專利名稱：治療上呼吸道感染的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別是用于治療上呼吸道感染的中藥組合物。
背景技術(shù)：
咽喉炎、上呼吸道感染均為常見病，發(fā)病率在我國一直居高不下，并呈上升趨勢，急性咽喉炎如果不加注意或治療不當(dāng)極易形成慢性咽喉炎，部分上呼吸道感染還具有一定的傳染性。
西醫(yī)治療咽喉炎、口腔炎、牙周炎只能暫時(shí)控制病情，不能取得標(biāo)本同治的理想效果，且過多服用消炎藥，抗生素會產(chǎn)生副作用導(dǎo)致人體陰陽失調(diào)，發(fā)生內(nèi)分泌障礙，造成機(jī)體免疫力下降，身體抗病毒能力低下，抗病能力差，使病情反復(fù)難愈，最終趨向惡化，同時(shí)引起并發(fā)癥。
中醫(yī)藥治療咽喉炎、上呼吸道感染的方法很多，現(xiàn)有中藥制成的顆粒劑，如慢咽舒寧顆粒，含片如草珊瑚含片、桂林西瓜霜含片、金嗓子喉片等，均可對咽喉炎、上呼吸道感染進(jìn)行治療，但具有服用量過大，效價(jià)不高等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對咽喉炎、上呼吸道感染等癥狀，提供了一種治療上呼吸道感染的藥物。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，由按下述重量配比的原料組成黃芩提取物1份，金銀花提取物0.5-3份，聚乙二醇4000或6000 1.5-3份。其中黃芩提取物中包含作為活性成分的至少30％的黃芩苷，金銀花提取物中包含作為活性成分的至少10％的綠原酸；其劑型是滴丸或軟膠囊。以中藥金銀花提取物、黃芩提取物和化學(xué)藥聚乙二醇為原料制成滴丸或軟膠囊，其中金銀花提取物和黃芩提取物均為采用常規(guī)提取方法獲得的(可直接從市場購得)，只須保證是對應(yīng)活性成分的含量則可。聚乙二醇4000或聚乙二醇6000均可使用，并可將二者按一定的比例混合使用，亦可在其中加入其它的聚乙二醇類化合物，如聚乙二醇400等，聚乙二醇6000效果更好。從藥理學(xué)等方面來看，金銀花性甘寒，清熱解毒，主要用于治熱毒瘡癰、外傷感染等；黃芩性苦寒，止血安胎，主要用于治肺熱咳嗽、黃疸、痢疾等癥。以金銀花、黃芩二者的提取物組方，再配以西藥聚乙二醇制成滴丸或軟膠囊，經(jīng)下述系列藥效學(xué)試驗(yàn)以及相應(yīng)對比實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明藥物對臨床常見致病細(xì)菌和真菌均具有較強(qiáng)抑菌活力(對病毒同樣具有抑制作用，只是未在本實(shí)驗(yàn)中反映)和在抑制腫脹的抗炎性能方面均優(yōu)于主要藥用成分相同(含金銀花提取物和黃芩提取物)的銀花含片以及抗炎西藥地塞米松片。
對本發(fā)明藥物藥效學(xué)進(jìn)行了研究，并與銀黃含片及未加取乙二醇的金銀花和黃芩提取物進(jìn)行了比較。
1.1抗菌試驗(yàn)體外抗菌試驗(yàn)1.1.1實(shí)驗(yàn)材料1.1.1.1藥物1.本發(fā)明藥物試驗(yàn)時(shí)用無菌水溶解配制，制備成終濃度為128、64、32......0.25μg/ml的系列含藥平皿待用。
2.陽性對照物鹽酸環(huán)丙沙星片，規(guī)格0.25g/片，批號012282，由浙江新昌京新制藥有限公司生產(chǎn)。試驗(yàn)時(shí)用無菌水溶解配制，制備成終濃度為128、64、32......0.25μg/ml的系列含藥平皿待用。
3.陽性對照物制霉素片，規(guī)格50萬單位/片，批號011007，浙江震元制藥有限公司生產(chǎn)。試驗(yàn)時(shí)用無菌水溶解配制，制備成終濃度為128、64、32......0.25μg/ml的系列含藥平皿待用。
1.1.1.2細(xì)菌1.臨床分離菌株試驗(yàn)所用菌株均為102年從四川地區(qū)收集的臨床分離致病菌，所有菌種在收集分離的單位(成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科細(xì)菌室)均經(jīng)鑒定后，再經(jīng)本室用API系統(tǒng)重新鑒定后使用。
金黃色葡萄球菌4株、表皮葡萄球菌1株、大腸埃希菌7株、銅綠假單胞菌2株、陰溝腸桿菌1株、不動(dòng)桿菌1株、嗜麥芽假單胞菌1株、白色念珠菌6株、光滑念珠菌2株，共25株。
2.標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853、金黃色葡萄球菌ATCC25923是成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥理教研室保存菌株。
1.1.1.3培養(yǎng)基1.M-H培養(yǎng)基北京奧博星生物技術(shù)責(zé)任有限公司產(chǎn)品。M-H肉湯培養(yǎng)基稱取25g，加1000ml蒸餾水，高壓滅菌，116℃ 1分鐘，用于革蘭陽性、陰性需氧菌的藥敏試驗(yàn)。M-H固體培養(yǎng)基稱取36.5g，加1000ml蒸餾水，高壓滅菌，116℃ 1分鐘，用于革蘭陽性、陰性需氧菌的藥敏試驗(yàn)。
2.改良沙氏培養(yǎng)基蛋白胨、瓊脂粉由北京奧博星生物技術(shù)責(zé)任有限公司生產(chǎn)，葡萄糖(分析純)由重慶天府精細(xì)化學(xué)品廠生產(chǎn)。分別稱取蛋白胨10g，瓊脂粉1g，葡萄糖40g，加入蒸餾水1000ml，混勻，充分溶解，分裝，116℃高壓滅菌15分鐘，用于真菌的藥敏試驗(yàn)。
1.1.2試驗(yàn)方法采用瓊脂二倍稀釋法測定本發(fā)明藥物的最低抑菌濃度(MIC)。用多點(diǎn)接種儀(Denley A400)將細(xì)菌接種于含不同藥物濃度的瓊脂平皿表面，每點(diǎn)含菌量約為105CFU/ml，37℃孵育18-24小時(shí)觀察結(jié)果，以無細(xì)菌生長平皿培養(yǎng)基中所含藥物的最低濃度為藥物對該菌的最低抑菌濃度(MIC值)。
1.1.3試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1本發(fā)明藥物的體外抗菌活性MIC50 MIC90 MICrange細(xì)菌(株數(shù)) 藥物(mg/ml)(mg/ml)(mg/ml)大腸埃希菌 本發(fā)明藥物4 32 4-32(8株) 鹽酸環(huán)丙沙星片＞0.128＞0.1280.002-＞0.128銅綠假單胞菌本發(fā)明藥物＞128 ＞128 32-＞128(3株) 鹽酸環(huán)丙沙星片0.064 ＞0.1280.064-＞0.128不動(dòng)桿菌本發(fā)明藥物128128128
(1株)鹽酸環(huán)丙沙星片0.128 0.128 0.128陰溝桿菌 本發(fā)明藥物64 64 64(1株)鹽酸環(huán)丙沙星片0.032 0.032 0.032嗜麥芽假單胞菌本發(fā)明藥物4 4 4(1株)鹽酸環(huán)丙沙星片0.032 0.032 0.032本發(fā)明藥物4 64 2-64金黃色葡萄球菌(5株)鹽酸環(huán)丙沙星片＞0.128＞0.1280.128-＞0.128表皮葡萄球菌 本發(fā)明藥物0.50.50.5(1株)鹽酸環(huán)丙沙星片0.128 0.128 0.128白色念珠菌本發(fā)明藥物4 16 ＜0.25-16(6株)制霉素片 0.004 0.004 0.002-0.004本發(fā)明藥物2 4 2-4光滑念珠菌(2株)制霉素片 0.008 ＞0.1280.008-＞0.1281.1.4結(jié)論試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物體外對臨床分離常見致病細(xì)菌與真菌均具有較強(qiáng)抑菌活力。
1.2抗炎試驗(yàn)1.2.1實(shí)驗(yàn)材料1.2.1.1藥品本發(fā)明藥物大劑量(0.1g/kg)、中劑量(0.05mg/kg)、小劑量(0.025mg/kg)；銀黃含片，由成都地奧制藥有限公司生產(chǎn)，0.65g/片；金銀花、黃芩提取物(未加聚乙二醇)大劑量(0.1g/kg)；醋酸地塞米松片，天津藥業(yè)有限公司出品，規(guī)格0.75mg/片×100片/瓶，批號000534。臨用時(shí)用蒸餾水配成3mg/ml藥液。
1.2.1.2動(dòng)物SD大鼠，鼠齡12～14周，體重200～220g，由四川省抗菌素工業(yè)研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，符合健康一級動(dòng)物，生產(chǎn)合格證99-33號。
昆明小鼠，鼠齡10～12周，體重23～25g，由四川省抗菌素工業(yè)研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，符合健康一級動(dòng)物，生產(chǎn)合格證川實(shí)動(dòng)管第99-30。
在成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥理實(shí)驗(yàn)動(dòng)物觀察室(合格證川實(shí)動(dòng)質(zhì)第114號)觀察及飼養(yǎng)。
1.2.1.3儀器大鼠足容積測定儀，自制。
賽多利斯電子天平，賽多利斯公司出品，分度值0.1mg。
1.2.1.4試劑角叉菜膠，Sigma出品，規(guī)格1g/瓶，批號LOT 73H0840。臨用時(shí)用生理鹽水配成1％濃度溶液備用。
二甲苯，成都化學(xué)試劑廠出品，AR級，500ml/瓶，批號20010931。
1.2.2方法和結(jié)果1.2.2.1本發(fā)明藥物對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響選取72只昆明種小鼠，雄性，體重23～25g，鼠齡10-11周，按體重隨機(jī)分為6組，每組12只。按表6所列藥物和劑量，分別灌胃給藥5次/日，連續(xù)3日。末次給藥后60min，各組動(dòng)物用二甲苯50μl涂于小鼠左耳廓兩面致炎，致炎30min后剪下雙耳，錘取雙耳相同部位耳片，稱重，按下式計(jì)算腫脹度和腫脹抑制率。結(jié)果見表2。
腫脹度＝致炎側(cè)耳片重-非致炎側(cè)耳片重 表2本發(fā)明藥物對小鼠二甲苯性耳腫脹的影響(x±SD)組別 劑量×次數(shù) 鼠數(shù) 腫脹抑制率(g/kg×c) (只) (％)對照組 等體積蒸餾水×512-
地塞米松片組 0.03×51238.0銀黃含片組 0.1×5 1215.0金銀花、黃芩提取物0.1×5 1217.0(未加聚乙二醇)組本發(fā)明藥物組 0.1×5 1232.00.05×51224.00.025×5 1218.0表2顯示，0.1g/kg本發(fā)明藥物對二甲苯所致小鼠耳腫脹有顯著抑制作用。在等劑量時(shí)，本發(fā)明藥物作用優(yōu)于銀黃含片及金銀花、黃芩提取物(未加聚乙二醇)組。1.2.2.2本發(fā)明藥物對大鼠角叉菜膠性足腫脹的影響選取60只SD種大鼠，雄性，鼠齡12～13周，體重200-230g，按體重隨機(jī)分為6組，每組10只。按表7所列藥物和劑量，分別灌胃給藥5次/日，連續(xù)10日。末次給藥后30min，于大鼠足掌皮下注射1％角叉菜膠溶液0.1ml/只致炎，用容積法分別測量致炎前后足跖容積。按下式計(jì)算腫脹度，結(jié)果見表3。
腫脹度＝致炎后足容積-致炎前足容積表3對角叉菜膠所致大鼠足腫脹的影響劑量 鼠數(shù)致炎前足 致炎后足腫脹度(ml，x±SD)組別(g/kg)(只)容積(ml)1h 2h 3h 4h 5h 6h0.181.80等容積1.57± 0.18± 0.33± 0.35± 0.32±對照組 10 ± ±蒸餾水0.080.070.150.150.090.130.090.140.141.38±0.09± 0.09± 0.13± 0.18±地塞米松組0.03 10 ± ±0.110.120.14**0.13**0.12**0.140.09*0.380.250.50±0.16± 0.36± 0.32± 0.39± ±銀黃含片組0.1 10 ±0.08 0.070.14 0.140.130.150.10
金銀花、黃0.240.36芩提取物0.52± 0.17± 0.35± 0.33± 0.37±0.1 10 ± ±(未加聚乙 0.090.080.140.130.120.110.13二醇)組0.050.12本發(fā)明藥物 1.52± 0.04± 0.14± 0.15± 0.13±0.1 10 ± ±組 0.110.03***0.10**0.11**0.10*0.07*0.100.160.261.53± 0.12± 0.28± 0.30± 0.27±0.05 10 ± ±0.090.100.160.130.140.110.120.250.311.43± 0.16±0.37±0.34± 0.28±0.025 10 ± ±0.100.11 0.15 0.110.140.130.14注各給藥組與對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001表3顯示，在致炎后1～5h，0.1g/kg本發(fā)明藥物對角叉菜膠所致大鼠足腫脹有明顯的抑制作用(P＜0.05)，作用明顯優(yōu)于等同劑量的銀黃含片(P＜0.05)及金銀花、黃芩提取物(未加聚乙二醇)組。
1.2.2.3小鼠棉球肉芽腫脹試驗(yàn)選取72只昆明種小鼠，雄性，10周齡，體重22～24g，隨機(jī)分為6組，各組均于腋下皮下植入同等大小的無菌棉球(10mg)，再按表8所列藥物和劑量于術(shù)后次日灌胃給藥5次/日，連續(xù)10天。各組末次給藥后次晨，脫頸椎處死小鼠，將棉球連同周圍結(jié)締組織一起取出，剔除脂肪組織，置烘箱中60℃烘干6h，稱棉球肉芽腫干重，并按下式計(jì)算，結(jié)果見表4。
表4對小鼠棉球肉芽腫的影響(x±SD)肉芽腫抑制組別 劑量×天數(shù)鼠數(shù)肉芽腫脹度率(g/kg×d) (只)(mg/10g體重) (％)對照組等容積×1012 56.88±16.21 --地塞米松片組 0.005×10 12 24.32±9.22** 57.24銀黃含片組0.1×10 12 46.44±22.11 18.35金銀花、黃芩提取物0.1×10 12 45.31±20.07 20.34(未加聚乙二醇)組本發(fā)明藥物組 0.1×10 12 31.15±7.01*45.240.05×10 12 39.62±6.09 30.340.025×10 12 53.43±11.29 6.06注給藥組與對照組比較*P＜0.05 **P＜0.01表4顯示，0.1g/kg本發(fā)明藥物能明顯抑制小鼠棉球肉芽增生腫脹(P＜0.05)。同等劑量下比較，本發(fā)明藥物優(yōu)于銀黃含片(P＜0.05)，優(yōu)于未加聚乙二醇的金銀花、黃芩提取物。采用中西藥結(jié)合的方法，使本發(fā)明藥物具有良好的治療效果，藥效學(xué)試驗(yàn)顯示，本發(fā)明具有良好的抗炎作用和鎮(zhèn)痛作用。上述藥效學(xué)試驗(yàn)證明西藥聚乙二醇的加入，與金銀花、黃芩提取物一道起到了很好的協(xié)同作用，顯著的提高了藥物效力。
本發(fā)明采用中西藥結(jié)合的方法，以滴丸或軟膠囊形式給藥，具有服用劑量小、效價(jià)較高的特點(diǎn)。本發(fā)明藥物具有清熱疏風(fēng)，解毒利咽，止咳祛痰的功能，也可以說具有良好的抗炎作用和鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明藥物用于風(fēng)熱邪毒，咽喉腫痛，肺熱咳嗽，咽喉炎，扁桃體炎，上呼吸道感染見上述癥候者。
用法用量(滴丸)含化，(軟膠囊)口服。(滴丸)一次5-10丸，一日6-8次；(軟膠囊)一次2-4粒，一日2-3次。孕婦忌服。本藥物無其它禁忌癥。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1咽喉炎滴丸配方1份的黃芩提取物；1份的金銀花提取物、輔料3份的聚乙二醇6000工藝將處方藥品與聚乙二醇6000按4∶6比例混合均勻?yàn)樗幰?。藥液溫?0-90℃，液體石蠟做冷卻劑，冷卻溫度6-15℃，以50-60粒/分鐘速度制成滴丸。
實(shí)施例2咽喉炎滴丸將1份黃芩提取物，1份金銀花提取物，2.5份聚乙二醇6000按實(shí)施例1方式制成滴丸。
實(shí)施例3咽喉炎滴丸將1份黃芩提取物，1份金銀花提取物，8份聚乙二醇6000按實(shí)施例1方式制成滴丸。
實(shí)施例4咽喉炎滴丸將1份黃芩提取物，2.5份金銀花提取物，10份聚乙二醇6000按實(shí)施例1方式制成滴丸。
實(shí)施例5咽喉炎軟膠囊將1份黃芩提取物，1份金銀花提取物，10份聚乙二醇6000經(jīng)常規(guī)方法干燥后制成軟膠囊。
實(shí)施例6咽喉炎滴丸將1份黃芩提取物，1.5份金銀花提取物，2.5份聚乙二醇6000按實(shí)施例1方式制成滴丸。
實(shí)施例7咽喉炎滴丸將1份黃芩提取物，0.5份金銀花提取物，2.0份聚乙二醇6000按實(shí)施例1方式制成滴丸。
實(shí)施例8咽喉炎滴丸將1份黃芩提取物，2.5份金銀花提取物，3.5份聚乙二醇6000按實(shí)施例1方式制成滴丸。
實(shí)施例9咽喉炎軟膠囊將1份黃芩提取物，2.5份金銀花提取物，3.5份聚乙二醇6000經(jīng)常規(guī)方法干燥后制成軟膠囊。
實(shí)施例10咽喉炎滴丸將1份黃芩提取物，0.5份金銀花提取物，1.5份聚乙二醇6000按實(shí)施例1方式制成滴丸。
實(shí)施例11咽喉炎滴丸將1份黃芩提取物，3份金銀花提取物，4份聚乙二醇6000按實(shí)施例1方式制成滴丸。
實(shí)施例12咽喉炎軟膠囊將1份黃芩提取物，0.5份金銀花提取物，16份聚乙二醇6000經(jīng)常規(guī)方法干燥后制成軟膠囊。
實(shí)施例13咽喉炎滴丸將1份黃芩提取物，3份金銀花提取物，16份聚乙二醇6000按實(shí)施例1方式制成滴丸。
權(quán)利要求
1.一種治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，由按下述重量配比的原料組成黃芩提取物1份，金銀花提取物0.5-3份，聚乙二醇4000或6000 1.5-3份其中黃芩提取物中包含作為活性成分的至少30％的黃芩苷，金銀花提取物中包含作為活性成分的至少10％的綠原酸；其劑型是滴丸或軟膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，所述各原料的配比為黃芩提取物 1份，金銀花提取物 1份，聚乙二醇6000 3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，所述各原料的配比為黃芩提取物 1份，金銀花提取物 1份，聚乙二醇6000 2.5份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，所述各原料的配比為黃芩提取物 1份，金銀花提取物 1份，聚乙二醇6000 8份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，所述各原料的配比為黃芩提取物 1份，金銀花提取物 2.5份，聚乙二醇6000 10份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，所述各原料的配比為黃芩提取物 1份，金銀花提取物 1.5份，聚乙二醇6000 2.5份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，所述各原料的配比為黃芩提取物 1份，金銀花提取物 0.5份，聚乙二醇6000 2.0份。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，所述各原料的配比為黃芩提取物 1份，金銀花提取物 2.5份，聚乙二醇6000 3.5份。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，所述各原料的配比為黃芩提取物 1份，金銀花提取物 0.5份，聚乙二醇6000 1.5份。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療上呼吸道感染的藥物，其特征在于，所述各原料的配比為黃芩提取物 1份，金銀花提取物 3份，聚乙二醇6000 16份。
全文摘要
一種治療上呼吸道感染的藥物，它是由1份黃芩提取物、0.5－3份金銀花提取物、1.5－3份聚乙二醇4000或6000所制成的滴丸或軟膠囊，其中，黃芩提取物中包含作為活性成分的至少30％的黃芩苷，金銀花提取物中包含作為活性成分的至少10％的綠原酸。它對于上呼吸道感染，如咽喉炎等具有較好的療效。
文檔編號A61P11/00GK1554367SQ200310104130
公開日2004年12月15日 申請日期2003年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月26日
發(fā)明者李文軍, 陳謹(jǐn), 李錦秀, 張勇 申請人:成都和康藥業(yè)有限責(zé)任公司