一種手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類似物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類似物及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤化療藥物中具有非常重要的地位，尤其是近十幾年 來這方面的藥物發(fā)展速度很快。對天然核苷的結(jié)構(gòu)改造是尋找新的，更加有效地抗病毒藥 物的重要手段，在目前已上市及處于臨床試驗階段的抗病毒藥物中，絕大多數(shù)都是核苷衍 生物，手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類似物也因此成為最具抗病毒潛能的化合物。但是此類藥物 還是普遍存在著不良反應(yīng)多、生物利用度低、易產(chǎn)生耐藥性、代謝快等問題。因此對核苷類 似物的各個部位進行改性以優(yōu)化核苷類藥物的生物活性具有重要意義。
[0003] 目前傳統(tǒng)的嘧啶三元碳環(huán)核苷的合成方法主要集中在嘌呤或嘧啶的堿基引入一 個手性的三元碳環(huán)。然而，手性三元碳環(huán)合成困難，合成步驟多，導(dǎo)致產(chǎn)物總收率較低。隨著 國際上研究和生產(chǎn)核苷類新藥的快速發(fā)展，對具有潛在抗病毒活性的手性嘧啶三元碳環(huán)核 苷的需求越來越大，因此如何高效合成手性三元碳環(huán)核苷的研究迫在眉睫，刻不容緩。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類似物及其 制備方法。本發(fā)明尋求到一種簡便、綠色、高效的手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類似物的合成方 法，立足于解決此類化合物合成過程中原料昂貴，過程復(fù)雜的問題，對核苷類藥物的合成及 應(yīng)用提供了參考價值，為新型抗病毒及抗腫瘤藥物的研究提供了原料。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類似物的制備方法，反應(yīng)方程 式如下：
[ΟΟΟι
[0007] 其中：R選自下列基團中的一種：甲基，乙基，氫，鹵素中的？、(：13^1，對甲基苯、2-萘、苯乙炔或三甲基娃乙炔;Pg選自下列基團中的一種:Boc、Bz或p-Cl-Bz。
[0008] 本發(fā)明的進一步改進包括：
[0009] 以l-10mol%的Ru-pheox為配體和催化劑。
[0010]以二噁燒作溶劑，加入Ru-pheox，以Ru-pheox作為配體和催化劑，然后加入重氮乙 酸乙酯反應(yīng)物，室溫下攪拌4min，室溫下反應(yīng)，其中：配體Ru-pheox的結(jié)構(gòu)式為：
[0011]
[0012] 以0.2mL的二噁烷作溶劑，將l-10mol %的Ru-pheox溶于0.4ml的二噁烷中，將重氮 乙酸乙酯(0.2mmol，4eq)溶于0.4mL二噁烷中，將已經(jīng)溶好的0. lmL催化劑加入反應(yīng)管中，然 后緩慢滴加 O.lmL的重氮乙酸乙酯于反應(yīng)管中，室溫下攪拌lmin，重復(fù)上述操作3次，直至原 料反應(yīng)完全。
[0013] 合成所述的手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類似物的原料選自以下20個具體化合物中的 一個，具體為：
[0014]
[0015] '
ο
[0016] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述的合成用于制備手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類 似物的原料方法，具體反應(yīng)條件為：
[0017]
[0018] 其中：R選自下列基團中的一種：甲基、乙基、氫、鹵素$，(：1，811);?8選自下列基 團中的一種:Boc、Bz、p-Cl_Bz。
[0019:
[0020] 其中：R選自下列基團中的一種:對甲基苯、2-萘。
[0021]
[0022] 其中：R選自下列基團中的一種:苯，TMS。
[0023] 一種手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類似物的制備方法，按照上述的方法制得。
[0024] 本發(fā)明中原料易得，操作簡單，反應(yīng)時間短，催化效率高。該反應(yīng)通過使用特定的 手性催化劑和反應(yīng)條件，能以高產(chǎn)率和高對應(yīng)選擇性得到手性產(chǎn)物，且反應(yīng)能做到克級，仍 到保持高產(chǎn)率和高對映異構(gòu)體過量值。該反應(yīng)具有原料新穎易得、反應(yīng)條件溫和、催化劑便 宜易得等幾個優(yōu)點，為合成手性三元碳環(huán)嘧啶核苷類似物提供了一條簡潔實用的合成方法
【具體實施方式】
[0025] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做詳細(xì)說明。
[0026] 實施例1
[0027]
[0028] 取一個干燥的100mL燒瓶，把嘧啶（10.0 mmol，3.1 lg)，四氯鈀酸鈉（1. Ommol，294m g)溶解在185mL的乙酸乙烯酯中，80°C回流攪拌12h后，減壓蒸餾除去溶劑，柱層析得到產(chǎn) 物，產(chǎn)率為88%</H NMR(400MHz，CDCl3):S7.76(d，J = 7.6Hz，lH)，7.36(dd，J = 8.8，16.0Hz， 1H)，7· 13(d，J = 7.6Hz，lH)，5.26(dd，J = 2.0，16.0Hz，lH)，5.08(dd，J = 2.0,8.8Hz，lH)， 1.56(s，18H);13C NMR(100MHz，CDC13):S162.6，153.3，149.4，142.4，132.3，104.5,97.1， 85.2,27.7.
[0029] 實施例2
[0030]
[0031] 取一個干燥的試管，以二噁烷（0.2mL)作溶劑，將1 %的Ru-pheox溶于二噁烷 (0.4mL)中，將重氮乙酸乙酯（0.2mmo 1，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，將已經(jīng)溶好的催化劑 (O.lmL)加入反應(yīng)管中，然后緩慢滴加重氮乙酸乙酯(O.lmL)于反應(yīng)管中，室溫下攪拌lmin， 重復(fù)上述操作3次，直至原料反應(yīng)完全。經(jīng)過柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率93% NMR(400MHz,CDC13)：57.16(d ,J = 8.0Hz,lH) ,5.72(d ,J = 8.0Hz,lH) ,4.23-4.14(m, 2H), 3.51-3.47(m,lH),2.09-2.04(m,lH),1.70-1.65(m,lH),1.60(s,9H),1.47-1.41(m,lH), 1.29(t，J = 7.2Hz，3H) ;13C 匪R(150MHz，CDC13) :δ171.0,160.4,149.3,143.1,102.4， 100.1,87.2,61.6,38.1,27.6,22.3,15.3,14.3.HRMS:exact mass calcd for Ci5H2〇N2〇6[M +Na]+requires m/z347.1214,found m/z 347.1212.
[0032] 實施例3
[0033]
[0034] 取一個干燥的試管，以二噁烷（0.2mL)作溶劑，將2 %的Ru-pheox溶于二噁烷 (0.4mL)中，將重氮乙酸乙酯（0.2mmo 1，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，將已經(jīng)溶好的催化劑 (O.lmL)加入反應(yīng)管中，然后緩慢滴加重氮乙酸乙酯(O.lmL)于反應(yīng)管中，室溫下攪拌lmin， 重復(fù)上述操作3次，直至原料反應(yīng)完全。經(jīng)過柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率96% 匪R(400MHz，CDC13) :S6.99(s，lH) ,4.21-4.16(m，2H) ,3.48-3 ·44(ι?，1H) ,2.08-2 ·04(ι?， lH),1.92(d ,J = 0.8Hz,3H), 1.70-1.65(m,lH),1.60(s,9H), 1.47-1.42(m,lH),1.29(t,J = 7.2Hz，3H);13C 匪R(150MHz，CDC13):S171.1,161.4,149.4,147.9,139.1,110.9,87.1， 61·6,37·9,27·6,22·3,15.5,14.3,12.5.HRMS:exact mass calcd for Ci6H22N2〇6[M+Na]+ requires m/z 361.1370,found m/z 361.1372.
[0035] 實施例4
[0036]
[0037] 取一個干燥的試管，以二噁烷（0.2mL)作溶劑，將2%的Ru-pheox溶于二噁烷 (0.4mL)中，將重氮乙酸乙酯（0.2mmo 1，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，將已經(jīng)溶好的催化劑 (O.lmL)加入反應(yīng)管中，然后緩慢滴加重氮乙酸乙酯(O.lmL)于反應(yīng)管中，室溫下攪拌lmin， 重復(fù)上述操作3次，直至原料反應(yīng)完全。經(jīng)過柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率86% 匪R(400MHz，CDC13)』6.92(s，lH) ,4.23-4.14(m，2H)，2.35(q，J = 7.2Hz，2H) ,2.09-2.04 (m,lH) ,1.68-1.63(m,lH) ,1.60(s,9H), 1.47-1.42(m,lH),1.29(t,J = 7.2Hz,3H)；13C NMR (150MHz，αχη3):δ171·1，161·0,149.3,148.0,138.4,116.7,87.0,61.6,38.0,27.6,22.3， 20.4,15.5,14.3,12.9.HRMS: exact mass calcd for Ci7H24N2〇6[M+Na]+requires m/z 375.1527,found m/z375.1530.
[0038] 實施例5
[0039]
[0040] 取一個干燥的試管，以二噁烷（0.2mL)作溶劑，將2%的Ru-pheox溶于二噁烷 (0.4mL)中，將重氮乙酸乙酯（0.2mmo 1，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，將已經(jīng)溶好的催化劑 (O.lmL)加入反應(yīng)管中，然后緩慢滴加重氮乙酸乙酯(O.lmL)于反應(yīng)管中，室溫下攪拌lmin， 重復(fù)上述操作3次，直至原料反應(yīng)完全。經(jīng)過柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率90% NMR(400MHz，CDC13):δ7·27(d，J = 5.6Hz，lH)，4.22-4.18(m，2H)，3.53-3.48(m，lH),2.13-2.04(m,lH),1.72-1.68(m,lH),1.61(s,9H),1.49-1.42(m,lH),1.30(t,J=7.2Hz,3H)； 13C 匪R(150MHz，CDC13):S170.7,154.8,154.6,147.9,146.5,140.7,139.1,127.7,127.5， 88.1.61.7.38.4.27.6.22.5.15.5.14.3. HRMS:exact mass calcd for Ci5HigN2〇6[M+Na] + requires m/z 365.1119,found m/z 347.1114.
[0041 ] 實施例6
[0042]
[0043] 取一個干燥的試管，以二噁烷（0.2mL)作溶劑，將2 %的Ru-pheox溶于二噁烷 (0.4mL)中，將重氮乙酸乙酯（0.2mmo 1，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，將已經(jīng)溶好的催化劑 (O.lmL)加入反應(yīng)管中，然后緩慢滴加重氮乙酸乙酯(O.lmL)于反應(yīng)管中，室溫下攪拌lmin， 重復(fù)上述操作3次，直至原料反應(yīng)完全。經(jīng)過柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率90% 匪R(400MHz，CDC13) :S7.40(s，lH) ,4.23-4.17(m，2H) ,3.53-3 ·49(ι?，1H)，2· 12-2 ·07(ι?， 1H) ,1.71-1.67(m，lH)，1.60(s，9H)，1.50-1.45(m，lH) ,1.29(t，J = 7.2Hz，3H);13C 匪R (150MHz，CDC13):S170.6,156.6,148.2,146.6,139.9,108.8,87.9,61.6,38.3,27.4,22.3， 15.3,14.1.HRMS:exact mass calcd for Ci5HigClN2〇6[M+Na]+requires m/z 381.0824, found m/z 381.0827.
[0044] 走施例7
[0045]
[0046] 取一個干燥的試管，以二噁烷（0.2mL)作溶劑，將2 %的Ru-pheox溶于二噁烷 (0.4mL)中，將重氮乙酸乙酯（0.2mmo 1，4eq)溶于二噁烷(0.4mL)中，將已經(jīng)溶好的催化劑 (O.lmL)加入反應(yīng)管中，然后緩慢滴加重氮乙酸乙酯(O.lmL)于反應(yīng)管中，室溫下攪拌lmin， 重復(fù)上述操作3次，直至原料反應(yīng)完全。經(jīng)過柱層析得到目標(biāo)產(chǎn)物，收率89% 匪R(400MHz，CDC13) :S7.51(s，lH)，4· 2卜4.17(m，2H) ,3.52-3 ·50(ι?，1H)，2· 12-2 ·07(ι?， 1H) ,1.71-1.66(m，lH)，1.59(s，9H)，1.50-1.4