劑量范圍的劑量變化或調(diào)整。
準(zhǔn)確的方案還將取決于所治療的疾病、疾病的程度以及對治療的反應(yīng)。
化療藥物、藥物載體以及給予的化合物的量將取決于哺乳動物的種類和體重以及所治療腫瘤的類型而廣泛地改變。給予的劑型也可取決于已知的因素而改變，這些因素比如特定化療藥物的藥物動力學(xué)特性及其給藥方式和路線；接受者的年齡、性別、代謝率、吸收效率、健康和體重；癥狀的本性和限度；給予的并行治療的種類；治療的頻率；以及所需的療效。
包含氧基亞烷基的化合物以及一種或多種化療藥物優(yōu)選以兩種或多種不同劑型分別給予。取決于所應(yīng)用的劑型，它們可以經(jīng)同一途徑或經(jīng)兩種或多種不同給藥途徑獨(dú)立給予。
適宜的藥物組合物和劑型將優(yōu)選包括包含氧基亞烷基的化合物和一種或多種化療藥物。
化療藥物的劑量和范圍將取決于特定的藥物和所治療癌癥的類型。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠確定適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 劑型 相繼治療還可以口服、靜脈內(nèi)(推注或輸液)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)的形式給藥，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知所有的應(yīng)用劑型。
與一種或多種化療藥物聯(lián)合的包含氧基亞烷基的化合物典型地與適宜的藥物稀釋劑、增充劑、賦形劑或載體(此處通稱為藥學(xué)上可接受的載體或載體材料)混合給予，考慮到想要的給藥形式進(jìn)行適宜地選擇并與常規(guī)的制藥實(shí)踐相一致。該單位形式將是適于口服、直腸、靜脈內(nèi)注射或胃腸外給藥的形式。此外，可使用局部或其它的給藥方式包括尿道內(nèi)、陰道內(nèi)或膀胱內(nèi)給藥。
與一種或多種化療藥物聯(lián)合的包含氧基亞烷基的化合物可以單獨(dú)給藥但通常與藥學(xué)上可接受載體混合。此載體可以是固體或液體，載體的類型通?；谒捎玫慕o藥類型進(jìn)行選擇。
藥學(xué)上可接受載體和賦形劑的特定例子可以如RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，A.Gennaro，ed.，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA；Advances in Pharmaceutical Sciences(DavidGanderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol7.(David Ganderton，Trevor Jones，James McGinity， Eds.，1995)中的描述所使用。Pivanex作為Intralipid 20％IV Fat Emulsion與200-強(qiáng)度單位的乙醇中的乳劑靜脈內(nèi)(IV)給藥。將其稀釋于乙醇(2mL/g的Pivanex)中，然后加至Intralipid 20％IV Fat Emulsion生成20mg Pivanex/mL的儲備乳劑。
與一種或多種化療藥物聯(lián)合的包含氧基亞烷基的化合物還可以以脂質(zhì)體釋放系統(tǒng)的方式給藥，比如小的單層囊泡、大的單層囊泡以及多層囊泡。脂質(zhì)體可由由多種磷脂形成，比如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。
還可配制持續(xù)釋放劑型，首先在誘導(dǎo)期釋放Pivanex，接著釋放口服活性的化療藥物比如替莫唑胺。本領(lǐng)域已知這樣劑型的制備方法。
通常，水、適宜的油、鹽水、右旋糖(葡萄糖)水溶液以及相關(guān)的糖溶液和二元醇比如丙二醇或聚乙二醇均是用于注射液的適宜載體。胃腸外給藥的溶液優(yōu)選包含活性成分的水溶性鹽、適宜的穩(wěn)定劑，以及如果需要，緩沖物質(zhì)。抗氧化劑比如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，單獨(dú)或聯(lián)合地適用作穩(wěn)定劑。還可使用檸檬酸及其鹽和EDTA鹽。此外，腸胃外溶液可包含防腐劑，比如氯芐烷銨、對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯以及氯代丁醇。適宜的藥物載體描述于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)。
胃腸外和靜脈內(nèi)形式還可以包括使其與所選擇的注射或其它釋放系統(tǒng)相容的礦物以及其它材料。
下面解釋了給予與一種或多種化療藥物聯(lián)合的包含氧基亞烷基的化合物的有用藥物劑型。
可注射溶液 適于經(jīng)注射給藥的胃腸外組合物通過在10％體積的丙二醇和水中攪拌1.5％重量份的活性成分而制備。該溶液經(jīng)氯化鈉制備成等滲溶液并滅菌。
治療方法 治療方法可以是任何適宜的方法，其對所治療的特定癌癥或腫瘤類型有效。治療可以是直腸、胃腸外或靜脈內(nèi)給藥或注射入腫瘤或癌癥。給予有效量的方法還可取決于所治療的紊亂或疾病而不同。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，通過靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)應(yīng)用與一種或多種化療藥物聯(lián)合的包含氧基亞烷基的化合物、與適當(dāng)?shù)妮d體、其它抑制癌癥的化合物或有利于應(yīng)用的稀釋劑相配制的胃腸外治療將是給予溫血動物這些化合物的優(yōu)選方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，可以在體外或體內(nèi)使用已知細(xì)胞系通過常規(guī)篩選確定與一種或多種化療藥物聯(lián)合的包含氧基亞烷基的化合物的效力?？梢詮腁merican Tissue Type Culture或其它實(shí)驗(yàn)室獲得細(xì)胞系。
如下的實(shí)施例進(jìn)行了舉例說明但并不意在限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 腫瘤細(xì)胞系和細(xì)胞培養(yǎng) T24膀胱移行癌細(xì)胞、Calu-6間變性肺癌細(xì)胞以及SK-MES-1鱗狀肺癌細(xì)胞購自American Type Culture Collection(Manassas，VA)。所有的細(xì)胞系均在含10％胎牛血清的RPMI-1640中培養(yǎng)。對于在微量滴定皿中的培養(yǎng)，細(xì)胞平鋪的密度為104細(xì)胞/孔，在37℃、5％CO2中培養(yǎng)過夜。
培養(yǎng)過夜后，一式四份向孔中加入藥物并在存在或不存在包含氧基亞烷基的化合物的情況下培養(yǎng)6至96小時(shí)。移出培養(yǎng)基之前，加入新鮮培養(yǎng)基和細(xì)胞毒藥物，并繼續(xù)培養(yǎng)該培養(yǎng)基6小時(shí)。
然后洗滌各孔并向各孔中加入不含藥物的培養(yǎng)基。隨后培養(yǎng)微量滴定皿3天，然后使用結(jié)晶紫測定法測定細(xì)胞密度。在顯微照相之前，一些培養(yǎng)物還可在甲醇中固定并使用蘇木精和曙紅(H&E)染料染色5分鐘。
抗腫瘤藥物 PIVANEX(pivaloyloxymethyl butyrate)自Titan Pharmaceuticals Iric.(South San Francisco，CA獲得，并在加入培養(yǎng)基之前與0.05％lntralipidTM(Fresenius Kabi，Clayton，NC)混合。細(xì)胞毒藥物吉西他濱(Gemzar；Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)、順鉑(Platinol，Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ)、紫杉醇(Taxol；Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ)以及多西他賽(Taxotere，Aventis Pharmaceuticals Products，Inc.，Bridgewater，NJ)與PIVANEX一起進(jìn)行研究。
結(jié)晶紫微量滴定測試法 微量滴定皿中的細(xì)胞經(jīng)PBS漂洗，并于兩體積的100％冷甲醇中固定5分鐘。加入一體積溶于20％甲醇中的0.5％結(jié)晶紫并染色貼壁細(xì)胞10分鐘。然后洗滌該細(xì)胞，并使用0.1N檸檬酸鈉緩沖液洗脫結(jié)晶紫，在ELISA平板讀數(shù)儀上于490nm處讀數(shù)。
癌基因表達(dá)分析 使用標(biāo)準(zhǔn)方法分離腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)mRNA，并進(jìn)行RT-PCR以確定c-Myc癌基因表達(dá)水平。用于RT-PCR循環(huán)的c-Myc引物對是 c-Myc 5′-GCC AAG CCA GTT CCA TTA AA-3′ 3′-ACT CCC GGA CTG TCT GTC AT-5′ 該c-Myc引物對按如下程序循環(huán)95℃3分鐘，然后30周期(95℃1分鐘，然后55℃1分鐘，然后72℃1分鐘)，接著72℃保持溫度7分鐘，然后迅速降溫至4℃。利用1％瓊脂糖凝膠電泳和凝膠密度測定法定量分析樣品。
表1aPivanex降低c-Myc癌基因的表達(dá)Pivanex濃度μMCalu-6NSCLC T24膀胱癌Calu-6NSCLC T24膀胱癌接觸96小時(shí)PCR單位細(xì)胞n＝2 PCR單位 細(xì)胞n＝3SDSD0880 706663010893 760205925743 97213723450711 966072100647 6402082200460 560131 a表顯示了單位為μM的PIVANEX濃度(接觸96小時(shí))與任意PCR單元的關(guān)系，表明PIVANEX降低了c-Myc癌基因的表達(dá)。
表2aPivanex和順鉑的細(xì)胞毒性在T24膀胱癌細(xì)胞系中的加合作用順鉑劑量(μM)0μMPivanex10μMPivanex50μMPivanex100μMPivanex0μMPiv SD10μMPiv SD50μMPiv SD100μMPiv SD00.4790.480.4220.0120.020.0472.50.4860.4810.4060.4240.0230.0090.0170.00650.4340.4270.3360.4180.0210.0220.030.046100.4040.3780.3180.310.0120.0280.0340.027200.250.2870.2310.2180.0120.0360.0340.003 a表顯示了單位為μM的PIVANEX處理和PIVANEX處理后順鉑的濃度(μM)對T24癌細(xì)胞生存能力的作用(A490吸收度)，表明PIVANEX和順鉑的細(xì)胞毒性具有加合性。
表3aPivanex克服了SK-MES-1非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對紫杉醇的耐藥性紫杉醇濃度0μMPivanex10μMPivanex50μMPivanex0μMPiv SD10μMPiv SD50μMPiv SD00.7370.7430.7690.0160.0890.051250.6550.6690.6820.0370.020.016500.6270.5810.5590.0160.0510.0371000.420.1180.2170.1130.0240.019 a表顯示了單位為μM的PIVANEX處理和PIVANEX處理后紫杉醇的濃度(μM)對SK-MES-1癌細(xì)胞生存能力的作用(A490吸收度)，表明PIVANEX克服了對紫杉醇的耐藥性。
表4aPivanex和順鉑的細(xì)胞毒性在Calu-6非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的加合作用μMPivanex0μM順鉑2.5μM順鉑5μM順鉑10μM順鉑20μM順鉑0μMPivanex0.6660.6080.5570.3280.23810μMPivanex0.6170.580.5270.3680.24650μMPivanex0.5770.4860.4430.3650.242100μMPivanex0.2840.2330.160.1150.081 a表顯示了單位為μM的PIVANEX處理和PIVANEX處理后順鉑的濃度(μM)對Calu-6癌細(xì)胞生存能力的作用(A490吸收度)，表明PIVANEX和順鉑的細(xì)胞毒性具有加合作用。
表5aPivanex和順鉑的細(xì)胞毒性在Calu-6非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的加合作用μMPivanex0μMcis SD2.5μMcis SD5μMcis SD10μMcis SD20μMcis SD0μMPivanex0.0260.0310.0410.0150.00910μMPivanex0.0380.0210.0750.0930 04350μMPivanex0.0110.0080.0160.0470.026100μMPivanex0.0090.0080.0570.0560.013 a表顯示了單位為μM的PIVANEX處理和PIVANEX處理后順鉑的濃度(μM)對Calu-6癌細(xì)胞生存能力的作用(A490吸收度)，表明PIVANEX和順鉑的細(xì)胞毒性具有加合性。
表6aPivanex和吉西他濱(”Gem”)的細(xì)胞毒性在Calu-6非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的加合作用 0nM Gem. 25nM Gem. 50nM Gem. 100nM Gem. 200nM Gem. 0nM Gem.SD 25nM Gem.SD 50nM Gem.SD 100nM Gem.SD 200nM Gem.SD 0μM Pivanex 0.666 0.587 0.466 0.456 0.403 0.026 0.028 0.027 0.025 0.011 10μM Pivanex 0.617 0.565 0.479 0.437 0.313 0.038 0.058 0.041 0.039 0.038 50μM Pivanex 0.577 0.481 0.453 0.368 0.268 0.011 0.039 0.03 0.028 0.049 100μM Pivanex 0.284 0.217 0.211 0.194 0.204 0.009 0.023 0.016 0.052 0.03 a表顯示了單位為μM的PIVANEX處理和PIVANEX處理后吉西他濱的濃度(nM)對Calu-6癌細(xì)胞生存能力的作用(A490吸收度)，表明PIVANEX和吉西他濱的細(xì)胞毒性具有加合性。
表7aPivanex和吉西他濱的細(xì)胞毒性在T24細(xì)胞系中的作用超過加合作用MPivanex0nM吉西他濱25nM吉西他濱50nM吉西他濱100nM吉西他濱0nM SD10nMSD50nMSD00.4790.480.4220.010.020.052250.4790.4760.4090.4240.0230.0090.017500.4550.4610.4180.4180.0150.0220.031000.4140.410.4010.310.0120.0280.0342000.410.3590.3660.2180.0120.0360.034 a表顯示了單位為μM的PIVANEX處理和PIVANEX處理后吉西他濱的濃度(nM)對T24癌細(xì)胞生存能力的作用(A490吸收度)，表明PIVANEX和吉西他濱的細(xì)胞毒性超過了加合作用。
表8aPivanex和順鉑的細(xì)胞毒性在SK-MES-1非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中的作用超過加合作用 Pivanex 濃度 Pivanex 單用(Abs) Piv+ 10μM順鉑 Piv+ 20μM順鉑 Piv 單獨(dú)SD Piv+10μM順鉑 SD Piv+20μM順鉑 SD 0 2.232 1.562 1.477 0.048 0.166 0.242 25 1.852 0.751 0.11 0.051 100 1.908 0.755 0.127 0.085 200 1.952 0.779 0.02 0.061 a表顯示了單位為μM的PIVANEX處理和PIVANEX(μM)和順鉑的濃度(μM)對SK-MES-1非小細(xì)胞癌細(xì)胞生存能力的作用(A490吸收度)，表明PIVANEX和順鉑的細(xì)胞毒性超過了加合性。
表9aPivanex和多西他賽的細(xì)胞毒性在Calu-6非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中超過加合的作用多西他賽濃度0μMPivanex10μMPivanex50μMPivanex0μMPiv SD10μMPiv SD50μMPiv SD00.7160.7320.5530.0170.040.083250.2190.2140.1170.0470.0470.027500.1830.1480.1060.0780.0720.0261000.1740.1310.0990.0790.0280.0172000.1480.1130.0920.0520.0180.007 a表顯示了單位為μM的PIVANEX處理和PIVANEX處理后多西他賽的濃度(μM)對Calu-6非小細(xì)胞癌細(xì)胞生存能力的作用(A490吸收度)，表明PIVANEX和多西他賽的細(xì)胞毒性超過了加合作用。
PIVANEX和化療藥物對腫瘤細(xì)胞生長的作用概述如下 已發(fā)現(xiàn)處理膀胱癌細(xì)胞系(T24)時(shí)，PIVANEX與順鉑聯(lián)合具有加合作用，與吉西他濱聯(lián)合具有超過加合的作用。
已發(fā)現(xiàn)處理化學(xué)耐藥性的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(SK-MES-1)時(shí)，PIVANEX與順鉑或紫杉醇聯(lián)合具有大于加合作用的作用。
已發(fā)現(xiàn)治療非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系(Calu-6)時(shí)，PIVANEX與順鉑或核苷類似物吉西他濱聯(lián)合具有加合作用，與紫杉烷多西他賽聯(lián)合具有超過加合的作用。
對于某些適應(yīng)癥，已發(fā)現(xiàn)PIVANEX與化療藥物的聯(lián)合具有加合作用，對于另一些適應(yīng)癥，該聯(lián)合具有超過加合的作用的作用。
幾種癌細(xì)胞系(Calu-6、SK-MES-1、T-24)在培養(yǎng)基中接觸濃度低至10-50μM的PIVANEX 96小時(shí)，降低了c-Myc癌基因的表達(dá)。
PIVANEX對癌基因表達(dá)的調(diào)節(jié)是時(shí)間依賴性的也是腫瘤細(xì)胞系依賴性的。
實(shí)施例2 該實(shí)施例顯示了在藥物聯(lián)合中PIVANEX和多西他賽的細(xì)胞毒性，其具有3天的誘導(dǎo)期(72小時(shí))，接著接觸多西他賽24小時(shí)。
方法 細(xì)胞系 人NSCLC細(xì)胞系H522(快速生長；t＝28小時(shí))和H23(緩慢生長；t＝38小時(shí))購自ATCC(Rockville，MD)，維持在75-cm 2塑料組織培養(yǎng)瓶內(nèi)包含10％胎牛血清(FBS；Nova Tech)的RPMI培養(yǎng)基中(RPMI；Nova Tech，Grand Island，N.Y.)。在37℃包含5％CO2的潮濕空氣中培養(yǎng)細(xì)胞。
處理 在100％乙醇中稀釋Pivanex(Titan Pharmaceuticals)以形成1M儲備液，終乙醇濃度＜0.5％。多西他賽(Taxotere TM)由Aventis(Strasbourg，F(xiàn)rance)慷慨提供并溶解于100％二甲亞砜中(DMSO)以形成1000x儲備液。對于細(xì)胞培養(yǎng)研究，Pivanex和多西他賽均稀釋于細(xì)胞培養(yǎng)基中以分別形成終濃度＜0.5％乙醇和＜0.1％DMSO。
生長抑制測試 使用胰蛋白酶(0.05％)/EDTA(0.02％)收獲指數(shù)生長細(xì)胞，并在包含10％FBS的新鮮培養(yǎng)基中再懸浮。在第0天將100μl生長培養(yǎng)基中的細(xì)胞懸浮液平鋪于96孔微量滴定板(Falcon，Oxnard，CA)中，濃度為104細(xì)胞/孔。藥物處理之前，在37℃包含5％CO2的潮濕空氣中培養(yǎng)細(xì)胞24小時(shí)。第1天，向細(xì)胞板中加入100μl包含系列稀釋濃度藥物和媒介的部分，并在各自序列指定的時(shí)間培養(yǎng)。在37℃潮濕培養(yǎng)器(5％CO2的/95％HEPA過濾空氣)中培養(yǎng)4天后，移出100μl生長培養(yǎng)基。加入20μl MTS四唑鹽[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2-四唑-內(nèi)鹽]化合物(1.9mg/ml的PBS溶液，pH 6.0)后于37℃培養(yǎng)細(xì)胞1小時(shí)。該MTS四唑鹽化合物經(jīng)活細(xì)胞生物還原成可溶于細(xì)胞培養(yǎng)基中的有色甲(formazan)產(chǎn)物。在DynexHD微量反應(yīng)板讀數(shù)儀上于490nm波長處記錄吸收度。使用PrismGrapIiPad軟件據(jù)3組不同的測試測定IC50值，各組測試對于每一劑量測定涉及4次重復(fù)。所示數(shù)值為生長抑制百分比，其中0％代表僅加入媒介(0.1％DMSO)的孔中的均值，按照如下計(jì)算 ％生長抑制＝(1-(OD測試/OD媒介))×100 其中OD測試是受試樣品的光密度，OD媒介是溶解有關(guān)藥物的媒介的光密度。
H23細(xì)胞加PIVANEX/多西他賽 在Pivanex后繼用多西他賽的相繼聯(lián)合研究，結(jié)果顯示兩種藥物在抑制腫瘤細(xì)胞生長方面具有協(xié)同/加合作用。
H23-使用Pivanex后繼用多西他賽的治療導(dǎo)致協(xié)同的生長抑制活性，然而單獨(dú)使用PIVANEX和多西他賽顯示了接觸24小時(shí)后H23細(xì)胞生長的急劇增加。
H522-使用Pivanex后繼用多西他賽的治療顯示加合/協(xié)同的生長抑制活性，然而單獨(dú)使用PIVANEX和多西他賽顯示了接觸24小時(shí)后H522細(xì)胞生長的急劇增加。
在該測試中，在Pivanex/多西他賽濃度介于60/40至25/75之間的范圍內(nèi)，給予H23的Pivanex產(chǎn)生了超過加合(協(xié)同)的生長抑制作用，其活性高于加合的基線的5至25％之間(25/75為5％；50/50為12％以及40/60為25％)。相對于加合基線值此作用的生長抑制活性相應(yīng)增加約12.5％、25％和60％。
實(shí)施例3 Pivanex Intralipid的配制方法 在層流通風(fēng)廚中使用無菌操作。適當(dāng)量的Pivanex置于無菌瓶中，并向該瓶中加入2ml乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度)/克Pivanex。然后向該瓶中加入適當(dāng)量的Intralipid(20％)以生成Pivanex濃度為20mg/mL的儲備液。然后將該瓶輕輕地倒轉(zhuǎn)幾次。使用Intralipid(20％)進(jìn)一步稀釋該乳劑至所需的濃度。
媒介對照 適當(dāng)量的Intralipid(20％)置于無菌玻璃瓶中。加入適當(dāng)量的乙醇(200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度)以形成4％濃度。輕輕地導(dǎo)致該瓶幾次。
盡管本發(fā)明已在此參照具體實(shí)施方式
進(jìn)行了描述，可以認(rèn)為，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將容易地進(jìn)行許多修改或變化。所公開并詳細(xì)描述的優(yōu)選實(shí)例是例示性的并不因此意在限制本發(fā)明。因此，所有這樣的變化或修改均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
前述公開包括所有被認(rèn)為必需的信息，能購使得本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)踐所要求保護(hù)的發(fā)明。由于所引用的專利或出版物可以提供其它有用的信息，這些引用的資料在此全部并入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種增加組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑抗腫瘤活性的方法，其包括在誘導(dǎo)期連續(xù)地給予哺乳動物或宿主細(xì)胞化療有效量的包含氧基亞烷基的HDAC抑制劑，隨后給予哺乳動物或宿主細(xì)胞化療有效量的微管蛋白作用劑、DNA-干擾劑、DNA-烷基化劑或鉑絡(luò)合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中包含氧基亞烷基的HDAC抑制劑是具有式(I)、(II)和(III)的化合物
(I)X-CH2-CHX-CHX-C(＝O)-O-Z
(II)CH3-CO-CH2-C(＝O)-O-Z
(III)CH3-CH2-CO-C(＝O)-O-Z
其中X是H，或只有一個(gè)X可以是OH；Z是-CHR-O-(O＝)C-R′，R表示氫或烷基，R′表示烷基、氨基烷基、芳烷基、芳基、烷氧基、芳烷氧基和芳氧基，其中芳基自身以及芳烷基、芳烷氧基和芳氧基中的芳基分別選自如下亞組(a)和(b)，其中(a)是未取代的苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，以及(b)是苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，各基團(tuán)分別被至少一個(gè)選自烷基、烷氧基或鹵素的基團(tuán)取代，條件是在(I)中當(dāng)X是H且R′是丙基時(shí)，那么R是包含至少三個(gè)碳原子的烷基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中包含氧基亞烷基的化合物是丁酸新戊酰氧甲酯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中微管蛋白作用劑是紫杉酚、紫杉醇或多西他賽，DNA-干擾劑是基于嘧啶的核苷類似物或氟達(dá)拉濱，DNA-烷化劑是達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺或環(huán)磷酰胺，且鉑絡(luò)合物是順鉑、卡鉑或奧沙利鉑。
5.權(quán)利要求4的方法，其中基于嘧啶的核苷類似物是吉西他濱。
6.權(quán)利要求1的方法，其中誘導(dǎo)期為約從超過2小時(shí)至120小時(shí)。
7.權(quán)利要求1的方法，其中誘導(dǎo)期約為24至96小時(shí)。
8.權(quán)利要求1的方法，其中誘導(dǎo)期約為48至84小時(shí)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中誘導(dǎo)期約為54至78小時(shí)。
9.權(quán)利要求1的方法，其中哺乳動物是人。
10.權(quán)利要求1的方法，其中與化療藥物聯(lián)合的有效量的包含氧基亞烷基的化合物的給藥劑量在約0.01g/m2/天至約10g/m2/天之間。
11.權(quán)利要求5的方法，其中與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的有效量的吉西他濱在長達(dá)12周的療程內(nèi)的給藥劑量可高達(dá)約10000，優(yōu)選100至4000mg/m2。
13.權(quán)利要求4的方法，其中與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的有效量的紫杉醇和多西他賽的每療程給藥劑量在約10mg/m2至約200mg/m2之間。
14.權(quán)利要求13的方法，其中多西他賽的給藥劑量在10mg/m2至200mg/m2之間，優(yōu)選50mg/m2至120mg/m2。
15.權(quán)利要求4的方法，其中與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的有效量的卡鉑的每療程給藥劑量在約10mg/m2至約1000mg/m2之間。
16.權(quán)利要求15的方法，其中有效量的卡鉑的給藥劑量在約100mg/m2至500mg/m2之間。
17.權(quán)利要求4的方法，其中與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的有效量的奧沙利鉑的每療程給藥劑量在約10mg/m2至約250mg/m2之間。
18.權(quán)利要求4的方法，其中與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的有效量的順鉑的每療程給藥劑量在約1mg/m2至約300mg/m2之間。
19.權(quán)利要求4的方法，其中與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的有效量的達(dá)卡巴嗪在十天的療程內(nèi)的給藥劑量在約0.5mg/kg/天至10mg/kg/天之間。
20.權(quán)利要求4的方法，其中與包含氧基亞烷基的化合物聯(lián)合的有效量的替莫唑胺的每療程給藥劑量為500mg/m2至1250mg/m2。
21.權(quán)利要求3的方法，其中丁酸新戊酰氧甲酯以0.5g/m2/天至5g/m2/天的劑量給予，連續(xù)給藥三天，隨后在第4天給予約50mg/m2至100mg/m2的多西他賽。
22.HDAC抑制劑在制備用于增加所述HDAC抗腫瘤活性的化療制劑中的應(yīng)用，其中包括應(yīng)用如下化療藥物微管蛋白作用劑、DNA-干擾劑、DNA-烷基化劑以及鉑絡(luò)合物，所述制劑適用于誘導(dǎo)期，期間給予HDAC抑制劑，隨后給予所示化療藥物。
全文摘要
包含氧基亞烷基基團(tuán)的組蛋白脫乙酰酶抑制劑與另一種抗瘤藥物相繼使用以增加在細(xì)胞和哺乳動物內(nèi)的抗腫瘤活性。
文檔編號A61K31/225GK1681489SQ03822108
公開日2005年10月12日 申請日期2003年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月17日
發(fā)明者路易斯·R·布卡洛, 蘇尼爾·斯里達(dá)蘭 申請人:蒂坦藥物股份有限公司