專利名稱：一種外用消炎止癢的液體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含丹皮酚、丁香油的液體藥物組合物，該組合物為皮膚用藥，可消炎止癢，用于濕疹、皮炎、皮膚瘙癢、蚊臭蟲叮咬紅腫等各種皮膚疾患，對(duì)過敏性鼻炎和防治感冒也有一定效果。
背景技術(shù)：
丹皮酚(Paeonol，Pae)為中藥牡丹皮(芍藥科植物牡丹Paeonia suffruticosa的根皮)和徐長(zhǎng)卿(蘿摩科植物徐長(zhǎng)卿Cynanchum paniculatum的全草)的主要活性成分，具有保護(hù)心肌、降血壓、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解熱、抗菌、抗變態(tài)反應(yīng)等作用(《中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用》第三卷P2369)。據(jù)李時(shí)珍《本草綱目》記載丹皮辛能散、苦能泄、寒能清、色赤能去血分，有香鼠之性，入肝膽心腎三焦血分，能驚血散血，凡血分風(fēng)熱瘀滯等癥。臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)熱證的概念除了與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的非特異性炎癥具有密切關(guān)系外，還與某些變態(tài)反應(yīng)性疾病具有內(nèi)在的聯(lián)系。動(dòng)物試驗(yàn)表明，丹皮酚(75-150mg/kg×5d，ip)顯著抑制豚鼠Forssman皮膚血管炎反應(yīng)、大鼠反向皮膚過敏反應(yīng)、大鼠主動(dòng)和被動(dòng)Arthus型足跖腫賬，50-200mg·kg·d-1(ip)對(duì)羊紅細(xì)胞、牛血清白蛋白誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型足跖腫脹，對(duì)2，4-二硝基氟苯引起的小鼠接觸性皮炎均有明顯的抑制作用(巫冠中，杭秉茜，杭靜霞，等.丹皮酚的抗變態(tài)反應(yīng)作用.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)199021103-106.)。另有文獻(xiàn)顯示，丹皮酚在體外1∶15000濃度溶液對(duì)大腸桿菌、枯草桿菌，1∶2000對(duì)金黃色葡萄球菌具有明顯抑制作用，對(duì)流感病毒及常見致病性皮膚真菌亦有抑制作用(王浴生.中藥藥理與應(yīng)用.北京人民衛(wèi)生出版社，1983903)。
丁香油為桃金娘科植物丁香的干燥花蕾中提取的揮發(fā)油，油中主要含有丁香油酚(Eugenol)、乙酰丁香油酚、β-石竹烯(β-Caryophyllene)、律草烯(Humulene)、苯甲醛及胡椒酚(Chavicol)等。丁香葉油為從丁香葉中提出的揮發(fā)油，丁香油與丁香葉油的成分相似(《中國(guó)現(xiàn)代研究與應(yīng)用》第一卷)。丁香酚是丁香油及丁香葉油中主要有效成分之一。有報(bào)道丁香能抑制葡萄球菌及結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)，丁香油及丁香酚在一定濃度下，于試管內(nèi)能完全阻止布氏桿菌的發(fā)育，對(duì)同心性毛癬菌、嗜血桿菌、百日咳桿菌及部分真菌亦有抑制作用，且這類菌對(duì)丁香油及丁香酚無耐藥性；丁香油還有驅(qū)蟲、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等作用(《中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用》第一卷)。而丁香油本身也可做為透皮促進(jìn)劑，促進(jìn)其它藥物的透皮吸收。
劉春海、楊永華等在《傷痛酊乙醇濃度對(duì)丹皮酚透皮吸收的影響》(《中成藥》2001年第23卷第10期)中，描述了按處方量對(duì)芙蓉葉、徐長(zhǎng)卿等中藥材按制備工藝進(jìn)行滲漉，將滲漉液用乙醇分別調(diào)至不同的醇含量，以丹皮酚含量為考察指標(biāo)，采用體外擴(kuò)散池法對(duì)丹皮酚的累積滲透量進(jìn)行比效。但文中僅考察了藥物透過皮膚的總量，并未對(duì)皮膚中真正起到止癢效果的藥物的存儲(chǔ)量進(jìn)行考察。
馬云淑、趙浩如等在《丹皮酚及其磷脂復(fù)合物的體外透皮初步研究》(《云南中醫(yī)中藥雜志》1999年第20卷第4期)中，研究了丹皮酚及其磷脂復(fù)合物的體外透皮過程，對(duì)丹皮酚經(jīng)全皮的透過量進(jìn)行了檢測(cè)。其丹皮酚在50％乙醇溶液中單位面積透過率(μg/mg·cm2)與本發(fā)明試驗(yàn)數(shù)據(jù)基本吻合，明顯低于本發(fā)明中丹皮酚在復(fù)合溶劑中的透過率。且此篇文獻(xiàn)并未對(duì)藥物透過角質(zhì)層、真皮層或皮膚貯存量等進(jìn)行深入研究。
宋玉華、杜光焰等在《不同濃度的氮酮對(duì)鼻寧滴鼻劑透皮吸收的影響》(《解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào)》1999年第5期第15卷)中，考察了不同濃度氮酮作為透皮促進(jìn)劑對(duì)該滴鼻劑中的丹皮酚透過量及透過速率的影響。因?yàn)楸菍幍伪莿楸钦衬そo藥，因此無丹皮酚在皮膚各層累積量的相關(guān)數(shù)據(jù)。
申請(qǐng)?zhí)枮?5111515.6的《止痛消腫貼膏》專利中，是將丹皮酚與藥用載體制成外用橡膠膏貼劑，未提及在動(dòng)物離體皮膚透皮吸收試驗(yàn)中，有效成分的透過、吸收及分布情況。
Mimura K，Baba S.在《試驗(yàn)動(dòng)物同位素示蹤法對(duì)丹皮酚經(jīng)皮吸收的研究》(Radioisotopes.1983 Jan；32(1)7-12.)中，將丹皮酚制成親水膏體敷于基布上，貼在動(dòng)物背部皮膚，采用C14標(biāo)記法進(jìn)行兔、豬、鼠的尿中代謝研究。試驗(yàn)中未提及藥物在皮膚中的分布及代謝情況。
周梅華等在《異丁香酚的離體透皮吸收研究》中，研究了異丁香酚經(jīng)小鼠離體皮膚的滲透性，但未見有關(guān)丁香酚透皮吸收方面的報(bào)道。
目前檢索到的含有丹皮酚的制劑有丹皮酚注射液(上海第一生化藥業(yè)公司第一制藥廠，滬衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第001063號(hào))、丹皮酚軟膏、丹皮酚片劑以及其它復(fù)方制劑。丹皮酚注射液有消炎作用，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，臨床已證實(shí)療效較好。丹皮酚軟膏(丹皮酚霜)(標(biāo)準(zhǔn)號(hào)WS3-B-1900-95)，臨床上用于各種濕疹、皮炎、皮膚瘙癢、蚊臭蟲叮咬紅腫等各種皮膚疾患，對(duì)過敏性鼻炎和防治感冒也有一定效果。每支10g的丹皮酚軟膏中含丹皮酚0.5g、丁香油0.07ml，作為抗過敏藥，具有消炎止癢作用。丹皮酚片每片含丹皮酚40mg，為鎮(zhèn)痛藥，臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的消炎止痛。經(jīng)檢索未發(fā)現(xiàn)丹皮酚及丁香油與適宜可藥用輔料制成的外用液體藥物組合物，也未發(fā)現(xiàn)這方面的研究記載。
含丹皮酚及丁香油的外用制劑目前只有軟膏劑(霜?jiǎng)?一種劑型。在使用時(shí)，需要借助手指或其他工具涂抹，既不方便，也不衛(wèi)生；大面積給藥時(shí)，很難做到涂抹均勻，給藥劑量不準(zhǔn)確，易造成藥物的浪費(fèi)；而且容易污染衣物，不易清洗；夏季給藥時(shí)，粘度大，患者不愿接受。特別值得注意的是，軟膏中活性藥物在基質(zhì)中的釋放緩慢，從而導(dǎo)致起效緩慢，嚴(yán)重影響了藥物療效的發(fā)揮。
為了方便給藥，增強(qiáng)療效，本發(fā)明制備了液體藥物組合物。角質(zhì)層是透皮吸收的限速因素，而皮膚瘙癢是由于真皮與表皮交界處的游離神經(jīng)末梢網(wǎng)絡(luò)受到刺激，并與組織胺與蛋白及肽類物質(zhì)的釋放有關(guān)。本發(fā)明通過試驗(yàn)驚奇地發(fā)現(xiàn)，該液體藥物組合物能大大提高主要藥效物質(zhì)丹皮酚透過皮膚角質(zhì)層的速率及透過量，并可增大其在皮膚活性組織(活性表皮和真皮層)的藥物貯量，極大地縮短了藥物起效時(shí)間，提高了療效發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種外用消炎止癢液體藥物組合物，該藥物組合物包括丹皮酚、丁香油和可藥用輔料。其中按重量比含丹皮酚0.1％～50％、丁香油0.01％～20％、可藥用輔料40％～98％；優(yōu)選為丹皮酚0.5％～30％、丁香油0.05％～10％、可藥用輔料65％～97％；更優(yōu)為丹皮酚1％～10％、丁香油0.1％～5％、可藥用輔料85％～96％；最優(yōu)為丹皮酚5％、丁香油0.72％、可藥用輔料94.28％；可藥用復(fù)合溶劑為醇類溶劑中的任意兩種或兩種以上的組合，或脂肪酸酯類溶劑中的任意兩種或兩種以上的組合，或醇類溶劑和脂肪酸酯類溶劑中的任意兩種或兩種以上的組合。醇類溶劑為低級(jí)醇、多元醇，優(yōu)選乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400，更優(yōu)選為乙醇、丙二醇、聚乙二醇200；脂肪酸酯類溶劑為異丙醇脂肪酸酯類，優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯，更優(yōu)選為肉豆蔻酸異丙酯。
藥物的透皮吸收治療可分為局部治療和全身治療，局部治療的關(guān)鍵是藥物必須透過表皮層到達(dá)病變部位，并維持一定時(shí)間。局部治療是否有效，取決于藥物能否盡快地透過角質(zhì)層及藥物在皮膚活性組織(活性表皮和真皮層)內(nèi)的存留時(shí)間是否足夠長(zhǎng)，存儲(chǔ)量是否足夠多。
本發(fā)明通過試驗(yàn)篩選出系列處方，充分發(fā)揮了丹皮酚、丁香油的止癢作用，既能夠在表皮層通過物理作用止癢(即收縮局部微血管，減少組織胺釋放而止癢)，又能很快地滲入皮膚，與引起瘙癢的組織胺等蛋白質(zhì)或肽類結(jié)合，破壞其作用而止癢。同時(shí)，藥物在皮膚局部達(dá)到了較高的局部濃度并能夠持續(xù)一定的時(shí)間(即皮膚的貯庫效應(yīng))，充分地發(fā)揮了療效。本發(fā)明將丹皮酚、丁香油等藥效物質(zhì)制成外用液體制劑，優(yōu)選了適宜的藥物輔料，從而大大提高了藥效物質(zhì)的透過量及透過速率，同時(shí)也提高了它們?cè)谄つw活性組織(活性表皮和真皮層)內(nèi)的貯存量。
本發(fā)明將丹皮酚、丁香油及可藥用輔料制成外用液體藥物組合物，有效克服了軟膏的缺點(diǎn)，并具有以下優(yōu)點(diǎn)1)使用方便，涂在皮膚表面，藥物便可均勻分散。2)液體制劑生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)。3)藥物在溶液中分散均勻，質(zhì)量容易控制。
為了使本發(fā)明的外用液體藥物組合物發(fā)揮最佳的止癢效果，本發(fā)明選用了復(fù)合溶劑。本發(fā)明所涉及的復(fù)合溶劑能使丹皮酚盡快透過角質(zhì)層，進(jìn)入皮膚活性組織(活性表皮、真皮層)，并使藥物在皮膚活性組織中存儲(chǔ)，從而達(dá)到快速止癢、持續(xù)止癢的效果，進(jìn)而從根本上解決了外用液體制劑難以持久顯效的缺陷。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)局部用藥后，可增加角質(zhì)層的濕化和皮膚的水合作用，使藥物更易透過角質(zhì)層；(2)提高了藥效物質(zhì)在皮膚活性組織內(nèi)的含量，減少藥物的全身吸收，從而避免藥物的毒副作用。
本發(fā)明提供了一種含有丹皮酚、丁香油的可以快速、持久發(fā)揮藥效的液體制劑，并通過角質(zhì)層透過實(shí)驗(yàn)及皮膚“貯庫效應(yīng)”實(shí)驗(yàn)證實(shí)所提供的液體制劑比現(xiàn)有技術(shù)丹皮酚軟膏具有更優(yōu)良的透皮效果以及顯著的皮膚“貯庫效應(yīng)”。
本發(fā)明的制備工藝是取丹皮酚、丁香油，加入溶劑適量攪拌混勻，再加溶劑至足量，觀察是否全部溶解。靜置24小時(shí)，觀察是否有結(jié)晶析出。
經(jīng)測(cè)定丁香油的密度為1.03g/ml。在試驗(yàn)中加入丁香油按照體積加入，根據(jù)不同體積選用移液管、可調(diào)微量移液器或微量進(jìn)樣器移取。
具體實(shí)施例方式
為了考察丹皮酚在不同溶劑中的的透皮狀況，本發(fā)明設(shè)計(jì)了角質(zhì)層透過實(shí)驗(yàn)、皮膚儲(chǔ)庫實(shí)驗(yàn)。
1.角質(zhì)層透過實(shí)驗(yàn)在發(fā)明過程中，我們采用了經(jīng)典的透皮實(shí)驗(yàn)方法，即Franz擴(kuò)散池法測(cè)定了不同配方的藥物組合物中藥效物質(zhì)進(jìn)入皮膚角質(zhì)層的透皮速率。通過這個(gè)實(shí)驗(yàn)，主要考察有效成分丹皮酚透過皮膚的速率。
所選皮膚為干燥蛇蛻，用生理鹽水浸泡30min，用蒸餾水反復(fù)沖洗后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。選用Franz擴(kuò)散池，將蛇蛻固定于接收瓶口(直徑為1.5cm)，以30％乙醇生理鹽水作接收液。將配好的藥液涂于蛇蛻表面，每個(gè)樣品的給藥量為含丹皮酚1mg。分別在5、15、30、60、120、180、240、300、360min取樣，每次取樣0.5ml，并及時(shí)補(bǔ)充新鮮接收液，以HPLC法測(cè)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度，計(jì)算累積透過量(Q)，累積透過率、穩(wěn)態(tài)透過速率J、累積透過量(Q)和時(shí)間(t)的Q-t方程，并計(jì)算出滯后時(shí)間(tL)。
比較例1丹皮酚 5g丁香油 0.7ml乙醇(70％) 加至100g制備工藝取丹皮酚加乙醇(70％)適量溶解，加入丁香油攪勻，加入乙醇(70％)至定量。混勻即得。
比較例2丹皮酚 5g丁香油 0.7ml聚乙二醇200 加至100g制備工藝取丹皮酚加聚乙二醇200適量溶解，加入丁香油攪勻，加入聚乙二醇200至定量。混勻即得。
比較例3丹皮酚 5g丁香油 0.7ml丙二醇 加至100g制備工藝取丹皮酚加丙二醇適量溶解，加入丁香油攪勻，加入丙二醇至定量?；靹蚣吹?。
比較例4丹皮酚 5g丁香油 0.7ml肉豆蔻酸異丙酯 加至100g制備工藝取丹皮酚加肉豆蔻酸異丙酯適量溶解，加入丁香油攪勻，加入肉豆蔻酸異丙酯至定量?；靹蚣吹?。
實(shí)施例1丹皮酚 0.1g丁香油 0.01ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(50％)∶聚乙二醇200＝1∶2實(shí)施例2丹皮酚 0.5g丁香油 0.05ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹谩?br> 注混合溶劑 乙醇(60％)∶聚乙二醇200＝1∶1實(shí)施例3丹皮酚 1g丁香油 0.1ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(70％)∶聚乙二醇400＝1∶1實(shí)施例4丹皮酚 10g丁香油 5ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇400＝1∶1實(shí)施例5丹皮酚 30g丁香油 10ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝2∶1實(shí)施例6丹皮酚 30g丁香油 20ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹谩?br> 注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝2∶1實(shí)施例7丹皮酚 40g丁香油 10ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹谩?br> 注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝3∶1實(shí)施例8丹皮酚 5g丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹谩?br> 注混合溶劑 乙醇(95％)∶棕櫚酸異丙酯＝1∶1實(shí)施例9丹皮酚 5g丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶丙二醇∶棕櫚酸異丙酯＝10∶4∶6實(shí)施例10丹皮酚 5g丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶棕櫚酸異丙酯＝10∶4∶5比較例5丹皮酚60g丁香油10ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚，丁香油攪勻，加入混合溶劑攪拌，無法完全溶解。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝3∶1實(shí)施例11
丹皮酚 5g丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量。混勻即得。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200＝1∶1實(shí)施例12丹皮酚 5g丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶丙二醇＝1∶1實(shí)施例13丹皮酚 5g丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量。混勻即得。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶肉豆蔻酸異丙酯＝1∶1實(shí)施例14丹皮酚 5g丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹谩?br> 注混合溶劑 丙二醇∶聚乙二醇200＝1∶1實(shí)施例15丹皮酚 5g丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3實(shí)施例16丹皮酚 5g
丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3實(shí)施例17丹皮酚 5g丁香油 0.7ml混合溶劑 加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油攪勻，加入混合溶劑至定量。混勻即得。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶丙二醇＝1∶1∶1比較例6丹皮酚 5g丁香油 0.7ml硬脂酸 11g碳酸鉀 0.9g單硬脂酸甘油脂 2.5g三乙醇胺 0.3ml甘油 10g水 72g制備工藝取硬脂酸、碳酸鉀、單硬脂酸甘油脂、三乙醇胺、甘油、水制成軟膏基質(zhì)，加熱至70℃，加入丹皮酚、丁香油混勻即得。
表1 不同配方溶劑對(duì)丹皮酚經(jīng)皮滲透的影響實(shí)驗(yàn)組 累積透過量(ug)5min 10min 30min 60min 120min 180min 240min 300min 360min比較例1 11.35816.94558.957 116.429327.958 428.675 445.641 465.648481.649比較例2 3.657 6.564 17.451 68.627 196.294 356.354 496.461 608.315657.364比較例3 4.638 7.926 24.451 75.628 204.629 367.294 485.621 576.128624.354比較例4 2.367 9.622 36.294 97.186 308.186 472.915 523.673 559.634583.416比較例6 0.378 1.048 6.944 27.249 68.154 150.549 299.427 427.915527.643實(shí)施例119.627 7.157 46.381 106.428307.241 547.354 592.648 613.188641.082實(shí)施例123.019 9.647 27.428 98.635 267.816 455.776 557.927 589.648612.754實(shí)施例132.452 8.621 27.625 54.754 206.627 402.007 521.104 540.216559.637
實(shí)施例143.267 5.64924.92557.645 209.672395.815486.426522.345536.957實(shí)施例153.637 6.14548.314144.361347.012631.485672.406712.076752.364實(shí)施例163.371 7.62556.349126.765317.624608.427687.945716.318746.957實(shí)施例174.952 7.29148.31896.312 301.249523.152548.974574.165584.627實(shí)驗(yàn)組 配方 累積透過 Q-T方程穩(wěn)態(tài)透皮速率時(shí)滯率(％)J(ug/cm2·h)tL(h)比較例1 EtOH(70％) 48.16 Q＝156.12t-21.23 156.12 0.14比較例2 PEG200 65.74 Q＝144.36t-81.46 144.36 0.56比較例3 PG 62.44 Q＝145.83t-75.82 145.83 0.51比較例4 IPM58.34 Q＝187.86t-82.97 187.86 0.44比較例6 軟膏 52.76 Q＝61.65t-43.3261.65 0.70實(shí)施例1195％EtOH∶PEG200(1∶1) 64.11 Q＝220.46t-120.59 220.46 0.55實(shí)施例1295％EtOH∶PG(1∶1) 61.28 Q＝178.57t-83.07 178.57 0.47實(shí)施例1395％EtOH∶IPM(1∶1)55.96 Q＝173.63t-126.12 173.63 0.73實(shí)施例14PG∶PEG200(1∶1) 53.70 Q＝169.01t-117.13 169.01 0.70實(shí)施例1595％EtOH∶PG∶IPM(10∶3∶3)75.24 Q＝243.56t-112.84 223.56 0.46實(shí)施例1695％EtOH∶PEG200∶IPM(10∶3∶3)74.70 Q＝240.83t-130.72 240.83 0.54實(shí)施例1795％EtOH∶PG∶PEG200(1∶1∶1) 58.46 Q＝213.42t-119.94 213.42 0.56通過表1數(shù)據(jù)可以看出，比較例6(丹皮酚軟膏)透皮速度最慢，120min時(shí)透過量?jī)H為68.154μg，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于液體制劑。本發(fā)明將丹皮酚軟膏改為液體制劑，顯著提高了丹皮酚的角質(zhì)層滲透速率，縮短滯后時(shí)間，同時(shí)也增加了丹皮酚表皮透過量。
比較例1(溶劑為70％乙醇)開始透過速率較快，但在360min的時(shí)候累積透過量較少，在360min時(shí)的透過量?jī)H為481.649μg，透過率為272.70μg/mg.cm2。馬云淑、趙浩如等在《丹皮酚及其磷脂復(fù)合物的體外透皮初步研究》(《云南中醫(yī)中藥雜志》1999年第20卷第4期)丹皮酚(溶劑為50％EtOH)360min透過量為2455.0μg/cm2，透過率為245.50μg/mg.cm2。丹皮酚的透過率基本吻合。通過表1可以看出，丹皮酚在本發(fā)明的復(fù)合溶劑中的透過量明顯高于在乙醇中的透過量。因?yàn)閱我坏囊掖既軇┮讚]發(fā)，雖然可以引導(dǎo)藥物較快透過皮膚，但最終透皮總量較低。比較例2(溶劑為聚乙二醇200)和比較例3(溶劑為丙二醇)，開始透過速率較慢，但后期時(shí)間(240min～360min)透過的增長(zhǎng)很快。這說明聚乙二醇200和丙二醇的透過速率慢，但透過持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。這是因?yàn)榫垡叶?00和丙二醇噴在皮膚上均可形成藥膜，在皮膚表面形成一個(gè)藥物儲(chǔ)庫，藥物會(huì)從儲(chǔ)庫中慢慢釋放出來。兩種或兩種以上的溶劑混合可以相互彌補(bǔ)單一溶劑的不足，在透皮效果方面混合溶劑明顯優(yōu)于單一溶劑。
2.皮膚貯庫實(shí)驗(yàn)因?yàn)楸舅幬锝M合物中主要藥效物質(zhì)丹皮酚的作用部位為皮膚的活性皮膚層，即活性表皮和真皮層，因此丹皮酚在活性組織中的存留量與藥效成正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)也選用經(jīng)典的Franz擴(kuò)散池法，主要目的是考察不同溶劑對(duì)丹皮酚在皮膚活性皮膚層中存儲(chǔ)量的影響。
測(cè)定方法選用18～22g雄性ICR小鼠(北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供)，處死。剃毛，取腹部皮膚，去除皮下組織。選用Franz擴(kuò)散池，將皮膚固定在接收瓶口，接收瓶?jī)?nèi)裝有30％乙醇生理鹽水。將配好的藥液涂于皮膚上，給藥量按丹皮酚計(jì)均為1mg。分別于給藥后10min、30min、60min、120min時(shí)將皮膚表面藥液用接受液反復(fù)沖洗，并用壓敏膠帶反復(fù)粘貼角質(zhì)層25～30次，直至壓敏膠帶表面干凈即可視為已將角質(zhì)層粘掉。將粘掉角質(zhì)層的皮膚剪碎，用組織勻漿器勻漿，加入95％乙醇，提取活性組織中丹皮酚，離心10min取上清液。如此操作三次，合并上清液，以HPLC法進(jìn)行真皮層內(nèi)丹皮酚含量測(cè)定。
表2 不同溶劑對(duì)丹皮酚在皮膚活性組織存儲(chǔ)量影響

由表2可以看出，比較例6(丹皮酚軟膏)2小時(shí)在皮膚活性組織內(nèi)存儲(chǔ)量最小，不能夠達(dá)到較好的止癢效果。本發(fā)明將丹皮酚軟膏改為液體制劑，顯著提高了2小時(shí)內(nèi)丹皮酚在皮膚活性組織的存儲(chǔ)量。綜合4個(gè)時(shí)間點(diǎn)，比較例1中丹皮酚在10min、30min的存儲(chǔ)量較高，但是在120min的存儲(chǔ)量低，原因可能是因?yàn)橐掖急旧砑淳哂辛己玫耐钙ばЧ?，所以開始時(shí)在皮膚活性組織的藥物含量較高；長(zhǎng)時(shí)間放置后，由于乙醇的揮發(fā)使得丹皮酚透過角質(zhì)層及真皮層的速率減慢，導(dǎo)致120min時(shí)丹皮酚在皮膚活性組織中的存儲(chǔ)量低。比較例2、比較例3、比較例4由于溶劑不具有揮發(fā)性，所以在開始時(shí)皮膚活性組織中的存儲(chǔ)量較低，但累積皮膚中藥物儲(chǔ)量則明顯高于比較例1。本發(fā)明采用了可藥用復(fù)合溶劑，提高了丹皮酚各個(gè)時(shí)間點(diǎn)在皮膚活性組織中的存儲(chǔ)量，取得了意想不到的結(jié)果。證實(shí)本發(fā)明采用的復(fù)合溶劑可以提高丹皮酚在皮膚活性組織中的存儲(chǔ)量。
在本發(fā)明中還加入了一些輔料，如透皮促進(jìn)劑、香精等。促透劑可以滲入角質(zhì)層，降低細(xì)胞間脂質(zhì)排列的有序性；脫去細(xì)胞間脂質(zhì)形成的通道；增加角質(zhì)層含水量；降低角質(zhì)層脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變速度。透皮促進(jìn)劑的加入可以提高丹皮酚通過角質(zhì)層進(jìn)入皮膚活性組織的速度，同時(shí)可以提高丹皮酚在皮膚活性組織內(nèi)的存儲(chǔ)量。為測(cè)定加入促透劑后丹皮酚透皮狀況，我們進(jìn)行了角質(zhì)層透過試驗(yàn)以及皮膚儲(chǔ)庫試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)操作同前。結(jié)果見表3、表4。
實(shí)施例18丹皮酚 5g丁香油 0.7ml氮酮1g混合溶劑加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油、氮酮攪勻，加入混合溶劑至定量。混勻即得。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3實(shí)施例19丹皮酚 5g丁香油 0.7ml氮酮2.5g混合溶劑加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油、氮酮攪勻，加入混合溶劑至定量。混勻即得。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3比較例7丹皮酚 5g丁香油 0.7ml氮酮5g混合溶劑加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油、氮酮攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹谩?br> 注混合溶劑 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3實(shí)施例20丹皮酚 5g丁香油 0.7ml異丙醇 5g混合溶劑加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油、異丙醇攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3
實(shí)施例21丹皮酚 5g丁香油 0.7ml氮酮1g混合溶劑加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油、氮酮攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹谩?br> 注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3實(shí)施例22丹皮酚 5g丁香油 0.7ml油酸5g混合溶劑加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油、油酸攪勻，加入混合溶劑至定量。混勻即得。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶聚乙二醇200∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3實(shí)施例23丹皮酚 5g丁香油 0.7ml氮酮1g香精0.5g混合溶劑加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油、氮酮、香精攪勻，加入混合溶劑至定量?；靹蚣吹?。氣味芬芳。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3比較例8丹皮酚 5g丁香油 0.7ml氮酮1g香精1g混合溶劑加至100g制備工藝取丹皮酚加混合溶劑適量溶解，加入丁香油、氮酮、香精攪勻，加入混合溶劑至定量。混勻即得。氣味過于濃郁。
注混合溶劑 乙醇(95％)∶丙二醇∶肉豆蔻酸異丙酯＝10∶3∶3
表3 不同促透劑對(duì)丹皮酚經(jīng)皮滲透的影響實(shí)驗(yàn)組 累積透過量(ug)5min 15min 30min 60min 120min180min 240min 300min 360min比較例7 5.21619.68527.94346.545 207.643 404.985594.726609.624636.842實(shí)施例 13.507 46.54479.641162.095374.183 644.167715.367774.853804.21618實(shí)施例 8.51334.98364.337146.868371.645 638.326705.421756.312779.88319實(shí)施例 7.62528.64158.649126.545307.643 604.985694.726709.624736.84220實(shí)施例 8.32728.64356.523127.114308.471 544.615648.637727.425784.23421實(shí)施例 6.34237.12468.876117.542311.297 524.942653.883732.514755.22722實(shí)驗(yàn)組 配方 累積透過率(％)Q-T方程穩(wěn)態(tài)透皮速率 時(shí)滯t(h)J(ug/cm2·h)比較例7 5.0％氮酮 63.68 Q＝184.19t-147.00 184.19 0.80實(shí)施例181.0％氮酮 80.42 Q＝241.04t-88.59 241.04 0.37實(shí)施例192.5％氮酮 77.99 Q＝245.73t-105.85 245.73 0.43實(shí)施例205％異丙醇 73.68 Q＝239.22t-132.05 239.22 0.55實(shí)施例211.0％氮酮 78.42 Q＝180.07t-42.97 180.07 0.24實(shí)施例225％油酸75.52 Q＝182.27t-53.75 182.27 0.29表4 透皮促進(jìn)劑對(duì)丹皮酚在皮膚活性組織存儲(chǔ)量的影響min實(shí)施例18(μg)實(shí)施例19(g)比較例7(μg)實(shí)施例20(μg)實(shí)施例21(μg)實(shí)施例22(μg)10 14.268 12.852 4.832 12.642 11.437 7.82430 57.683 49.513 12.231 41.523 43.428 39.85660 104.672 92.224 54.213 86.613 97.642 84.715120209.467 187.699101.664 168.256 188.542 167.219由表3、表4可以看出，加入促透劑(如氮酮、油酸、異丙醇等)能提高丹皮酚的皮膚透過速率，縮短滯后時(shí)間，提高丹皮酚在皮膚活性組織中的存儲(chǔ)量。通過實(shí)施例可知，1％～2.5％氮酮、5％油酸、5％異丙醇對(duì)丹皮酚的透皮均有促透效果，而5％氮酮對(duì)丹皮酚的透皮效果則有抑制作用。在本發(fā)明中可以添加氮酮(添加量不高于5％)、油酸、異丙醇作為促透劑。
作為治療局部病變的皮膚外用藥，本發(fā)明通過合理的處方設(shè)計(jì)，大大提高了藥效物質(zhì)丹皮酚透過角質(zhì)層的速率，并增加了其在皮膚內(nèi)的貯量，提高局部藥物濃度、降低全身吸收，達(dá)到增強(qiáng)其療效的目的，并降低可能出現(xiàn)的毒副作用。
權(quán)利要求
1.一種外用消炎止癢的液體藥物組合物，該液體藥物組合物包括藥效物質(zhì)和可藥用輔料，其特征在于所述藥效物質(zhì)由丹皮酚、丁香油組成，所述可藥用輔料是包括可藥用復(fù)合溶劑，該可藥用復(fù)合溶劑為醇類溶劑中的任意兩種或兩種以上的組合，或脂肪酸酯類溶劑中的任意兩種或兩種以上的組合，或醇類溶劑和脂肪酸酯類溶劑中的任意兩種或兩種以上的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于該液體藥物組合物按重量百分比含有丹皮酚0.1％～50％、丁香油0.01％～20％、可藥用輔料40％～98％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于該液體藥物組合物按重量百分比含有丹皮酚0.5％～30％、丁香油0.05％～10％、可藥用輔料65％～97％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于該液體藥物組合物按重量百分比含有丹皮酚1％～10％、丁香油0.1％～5％、可藥用輔料85％～96％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于該液體藥物組合物按重量百分比含有丹皮酚5％、丁香油0.72％、可藥用輔料94.28％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于所述可藥用復(fù)合溶劑中醇類溶劑為低級(jí)醇、多元醇；脂肪酸酯類溶劑為異丙醇脂肪酸酯類。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于所述可藥用復(fù)合溶劑中醇類溶劑為乙醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400；脂肪酸酯類溶劑為肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物組合物，其特征在于所述可藥用復(fù)合溶劑中醇類溶劑為乙醇、丙二醇、聚乙二醇200；脂肪酸酯類溶劑為肉豆蔻酸異丙酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的復(fù)合溶劑，其特征在于其中乙醇的濃度為50％～100％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種外用消炎止癢的液體藥物組合物，該組合物包括1)藥效物質(zhì)由丹皮酚和丁香油組成；2)所用的可藥用輔料包括可藥用的復(fù)合溶劑。本發(fā)明所涉及的可藥用復(fù)合溶劑可以顯著提高丹皮酚透過角質(zhì)層的速率及透過量，并可顯著增加丹皮酚在皮膚活性組織(活性表皮、真皮層)的存儲(chǔ)量，使主要藥效物質(zhì)能快速、持久的發(fā)揮藥效。
文檔編號(hào)A61P17/04GK1613464SQ200310103548
公開日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2003年11月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者李瑾瑾, 高志剛, 李梅, 胡珊, 向東 申請(qǐng)人:北京東方凱恩醫(yī)藥科技有限公司