專利名稱：消炎藥的制作方法
本申請(qǐng)要求提交于2000年10月26日的美國序列號(hào)No.60/243,582號(hào)的優(yōu)先權(quán)，在此將其全文并入以供參考。
背景技術(shù)：
腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素-1(IL-1)是涉及許多生物過程(包括炎癥)的細(xì)胞因子。免疫細(xì)胞向損傷部位的匯集涉及多種可溶性介質(zhì)的協(xié)同反應(yīng)。一些細(xì)胞因子似乎在這些過程中起關(guān)鍵作用，尤其是IL-1和TNF。這兩種細(xì)胞因子都來自單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，以及其它細(xì)胞類型。生理學(xué)上，它們產(chǎn)生許多同樣的前炎癥反應(yīng)，這包括發(fā)燒、嗜睡和厭食，多形核白細(xì)胞的活動(dòng)化和活化，環(huán)加氧酶和脂加氧酶的誘導(dǎo)，粘著分子表達(dá)的增加，B細(xì)胞、T細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的活化以及刺激其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生。其它的作用包括引起慢性炎癥癥狀中所見的組織惡化，比如刺激成纖維細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)膠原酶等。它們還涉及骨吸收和脂肪組織的調(diào)節(jié)。因此，這些細(xì)胞因子在包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、糖尿病、肥胖、骨質(zhì)流失、癌癥在內(nèi)的許多病理癥狀和注入缺血性中風(fēng)或閉合性顱損傷等神經(jīng)癥狀中扮演重要角色。
細(xì)胞因子通過結(jié)合和活化它們各自的同源受體在其靶細(xì)胞的基因表達(dá)中引起多種變化。受體的活化引發(fā)了某些生化反應(yīng)，這包括本來是潛在的轉(zhuǎn)錄因子的活化。轉(zhuǎn)錄因子NF-κB Rel家族的成員代表了這些最顯著的轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子涉及與炎癥、細(xì)胞增殖、程序性細(xì)胞死亡和其它一些基本細(xì)胞功能有關(guān)的基因的調(diào)節(jié)。(Verma等，Genes Dev.9，2723(1995)；Baichwal和Baeuerle，Curr.Biol.7，94(1997))。
此轉(zhuǎn)錄因子家族中研究得最好的成員是NF-κB，它通常以兩種蛋白質(zhì)p50(NF-κB1)和p65(RelA)的異源二聚體出現(xiàn)在細(xì)胞中，盡管這些組分的同源二聚體也是可能的(Baeuerle和Baltimore，Cell 53，211(1988)；Baeuerle和Henkel，Annu.Rev.Immunol.12，141(1994))。非活化形式的NF-κB位于細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。在對(duì)各種類型的刺激，如前炎癥細(xì)胞因子(如TNF和IL-1)、紫外輻射和病毒感染(Verma，1995；Baichwal，1997；Cao等，Science，271，1128(1996))的應(yīng)答中，NF-κB遷移到細(xì)胞核中。TNF和IL-1在包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染性休克，炎性腸病、皮膚過敏病在內(nèi)的許多病理癥狀和注入中風(fēng)或閉合性顱損傷等神經(jīng)傷害中已經(jīng)表明是兩種重要的促消炎藥。
在非活性狀態(tài)下，NF-κB異源二聚體通過與抑制性IkB蛋白結(jié)合而保留在胞質(zhì)中。最近，NF-κB/IκB三元復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)被解析(Huxford等，Cell，95，759(1998)；Jacobs等，Cell，95，749(1998))。當(dāng)用適當(dāng)?shù)拇碳?，如IL-1或TNF處理細(xì)胞時(shí)，胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活，這導(dǎo)致IkB蛋白的兩個(gè)特定殘基(IkBα的絲氨酸32和36，IkBβ的絲氨酸19和23)最終被磷酸化。一個(gè)或兩個(gè)絲氨酸殘基的突變使IkB可抵抗細(xì)胞因子誘導(dǎo)的磷酸化。這種信號(hào)誘導(dǎo)的磷酸化使IkB成為遍在蛋白化作用和蛋白體介導(dǎo)的降解的目標(biāo)，從而造成了NF-κB的核易位(Thanosh和Maniatis，Cell，80，529(1995))。IkB降解途徑中僅有的調(diào)節(jié)步驟是IkB激酶(IKK)催化的IkB的磷酸化(Yaron等，EMBO J.16，6486(1997))。
在TNF-和IL-1活化的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中一些導(dǎo)致IkB磷酸化的中間步驟在最近幾年已經(jīng)被闡明。這兩種途徑似乎都涉及蛋白激酶NIK(NF-κB-誘導(dǎo)激酶)的水平(Malinin等，Nature，385，540(1997)；Song等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94，9792(1997))。類似地，蛋白激酶MEKK1和MLK3涉及IKK活性的誘導(dǎo)(Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci.U SA.95，9319(1998)；Hehner等，Mol.Cell.Biol.20，2556(2000))。雖然關(guān)于這些或其它中間蛋白在細(xì)胞中如何與IKK結(jié)合和/或刺激IKK活性的特殊的細(xì)節(jié)仍不十分清楚，但在闡述對(duì)IkB磷酸化負(fù)責(zé)的酶中已經(jīng)做出了顯著的進(jìn)展。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了兩種通常被稱為IKKα和IKKβ(Woronicz等，Science，278，866(1997)；Zandi等，Cell，91，243(1997))或IKK-1和IKK-2(Mercurio等，Science，278，860(1997))的IKK酶。兩種形式的IKK都可以同源二聚體和IKKα/IKKβ異源二聚體的形式存在。最近發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)IkB激酶復(fù)合物的組分是稱為IKK-γ或NEMO(NF-κB-必需調(diào)節(jié)者)的調(diào)節(jié)蛋白(Rothwarf等，Nature，395，297(1998))。NEMO不含催化域，因此它不顯示直接的激酶活性并可能起調(diào)節(jié)的作用?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)提示細(xì)胞中IKK的主要形式是與NEMO的二聚體或三聚體結(jié)合的IKKα/IKKβ的異源二聚體(Rothwarf等，Nature 395，297(1998))。
生化和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)明確將IKKα和IKKβ確定為TNF-和IL-1-誘導(dǎo)的IkB磷酸化和降解最可能的介體，IkB的磷酸化和降解導(dǎo)致了NF-κB的活化和與炎癥過程有關(guān)的基因家族的正調(diào)節(jié)(Woronicz等，Science(1997)；Karin，Oncogene 18，6867(1999)；Karin，J.Biol.Chem.274，27339(1999))。IKKα和IKKβ有非常類似的一級(jí)結(jié)構(gòu)，它們有50％以上的全序列同一性。在激酶域中，其序列有65％相同。
基于我們目前對(duì)TNF和IL-1在上述多種病理癥狀中的所起的關(guān)鍵性作用的理解，以及IKKα和IKKβ與兩種細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)系，可有力并選擇性抑制任一這些激酶的化合物的發(fā)現(xiàn)將使那些癥狀的治療有卓越的進(jìn)步。在本申請(qǐng)中，我們描述了一種展示這種所需活性的新型化合物。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了可有效用于治療炎癥、代謝或惡性癥狀的化合物，它具有以下結(jié)構(gòu) 在結(jié)構(gòu)式I中，字母W和X分別代表N或CH；Y代表O、S或N(R)，其中R是H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基或(C2-C10)炔基；Z代表H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基或NR2R3。
符號(hào)R1、R2和R3獨(dú)立為H、(C1--C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)雜烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C4-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基或全氟(C1-C6)烷基。另外，當(dāng)Z是NR2R3時(shí)，R2和R3可以結(jié)合形成5-7元雜環(huán)。符號(hào)R4代表H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基。
在結(jié)構(gòu)式I中，字母A代表取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，A環(huán)系統(tǒng)可以是單環(huán)或雙環(huán)，其中單環(huán)或雙環(huán)是芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)。字母B代表取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基。
除非另有說明，上述結(jié)構(gòu)式中提供的化合物可包括藥學(xué)上可接受的鹽及其前體藥物。
在另一方面，本發(fā)明提供了含有一種或多種與藥學(xué)上可接受的的載體或賦形劑混合的結(jié)構(gòu)式I的化合物的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療炎癥、代謝或惡性癥狀的方法，它包括向需要這種治療的受試者施用具結(jié)構(gòu)式I的化合物。
發(fā)明詳述縮寫和定義除非另有說明，這里使用的縮寫是常規(guī)的。
除非另有說明，下面用于本說明書和權(quán)利要求書的術(shù)語具有下面給出的含義“?；笔侵?C(O)R’，其中R’是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳基-烷基以及這些基團(tuán)的變體，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子取代。
″烷基″是指具有前綴所指碳原子數(shù)的線性的飽和單價(jià)烴基或分支的飽和單價(jià)烴基。例如，(C1-C6)烷基包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔-丁基、戊基等。對(duì)這里的各個(gè)定義(如烷基、鏈烯基、烷氧基、芳烷氧基)，當(dāng)未用前綴指出烷基部分主鏈碳原子數(shù)目時(shí)，則此基團(tuán)或其部分將含有6個(gè)或更少的主鏈碳原子。
“全氟烷基”是指具有所指碳原子數(shù)的烷基，其中一些連接的氫原子被氟原子替代，取代數(shù)從1到烷基的最大氫原子數(shù)。
″亞烷基″是指具有前綴所指碳原子數(shù)的線性的飽和二價(jià)烴基或分支的飽和二價(jià)烴基。例如，(C1-C6)亞烷基包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。
″鏈烯基″是指具有前綴所指碳原子數(shù)并含有至少一個(gè)雙鍵的線性的單價(jià)烴基或分支的單價(jià)烴基。例如，(C2-C6)鏈烯基是指乙烯基、丙烯基等。
″炔基″是指含有至少一個(gè)三鍵并具有前綴所指碳原子數(shù)的線性的單價(jià)烴基或分支的單價(jià)烴基。例如，(C2-C6)炔基包括乙炔基、丙炔基等。
″烷氧基″、″芳氧基″、″芳烷氧基″或″雜芳烷氧基″是指-OR基，其中，R分別為這里定義的烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基，如甲氧基、苯氧基、芐氧基、吡啶-2-基甲氧基等。
“烷氧羰基烷基”是指-RaC(O)Rb根，其中Ra是上面定義的亞烷基，Rb是上面定義的烷氧基，如甲酯基乙基、乙酯基丁基等。
″芳基″是指6-10個(gè)環(huán)原子的單價(jià)的單環(huán)或雙環(huán)芳香族烴基，它被1-4個(gè)取代基獨(dú)立取代，優(yōu)選的是被1、2或3個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、COR(其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”分別是氫或烷基，且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”分別是氫或烷基，且Ra和Rb分別是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)的取代基獨(dú)立取代。更特別地，術(shù)語芳基包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、1-萘基和2-萘基及其衍生物。
″芳烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亞烷基(含有6個(gè)或更少的主鏈碳原子)，Rb是這里定義的芳基，如芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
″芳鏈烯基″是指-RaRb基，其中Ra是亞烯基(alkenylene group)，Rb是這里定義的芳基，如3-苯基-2-丙烯基等。
“芳基雜烷基”是指-RaRb基，其中Ra是雜亞烷基，Rb是這里定義的芳基，如，2-羥基-2-苯基-乙基、2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基等。
″環(huán)烷基″是指有3-7個(gè)環(huán)碳原子的飽和的單價(jià)環(huán)狀烴基。環(huán)烷基可任選被1、2或3個(gè)選自烷基、任選取代的苯基或-C(O)R(其中R是氫、烷基、鹵烷基、氨基、酰氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、羥基、烷氧基或任選取代的苯基)等的取代基獨(dú)立取代。更特別地，術(shù)語環(huán)烷基包括，例如，環(huán)丙基，環(huán)己基，苯基環(huán)己基，4-羧基環(huán)己基，2-酰胺環(huán)己基，2-二甲基氨基羰基-環(huán)己基等。
″環(huán)烷基-烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亞烷基，Rb是這里定義的環(huán)烷基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)己基丙基，3-環(huán)己基-2-甲基丙基等。表示碳原子數(shù)目的前綴(如C4-C10)是指環(huán)烷基部分和烷基部分碳原子的總數(shù)。
″鹵烷基″是指被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的烷基如-CH2Cl，-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，它還包括全氟烷基之類所有氫原子都被氟原子替代的烷基。當(dāng)前綴“鹵”和術(shù)語“鹵素”用來描述取代基時(shí)，是指-F，-Cl，-Br和-I。
“雜烷基”是指帶有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氰基、-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(這里n是0-2的整數(shù))的取代基的烷基，應(yīng)理解雜烷基的連接點(diǎn)是通過雜烷基的碳原子。Ra是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、酰胺基或是一-或二-烷基氨基甲酰基。Rb是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基或芳烷基。Rc是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基、芳氧基羰基、酰胺基、一-或二-烷基氨基甲酰基或烷基磺?；?。Rd是氫(條件是n是0)，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基、芳烷基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基或羥基烷基。代表性的例子1包括，例如，2-羥基乙基、2，3-二羥丙基，2-甲氧基乙基、芐氧基甲基、2-氰基乙基和2-甲磺?；?乙基。對(duì)上述每一個(gè)，Ra、Rb、Rc和Rd還可以被NH2、氟、烷基氨基、二-烷基氨基、OH或烷氧基取代。此外，表示碳原子數(shù)目的前綴(如C1-C10)是指除氰基、-ORa，-NRbRc，或-S(O)nRd部分以外的雜烷基部分的碳原子總數(shù)。
″雜芳基″是指含有至少一個(gè)有1、2或3個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子的芳環(huán)的有5-12個(gè)環(huán)原子的單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其余的環(huán)原子是C，應(yīng)該理解雜芳基的連接點(diǎn)應(yīng)在芳環(huán)上。雜芳環(huán)被1-4個(gè)取代基，優(yōu)選的是1或2個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”分別是氫或烷基，且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”分別是氫或烷基，且Ra和Rb分別是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)的取代基獨(dú)立地任選取代。更特別地，術(shù)語雜芳基包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基，吡咯基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氫苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基，異吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。
″雜芳烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亞烷基，Rb是這里定義的雜芳基，如吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
″雜芳鏈烯基″是指-RaRb基，其中Ra是亞烯基，Rb是這里定義的雜芳基，如3-(吡啶-3-基)丙烯-2-基等。
″雜環(huán)基″或″環(huán)雜烷基″是指有3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳香性環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是選自O(shè)、NR(其中R獨(dú)立的是氫或烷基)或S(O)n(這里n是0-2的整數(shù))的雜原子，其余的環(huán)原子是C，這里一個(gè)或兩個(gè)C原子可任選地被羰基替代。雜環(huán)可以被1、2或3個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵烷基、鹵烷氧基、-COR(這里R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)，-(CR’R”)n-COOR(n是0-5的整數(shù)，R’和R”分別是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R，和R”分別是氫或烷基、Ra和Rb分別是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)的取代基任選取代。更特別地，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基(piperazino)、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、2-吡咯烷酮-1-基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-1-氧化物、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物、吡咯烷基及其衍生物。表示碳原子數(shù)目的前綴(如，C3-C10)是指除雜原子數(shù)目以外的環(huán)雜烷基或雜環(huán)基部分的碳原子總數(shù)。
″雜環(huán)烷基″或″環(huán)雜烷基-烷基″是指-RaRb基，其中Ra是亞烷基，Rb是如上定義的雜環(huán)基，如四氫吡喃-2-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基乙基、3-哌啶基甲基等。
“雜亞烷基”是指具有1、2或3個(gè)獨(dú)立選自-ORa，-NRbRc和-S(O)nRd(這里n是0-2的整數(shù))的取代基的有1-6個(gè)碳的線性的飽和二價(jià)烴基或有3-6個(gè)碳原子的分支的飽和烴基，這里Ra、Rb、Rc和Rd如這里對(duì)雜烷基的定義。例子包括2-羥基乙烷-1，2-二基、2-羥基丙烷-1，3-二基等。
“雜取代的環(huán)烷基”是指其中1、2或3個(gè)氫原子被獨(dú)立選自氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基或-SOnR(這里n是0-2的整數(shù)，且當(dāng)n是0時(shí)，R是氫或烷基，當(dāng)n是1或2時(shí)，R是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、氨基、酰氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基或羥基烷基)的取代基取代的環(huán)烷基。例子包括4-羥基環(huán)己基，2-氨基環(huán)己基等。
“雜烷基取代的環(huán)烷基”是指其中1、2或3個(gè)氫原子獨(dú)立地被雜烷基取代的環(huán)烷基，應(yīng)理解此雜烷基通過碳-碳鍵連接到環(huán)烷基上。例子包括1-羥基甲基-環(huán)戊-1-基，2-羥基甲基-環(huán)己-2-基等。
“雜烷基取代的雜環(huán)基”是指其中1、2或3個(gè)氫原子獨(dú)立地被雜烷基取代的雜環(huán)基，此雜烷基通過碳-碳鍵附到雜環(huán)基上。例子包括4-羥基甲基-哌啶-1-基等。
″羥基烷基″是指被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選的是1、2或3個(gè)羥基取代的烷基，條件是同一個(gè)碳原子不帶有一個(gè)以上的羥基。代表性的例子包括但不限于2-羥基乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-羥基甲基-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥丙基、1-羥基甲基-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-羥基甲基-3-羥丙基，優(yōu)選2-羥基乙基、2，3-二羥丙基和1-羥基甲基-2-羥基乙基。因此，當(dāng)用在這里時(shí)，術(shù)語“羥基烷基”被用來定義雜烷基的子集。
″任選取代的苯基″是指被1-4個(gè)取代的，優(yōu)選1或2個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-COR(這里R是氫、烷基、苯基或苯基烷基、-(CR’R”)n-COOR(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”分別是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)，或-(CR’R”)n-CONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R’和R”分別是氫或烷基，Ra和Rb分別是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)的取代基獨(dú)立的任選取代的苯環(huán)。
術(shù)語“調(diào)節(jié)(modulate)″、″調(diào)節(jié)(modulation)”和類似的詞是指化合物增強(qiáng)或降低IKK的功能和/或表達(dá)的能力，此處IKK的功能可以包括激酶活性和/或蛋白質(zhì)結(jié)合。調(diào)節(jié)可以在體外或體內(nèi)發(fā)生。這里描述的調(diào)節(jié)包括抑制或激活I(lǐng)KK的功能，和/或直接或間接的負(fù)調(diào)節(jié)或正調(diào)節(jié)IKK的表達(dá)。優(yōu)選地，調(diào)節(jié)者可以激活I(lǐng)KK的功能和/或正調(diào)節(jié)IKK的表達(dá)。更優(yōu)選的，調(diào)節(jié)者抑制IKK的功能和/或正調(diào)節(jié)或負(fù)調(diào)節(jié)IKK的表達(dá)。最優(yōu)選的，調(diào)節(jié)者抑制IKK的功能和/或負(fù)調(diào)節(jié)IKK的表達(dá)。在酶促測(cè)定或基于細(xì)胞的測(cè)定中可以證實(shí)化合物抑制IKK功能的能力(如，抑制IL-1刺激的NF-κB的活化)。
″離去基團(tuán)″的含義通常與合成有機(jī)化學(xué)有關(guān)，即是指能夠被親核體取代的原子或基團(tuán)，并包括鹵素(比如氯、溴、碘)、鏈烷磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰基氧基(如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、芳氧基(如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥氨基等的原子或基團(tuán)。
″藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑″是指在制備藥物組合物中有用的載體或賦形劑，它通常是安全無毒的且不是生物學(xué)或其它方面不需要的，并包括可供獸醫(yī)使用以及人藥使用的載體或賦形劑。用于本說明書和權(quán)利要求書的“藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑”包括一種或多種此類載體或賦形劑。
化合物的″藥學(xué)上可接受的鹽″是指一種藥學(xué)上可接受的并有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。這種鹽包括
(1)和無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或和有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成鹽；或是(2)當(dāng)親本化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子(如堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子)替代；或被乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺等有機(jī)堿替代而形成的鹽。
″前體藥物″是指當(dāng)對(duì)哺乳類受試者施用這種前體藥物時(shí)，任何可在體內(nèi)釋放出如結(jié)構(gòu)式I的活性母體藥物的化合物。結(jié)構(gòu)式I的化合物的前體藥物可通過修飾結(jié)構(gòu)式I的化合物上的官能團(tuán)而制得，用這種方法可在體內(nèi)切斷修飾以釋放母體化合物。前體藥物包括結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中，結(jié)構(gòu)式I的化合物中的羥基、氨基或巰基與任何在體內(nèi)可被切斷結(jié)合以分別產(chǎn)生游離羥基、氨基或巰基的基團(tuán)。前體藥物的例子包括但不限于結(jié)構(gòu)式I的化合物的羥基官能團(tuán)的酯(如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(如N，N-二甲基氨基羰基)等。
“保護(hù)基團(tuán)”是指一組原子，當(dāng)它連接到分子中的反應(yīng)基團(tuán)時(shí)，可遮蔽降低或阻止其反應(yīng)性。保護(hù)基團(tuán)的例子可以在T.W.Greene和P.G.Futs，Protective Groupsin Organic Chemistry，(Wiley，第二版，1991)和Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷(John Wiley andSons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保護(hù)基團(tuán)包括甲?；⒁阴；⑷阴；?、芐基、芐氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boc)，三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙基磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-氟芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括那些其中羥基被?；蛲榛幕鶊F(tuán)，如芐基和三苯基醚以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的″處理″或″治療″包括(1)預(yù)防疾病，即使得疾病的臨床癥狀在接觸疾病或可能患病但還未經(jīng)受或表現(xiàn)出疾病癥狀的哺乳動(dòng)物中不發(fā)展，(2)抑制疾病，即阻止或減慢疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或
(3)解除疾病，即使得疾病或其臨床癥狀消退。
當(dāng)用在這里時(shí)，術(shù)語″IKK-介導(dǎo)的疾病癥狀″以及相關(guān)術(shù)語和表述是指以不適宜的(如小于或大于正常水平)IKK活性為特征的癥狀或病癥。不適宜的IKK功能活性可能升高(這是IKK在通常不表達(dá)IKK的細(xì)胞中表達(dá)的結(jié)果)，增加IKK的表達(dá)(例如可導(dǎo)致炎癥或免疫調(diào)節(jié)紊亂和疾病)或降低IKK的表達(dá)。IKK介導(dǎo)的癥狀或疾病可完全或部分地由不適宜的IKK功能活性介導(dǎo)。然而，IKK介導(dǎo)的癥狀或疾病是一種IKK的調(diào)節(jié)對(duì)下述癥狀或病癥造成一定影響的疾病(例如，IKK抑制劑至少會(huì)使一些患者的健康狀況得到改善)。
術(shù)語″治療有效量″是指將引起組織，系統(tǒng)，動(dòng)物或人類的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的由研究者、獸醫(yī)、治療醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生探求的主題化合物的量?！爸委熡行Я俊卑ó?dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物用藥以治療疾病時(shí)，足以使這種對(duì)疾病的治療有效的化合物的量。“治療有效量”將根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和被治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等而變化。
″任選″或″任選地″在上述定義中是指依次描述的事件或情形可以但不必定發(fā)生，且此描述包括事件或情形發(fā)生和事件或情形不發(fā)生的情況。例如，″雜環(huán)基任選地被烷基單取代或雙取代″是指烷基可以但不必定出現(xiàn)，且此描述包括雜環(huán)基被烷基單取代或雙取代的情況以及雜環(huán)基未被烷基取代的情況。
具有同樣的分子式但其原子或原子的空間排列不同的化合物被稱為“異構(gòu)體”。原子的空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。相互不成鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，相互為非重疊鏡像的被稱為“對(duì)映異構(gòu)體”。當(dāng)化合物具有不對(duì)稱中心時(shí)，例如與四個(gè)不同的基團(tuán)結(jié)合，就可能有一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體可以由不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型表征，根據(jù)Cahn和Prelog排序規(guī)則被描述為R-和S-，或者以此分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方式并將其稱為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體或以其混合物的形式存在。含有等比例對(duì)映異構(gòu)體的混合物被稱為“外消旋混合物”。
如果本發(fā)明的化合物擁有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心或不對(duì)稱取代的雙鍵，則它可以立體異構(gòu)體的形式存在，因此可以單個(gè)立體異構(gòu)體或以混合物的形式制造。除非另有說明，這種描述應(yīng)理解為包括單個(gè)的立體異構(gòu)體以及混合物。確定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法是此領(lǐng)域熟知的(參見J.March的“Advanced OrganicChemistry”第四版第4章的討論，John Wiley and Sons，紐約，1992)。
本發(fā)明的化合物也可以放射性標(biāo)記的形式制造，且它在用于評(píng)價(jià)與IKKα和IKKβ反應(yīng)的化合物的結(jié)合能力的測(cè)定中是有用的。
本發(fā)明的實(shí)施方案化合物一方面，本發(fā)明提供了可有效治療炎癥、代謝或惡性癥狀的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 在結(jié)構(gòu)式I中，字母W和X分別代表N或CH；Y代表O、S或N(R)，其中R是H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基或(C2-C10)炔基；Z代表H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基或NR2R3。
符號(hào)R1、R2和R3獨(dú)立為H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)雜烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C4-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基或全氟(C1-C6)烷基。另外，當(dāng)Z是NR2R3時(shí)，R2和R3抗炎結(jié)合形成5-7元雜環(huán)。符號(hào)R4代表H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基。
在結(jié)構(gòu)式I中，字母A代表取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，A環(huán)系統(tǒng)可以是單環(huán)或雙環(huán)，其中單環(huán)或雙環(huán)是芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，字母A代表選自
和 的稠環(huán)，其中R5、R6、R7和R8分別選自H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、氰基、硝基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2，SO2NH2，SO2NH-(C1-C6)烷基、SO2N-[(C1-C6)烷基]2和(C1-6)雜烷氧基；或者兩個(gè)相鄰的R基團(tuán)選自R5、R6、R7和R8并且可以結(jié)合形成五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)。此外，R5、R6、R7和R8中任一都可被以下1-3者任選取代CN、(C1-C6)烷基-SO2、(C1-C6)雜烷基-SO2、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)烷基或SO2N-[(C1-C6)烷基]2。
字母B代表取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基。
優(yōu)選的，B在距離使B連接到分子其余部分的兩個(gè)原子的位置上含有氮原子或在B與分子其余部分的連接點(diǎn)上含有氮原子。更優(yōu)選地，B選自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。再優(yōu)選地，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
在一組實(shí)施方案中，W是N，X是CH。在這組實(shí)施方案中，Y優(yōu)選為O或S。更優(yōu)選的，R4是H或CH3。再優(yōu)選的，A選自
其中，符號(hào)R5、R6和R7有上面給出的含義，且R8是H。在這在實(shí)施方案中同樣優(yōu)選的是，B在距離使B連接到分子其余部分的原子兩個(gè)原子的位置上含有氮原子。更優(yōu)選的，B是取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。再優(yōu)選的，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-基1-、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
在另一組實(shí)施方案中，W是N，X是CH。在這組實(shí)施方案中，Y優(yōu)選為O或S。更優(yōu)選的，Z是NR2R3。
在另一組實(shí)施方案中，W是N，X是N。再在另一組實(shí)施方案中，W是CH，X是N。再在另一組實(shí)施方案中，W和X都是CH。
在另一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是S；Z是NH2；R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)雜烷基或(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基。在這組實(shí)施方案中，A和B優(yōu)選的基團(tuán)和上面的描述是相同的。
在另一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是S；Z是NH2；R1是CH3。在這組實(shí)施方案中，A和B優(yōu)選的基團(tuán)和上面的描述是相同的。
在另一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，W是N；X是CH；Y是O或S；Z是H、CH3，NH2或NHCH3；R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜烷基、(C4-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基或全氟(C1-C6)烷基；R4是H；A代表 其中R6和R7分別選自H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)雜烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基和氰基；B代表含有至少一個(gè)氮原子的五元芳香性環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的，B含有1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)硫原子。更優(yōu)選的，B是未取代的或被(C1-C3)烷基、CF3、氰基或鹵素取代。這組實(shí)施方案中最優(yōu)選的化合物是，其中Z是NH2；R6是H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C1-C4)雜烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基或氰基，以及任選的有選自氰基、酰胺基、(C1-C3)烷基磺酰基或(C1-C3)烷氧基的取代基的烷基、鏈烯基和雜烷基；且R7是H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)雜烷基或氰基。
在另一組優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z是NH2；R6是H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C1-C4)雜烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基或氰基，其中，烷基、鏈烯基和雜烷基任選的帶有選自氰基、酰胺基、(C1-C3)烷基磺?；?C1-C3)烷氧基的取代基；且R7是H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)雜烷基或氰基。在這組實(shí)施方案中，R7優(yōu)選為H、鹵素、CF3和(C1-C4)烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是CH2(CH2)mCN、CH2(CH2)nSO2CH3或CH2(CH2)nOCH3，其中下標(biāo)n是0-2的整數(shù)。同樣特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是 或 另一組優(yōu)選的實(shí)施方案以下式表示 其中，Y是O，S或N-CN；W’是N(CH3)，N(CF3)，N(CH2CH3)，O或S；下標(biāo)n和n’分別為0-3的整數(shù)；R7是H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)雜烷基或氰基；R9是CN、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2、CO-NH-(C1-C6)雜烷基、CO-N[(C1-C6)雜烷基]2、S(O)n”-(C1-C6)烷基、S(O)n”(C1-C6)雜烷基、雜芳基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)環(huán)雜烷基，其中各個(gè)n”分別為0-2的整數(shù)R10是NH2，NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2，NH-(C1-C6)雜烷基、N[(C1-C6)雜烷基]2、(C1-C6)雜烷基、S(O)n”-(C1-C6)烷基、S(O)n”-(C1-C6)雜烷基、芳基、雜芳基、O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)雜烷基或(C3-C8)環(huán)雜烷基；且R11是H、CF3、NH2，NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2，鹵素或(C1-C3)烷基。更優(yōu)選的，Y是O或S；W’是N-CH3；n是2；n’為1-3；R9是氰基、CONH2、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)雜烷基或SO2-(C1-C6)烷基；R10是NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-(C1-C6)雜烷基、N[(C1-C6)雜烷基]2、O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C8)環(huán)雜烷基；且R11是H。
這組優(yōu)選的實(shí)施方案中示例性的結(jié)構(gòu)為 結(jié)構(gòu)式I的化合物的制備合成的一般流程 目標(biāo)化合物的合成通常是使合適的醛(或酮，當(dāng)R4不是H時(shí))ii與適當(dāng)取代的肼衍生物反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。一些情況下，醛(或酮)中間體ii不完全分離和/或鑒定，而是僅僅由相應(yīng)的酯i(或是有合適官能團(tuán)的類似化合物)合成并直接用于最終反應(yīng)。最終產(chǎn)物可以被分離，如果需要可通過適當(dāng)?shù)剡^濾、重結(jié)晶和/或?qū)游鰧⑵浼兓?br> 起始的酯類可用精通有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員通常已知的各種方法制備。在下面的實(shí)施例中提供了合成這些酯類中間體的典型方法(方法A-O)。
鑒于這些制備方法，本發(fā)明還提供了制造消炎藥的方法，它包括使具有以下結(jié)構(gòu)的前體化合物 其中，W和X獨(dú)立選自N和CH；R4選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)選自芳香性或部分或完全飽和的五元和六元環(huán)；且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)的取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基；與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
其中Y選自O(shè)、S和N(R)，其中R選自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基和(C2-C10)炔基；Z是H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3獨(dú)立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)雜烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C2-C4)雜烷基、雜芳基(C2-C4)烷基、雜芳基(C2-C4)雜烷基和全氟(C1-C6)烷基；且當(dāng)Z是NR2R3時(shí)，R2和R3可以結(jié)合形成5-7元環(huán)；在足以產(chǎn)生具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的條件下相互接觸 其中，A、B、R1、R4、W、X、Y和Z分別有上面提供的含義。
示例性的條件提供在下面的實(shí)施例中，應(yīng)該理解的是，熟練的技術(shù)人員可以調(diào)節(jié)溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間、后處理?xiàng)l件等以制造出需要的化合物。
鑒于這里提供的方法，熟練的技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，某些化合物對(duì)于制備主題消炎藥特別有效。因此，本發(fā)明在另一方面提供了具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中，W和X獨(dú)立選自N和CH；R4選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)選自芳香性或部分或完全飽和的五元和六元環(huán)；且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)的取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基。
組合物除了上面提供的化合物，本發(fā)明還提供了含有一種或多種與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合的主題化合物的藥物組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了與藥學(xué)上可接受的賦形劑，如無菌鹽水、甲基纖維素溶液、去污劑溶液或其它介質(zhì)、水、凝膠、油等結(jié)合的主題化合物。這些化合物或組合物可以單獨(dú)施用或與任何常規(guī)載體、稀釋劑等結(jié)合施用，且這種施用可以單劑量或多劑量提供。有用的載體包括水溶性和水不溶的固體、脂肪酸、微團(tuán)、反微團(tuán)、脂質(zhì)體和半固體或液體介質(zhì)，包括水溶液和無毒的有機(jī)溶劑。所有的上述配方都可用超聲、攪拌、混合、高剪切混合、加熱、磨碎、研磨、霧化、粉碎、凍干等方法處理，以形成藥學(xué)上可接受的組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了前體藥物形式的主題化合物，它可被接納宿主代謝或化學(xué)轉(zhuǎn)化為主題化合物。許多前體藥物衍生物是此領(lǐng)域已知的，比如那些將前體藥物水解剪切或氧化而得到的物質(zhì)。
可以任何常規(guī)的形式提供此組合物，這包括片劑、膠囊劑、錠劑、含片、硬糖、粉末劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、栓劑等。這樣，以藥學(xué)上可接受的劑量單位存在或散裝的組合物可被裝進(jìn)許多容器中。例如，劑量單位可含在包括膠囊劑、丸劑等在內(nèi)的許多容器中。
本發(fā)明的另一種組合物是將兩種或多種本發(fā)明的化合物結(jié)合在一種制劑中，或?qū)⒈景l(fā)明的一種化合物與第二種抗炎、抗增殖或抗糖尿病藥劑結(jié)合而形成的組合物。
使用方法仍在另一方面，本發(fā)明提供了治療IKK-介導(dǎo)的癥狀或疾病的方法，它是通過向具有這種疾病或癥狀的受試者施用治療有效量的上述結(jié)構(gòu)式I的化合物進(jìn)行的。“受試者”在這里被定義為包括動(dòng)物，如包括但不限于靈長類(如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等的哺乳動(dòng)物。
可以用本發(fā)明的化合物和組合物治療與炎癥、感染和癌癥有關(guān)的疾病和癥狀。在一組實(shí)施方案中，可以用IKK功能抑制劑治療人類或其它物種的疾病或癥狀，包括慢性疾病。這些疾病或癥狀包括(1)炎性或過敏性疾病，如全身性過敏或超敏反應(yīng)、藥物過敏、蟲螫過敏；炎性腸病，如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和小腸炎；牛皮癬和炎性皮膚病，如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、風(fēng)疹；血管炎；脊椎關(guān)節(jié)病；硬皮病；呼吸變應(yīng)性病，如哮喘、過敏性鼻炎、超敏性肺病等，(2)自身免疫性疾病，如關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬關(guān)節(jié)炎)、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、腎小球腎炎等，(3)移植排斥(包括同種異體移植排斥和移植物-宿主疾病)，以及(4)需要抑制不需要的炎癥反應(yīng)的其它疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化、肌炎、神經(jīng)病學(xué)癥狀(如中風(fēng)和閉合性顱損傷)、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、腦炎、腦膜炎、骨質(zhì)疏松癥、痛風(fēng)、肝炎、腎炎、敗血癥、結(jié)節(jié)病、結(jié)膜炎、耳炎、慢性梗阻性肺病、鼻竇炎和白塞綜合征；(5)在另一組實(shí)施方案中，用IKK功能抑制劑治療疾病或癥狀將促進(jìn)細(xì)胞死亡；這些疾病的例子包括但不限于腫瘤病，如實(shí)體瘤、皮膚癌、黑色素瘤、淋巴瘤，以及血管發(fā)生和新血管形成發(fā)揮作用的疾病；(6)對(duì)TNF或IL-1信號(hào)發(fā)生的抑制敏感的其它代謝疾病，例如肥胖。
根據(jù)要治療的疾病和受試者的狀況，本發(fā)明的化合物可以通過口服、腸胃外(如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注，皮下注射或移植)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下、透皮或局部用藥途徑施用，并可被單獨(dú)或一起制成含有常規(guī)的無毒的藥學(xué)上可接受的適合各種用藥途徑的載體、佐劑和賦形劑的合適的劑量單位制劑。本發(fā)明還打算以緩釋制劑的形式施用本發(fā)明的化合物，其中活性成分是在一定時(shí)間內(nèi)釋放的。
在治療或預(yù)防需要趨化因子受體調(diào)節(jié)的癥狀時(shí)，合適的劑量水平通常約為每天每千克體重0.001-100mg，這個(gè)劑量可以單劑量或多劑量的形式施用。優(yōu)選的，劑量水平約為每天每千克0.01-25mg；更優(yōu)選的約為每天每千克0.05-10mg。合適的劑量水平約為每天每千克0.01-25mg，約每天每千克0.05-10mg，或約每天每千克0.1-5mg。在這一范圍內(nèi)，劑量可以為每天每千克0.005-0.05，0.05-0.5或0.5-5.0mg。對(duì)于口服施用，組合物優(yōu)選以含有1.0-1000毫克活性成分，優(yōu)選含有1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分的片劑的形式提供，以根據(jù)被治療受試者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。此化合物可每天施用1-4次，優(yōu)選每天一次或兩次。
然而，應(yīng)該理解，特定的劑量水平和用藥頻率對(duì)于特殊的患者是可以改變的，且這將取決于包括所用特定化合物的活性、此化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間、年齡、體重、大體的健康狀況、性別、飲食、情緒和用藥時(shí)間、排泄速度、藥物結(jié)合、特定癥狀的嚴(yán)重性和接受治療的患者在內(nèi)的各種因素。
本發(fā)明的化合物還可以和具有相關(guān)作用的其它化合物結(jié)合，以預(yù)防和治療炎性和免疫調(diào)節(jié)性病癥和疾病，包括哮喘和變應(yīng)性病，以及自身免疫性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化以及上面提到的那些疾病。
例如，在治療或預(yù)防炎癥時(shí)，本發(fā)明的化合物可以和消炎藥或鎮(zhèn)痛藥，如鴉片劑激動(dòng)藥、脂氧化酶抑制劑(如5-脂氧化酶抑制劑)、環(huán)加氧酶抑制劑(如環(huán)加氧酶-2-抑制劑)、白細(xì)胞介素受體激動(dòng)藥(如白細(xì)胞介素-1受體激動(dòng)藥)、NMDA受體激動(dòng)藥、一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑、非類固醇類消炎藥或細(xì)胞因子抑制的消炎藥，結(jié)合使用，例如可以和醋氨酚、阿斯匹林、可待因(codiene)、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、類固醇類鎮(zhèn)痛藥、舒芬太尼(sufentanyl)、舒林酸、替尼達(dá)帕(tenidapa)等化合物結(jié)合使用。類似地，速溶化合物可以和鎮(zhèn)痛劑；增強(qiáng)劑，如咖啡因、H2-拮抗藥、二價(jià)硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂等；減輕充血的藥物，如苯福林、苯甲醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左-去氧-麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥，如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林或右甲嗎喃(dextramethorphan)；利尿劑；以及有或沒有鎮(zhèn)定作用的抗組胺劑一起施用。上述各種藥劑因此都可以通常采用的途徑和量與本發(fā)明的化合物同時(shí)或相繼施用。當(dāng)本發(fā)明的化合物和一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，某些情況下，除含有本發(fā)明的化合物還含有此類其它藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除本發(fā)明的化合物外還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物?？膳c本發(fā)明的化合物結(jié)合，可單獨(dú)施用或含在同一藥物組合物中的其它活性成分的例子包括但不限于(a)VLA-4拮抗藥，(b)類固醇，如倍氯米松、甲基波尼松龍、倍他米松、波尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制藥，如氨甲喋呤環(huán)孢菌素、tacrolimus、雷帕霉素和其它FK-506型的免疫抑制藥；(d)抗組胺藥(H1-組胺拮抗藥)，如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯丁(clemastine)、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、區(qū)米帕明、阿扎它定、塞庚啶、安它唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定(fexofenadine)、descarboethoxyloratadine等；(e)非類固醇類抗哮喘藥，如β-腎上腺素激動(dòng)藥(特布他林、奧西那林、非諾特羅、乙基異丙腎上腺素(isoetharine)、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗藥(zafirlukast、montelukast、pranlukast、iralukast、pobilukast、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(zileuton，BAY-1005)；(f)非類固醇類消炎藥(NSAID)，如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、優(yōu)洛芬、咪洛芬、萘普生(naproxen)、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(indomethacin、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、呋羅芬酸、芬替酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、滅酸(fenamic acid)衍生物(氟芬那酸、甲氯芬鈉酸、甲芬那酸、尼氟滅酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、oxicams(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸酯(乙酰水楊酸、硫氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2-(COX-2)抑制劑；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制劑；(i)抗糖尿病藥，如胰島素、磺酰脲、縮二胍(甲福明二甲雙胍)、α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和glitazone(troglitazone、rosiglitazone和pioglitazone)；(j)干擾素β制品(干擾素β-1.α、干擾素β-1.β)；(k)其它化合物，如5-氨基水楊酸及其前體藥物、抗代謝物如氨甲喋呤、咪唑硫嘌呤和6-巰基嘌呤，以及細(xì)胞毒癌癥化學(xué)治療劑；以及(l)直接或間接干擾細(xì)胞因子信號(hào)發(fā)生的藥劑，如可溶性TNF受體、TNF抗體、可溶性IL-1受體、IL-1抗體等。本發(fā)明的化合物與第二種活性成分的重量比是可以改變的，且將取決于各個(gè)成分的有效劑量。通常，將使用各個(gè)成分的有效劑量。因此，例如當(dāng)本發(fā)明的化合物與NSAID結(jié)合時(shí)，本發(fā)明的化合物與NSAID的重量比通常約為1000∶1-1∶1000，優(yōu)選約為200∶1-1∶200。本發(fā)明的化合物與其它活性成分的結(jié)合通常也在上述范圍內(nèi)，但在各種情況下都應(yīng)該使用各種活性成分的有效劑量。
實(shí)施例下面使用的試劑和溶劑可從商業(yè)來源如Aldrich Chemical公司(密爾沃基，威斯康星州，美國)獲得。1H-NMR光譜是在Varian Gemini 400 MHz NMR光譜儀上記錄的。信號(hào)峰按以下順序列表多樣性(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬的單峰)，以赫茲(Hz)表示的偶合常數(shù)和質(zhì)子數(shù)。電子電離(EI)質(zhì)譜是在Hewlett Packard 5989A質(zhì)譜儀上記錄的。質(zhì)譜結(jié)果是按質(zhì)荷比列出的，然后是各個(gè)離子的相對(duì)豐度(在括號(hào)中表示)。在表格中，只記錄了含有最普通的原子同位素的M+H(或者，如指出的M-H)離子的m/e值。所有情況中同位素模式與所期待的結(jié)構(gòu)都是一致的。在使用HP1 100 HPLC進(jìn)樣器的Hewlet叔-Packard 1100MSD電霧化質(zhì)譜儀上進(jìn)行了電霧化電離(ESI)質(zhì)譜測(cè)分析。通常，分析物被溶解于0.1mg/mL的甲醇，并取出1微升(μL)和進(jìn)樣溶劑一起注入質(zhì)譜儀，在100-1500道爾頓之間對(duì)其進(jìn)行掃描?？梢栽谑褂煤?％乙酸的1∶1乙腈/水作為進(jìn)樣溶劑在正ESI模式下分析所有化合物?？梢栽谑褂萌苡谝译?水的2mM NH4OAc作為進(jìn)樣溶劑在負(fù)ESI模式下分析以下化合物。
合成的中間體的制備方法AW＝N且X＝CH的本發(fā)明的化合物及其相應(yīng)的α-酮基內(nèi)酰胺(即靛紅)是市售的或者可用已知的方法制備。
流程1 中間體iii的制備 步驟1
0℃下，在溶于200mL THF的醛iv(22.0g，98.0mmol；按Walters等在Tetrahedron Lett.1994，35，8307-8310中描述的方法制備)中加入3.0M溶于THF的MeMgCl溶液(39mL，117.0mmol)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘并加入飽和的NH4Cl溶液終止反應(yīng)。通過過濾除去固體，在Na2SO4中干燥濾液并濃縮至干以得到固體。將粗產(chǎn)物和MnO2(36.0g)一起在100mL苯中劇烈攪拌18h。加入更多的MnO2(5.0g)并將混合物再攪拌3h。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，用EtOAc洗滌固體并濃縮濾液以得到固體。用層析法(硅膠，己烷/丙酮，85∶15)純化粗產(chǎn)物以得到所需的固體狀的酮v(16g，68％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，3.89(s，3H)，2.43(s，3H)，0.92(s，9H)，0.36(s，6H)。
步驟2 在溶于10mL EtOH/水(1∶1)的靛紅(1.2g，8.15mmol，Aldrich Chemical公司，密爾沃基，威斯康星州，美國)和5-乙?；?2-叔-丁基二甲基甲硅烷基-1-甲基咪唑(2.0g，8.4mmol，在步驟1中制得)的混合物中加入氫氧化鉀(2.0g，35.6mmol)。將此暗紅色溶液在80℃的油浴中攪拌18h。將反應(yīng)物在冰浴中冷卻，用水(5mL)稀釋并加入乙酸(2mL)。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并干燥以得到所需的產(chǎn)物vi(1.3g)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.54(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.0(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(ddd，J＝8.3，6.7，1.4Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.3，6.8，1.3Hz，1H)，4.14(s，3H)。
步驟3
將酸vi(500mg，1.99mmol)溶于5mL MeOH并加入濃H2SO4(1.0mL)。將反應(yīng)混合物加熱并回流22h，然后回復(fù)室溫。將混合物濃縮，將殘余物溶于水并通過加入固體K2CO3調(diào)至堿性pH。用EtOAc提取水相三次。用鹽水洗滌有機(jī)提取物，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮至干以得到所需的酯iii(300mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93-7.87(brs，2H)，7.84(br t，J＝7.0Hz，1H)，7.67(br t，J＝7.0Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.02(s，3H)。
許多不同取代的靛紅可從商業(yè)來源獲得的?；蛘?，文獻(xiàn)上的方法描述了從相應(yīng)的苯胺(或等效的芳香性胺)制備它們的方法。例如，可以用Sandmeyer法(參見Simon J.Garden，Jose C.Torres，Alexandra A.Ferreira，Rosangela B.Silva，Angelo C.Pinto；Tetrahedron Letters 38，9，1501，(1997)和其中引用的參考資料)；甲酰苯胺法(參見Otto等，Tetrahedron Letters 37，52，9381，(1996))；Stolle類型的方法(參見Soll等，J.Org.Chem.53，2844(1988))；Stolle-Becker(草酰氯)法(參見Baumgarten等，J.Org.Chem.26，1536(1961))；α酮基酰胺(參見Fumiyuki等，J.Org.Chem.51，415，(1986))；Gassman法(參見Gassman等，J.Org.Chem.42，8，1344，(1977))；鄰-鋰化的苯胺(參見Hewawasam等，Tetrahedron Letters，35，7303，(1994)；羥吲哚途徑(參見Kraynack等，Tetrahedron Letters，39，7679，(1998)；以及通過雙(烷基硫代)碳烯(參見Rigby和Danca，Tetrahedron Letters 40，689，(1999)制備取代的靛紅。
方法B中間體vii的制備
步驟1 在氮?dú)庵袑⑷苡?0mL THF的酰胺viii(1.87g，10.6mmol)的溶液冷卻至-78℃。在冷卻的溶液中加入2.32M溶于THF的n-BuLi溶液(11.4mL，26.5mmol)，然后將其在-5℃下攪拌3h。將反應(yīng)物冷卻至-78℃并加入草酸二乙酯(3.65mL，26.5mmol)。使反應(yīng)物回復(fù)室溫并用水和EtOAc終止反應(yīng)。用EtOAc將水相提取三次，合并有機(jī)提取物，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮至干以得到油狀物(1.8g)。通過層析法(硅膠，CH2Cl2/MeOH、97∶3)純化粗產(chǎn)物以得到所需的油狀的酮羧酯ix(680mg，23％)。
步驟2 將溶于6mL EtOH/水(1∶1)的酮羧酯ix(680mg，2.44mmol)、5-乙?；?2-叔-丁基二甲基甲硅烷基-1-甲基咪唑v(660mg，2.76mmol)和氫氧化鉀(564mg，10.07mmol)的混合物在80℃的油浴中放置18h。使反應(yīng)物回復(fù)室溫，濃縮以除去EtOH，用3mL水稀釋并加入1mL AcOH。將溶液冷凍24h，然后收集固體沉淀物，用水洗滌并干燥以得到所需的酸x(200mg，32％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，8.46(d，J＝5.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，4.15(s，3H)。
用方法A步驟3中描述的方法或精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它標(biāo)準(zhǔn)方法可制備與此酸相應(yīng)的酯?；蛘撸梢杂么祟I(lǐng)域熟知的方法將此酸直接轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醛。
方法C中間體xi的制備 此方法是上述方法B的變化。在此方法中，使用了金屬-鹵素置換而不是苯胺衍生物的直接金屬化。
步驟1 在氮?dú)庵袑⑷苡?0mL THF的氨基甲酸酯xii的溶液(1.74g，6.37mmol；按Venuti等的方法制備，J.Med.Chem.1988，31，2136)冷卻至-78℃。在冷的溶液中加入溶于THF的n-BuLi(6.1mL，13.4mmol)并將混合物在-78℃下攪拌1h。加入草酸二乙酯(1.04mL，7.64mmol)并使反應(yīng)物回復(fù)室溫。用10％的NH4Cl水溶液終止反應(yīng)并用EtOAc稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮至干以得到油狀物(1.79g)。用層析法(硅膠，己烷s/EtOAc，4∶1)純化粗產(chǎn)物以得到所需的油狀的酮羧酯xiii(1.1g，58％)。
步驟2 將溶于8mL EtOH/水(1∶1)的酮羧酯xiii(1.0g，3.4mmol)5-乙酰基-2-叔-丁基二甲基甲硅烷基-1-甲基咪唑v(882mg，3.7mmol)和氫氧化鉀(760mg，13.6mmol)的混合物在80℃的油浴中放置24h。使反應(yīng)物回復(fù)室溫，用20mL水稀釋并加入2mL AcOH。將黃色溶液冷凍4h并通過過濾收集由此形成的黃色針狀物，用水和乙醚洗滌并干燥以得到所需的酸xiv(163mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.02(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.01(d，J＝1.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，4.15(s，3H)。
用方法A步驟3中描述的方法或精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它標(biāo)準(zhǔn)方法可制備與此酸相應(yīng)的酯?；蛘撸梢杂么祟I(lǐng)域熟知的方法將此酸直接轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醛或酮。
方法D裝配最終結(jié)構(gòu)的另一種方法，它包括下面提到的錫-介導(dǎo)的偶合。
室溫下在氮?dú)庵性跀嚢璧?-羥基喹啉-4-羧酸(Lancaster，Windham，USA)(10g，50mmol)、無水碳酸鉀(10.35g，75mmol)和無水DMF(200mL)溶液中加入碘代甲烷(6.14mL，100mmol)。將混合物攪拌16h，然后倒進(jìn)飽和的碳酸氫鈉水溶液(150mL)。用水洗滌所得固體水(2×50mL)并通過吸氣干燥以得到所需的產(chǎn)物xv(9.1g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 12.14(br s，1H)，8.05(d，J＝8 Hz，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.39(d，J＝8 Hz，1H)，7.21-7.28(m，1H)，6.85(s，1H)，3.93(s，3H)；ESI-MS m/z 204.1(100，M+H+)。
將溶于甲苯(20mL)的4-甲酯基-2-喹啉酮xv(655mg，3mmol)和POBr3(1.9g，10mmol)的溶液加熱回流2小時(shí)，然后冷卻至室溫并倒進(jìn)冰水中(25mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)提取混合物。合并有機(jī)提取物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮?？焖賹游?己烷∶EtOAc 4∶1)得到了所需的產(chǎn)物xvi(400mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.52-8.57(m，1H)，8.04-8.08(m，1H)，8.25(s，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.76-7.81(m，1H)，3.98(s，3H)。
用氮?dú)鈱⑷苡贒MF的4-三丁基甲錫烷基-1-三苯甲基咪唑(474mg，0.79mmol；按Elguero等的方法制備，Synthesis，1997，563)和2-溴-4-甲酯基-喹啉xvi(145mg，0.53mmol)的溶液脫氣5分鐘。加入Pd2(dba)3(49mg，0.053mmol)、碘化亞銅(20mg，0.1mmol)和三苯胂(32mg，0.10mmol)并將混合物在60℃攪拌16h。將混合物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾(用50mL乙酸乙酯洗脫)。加入水(50mL)，收集有機(jī)提取物并用水(3×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空下濃縮。快速層析(梯度洗脫己烷-己烷∶EtOAc 3∶1)提供了所需的產(chǎn)物xvii(173mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.62(d，J＝8Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.20(s，1H)，8.04-8.07(m，2H)，7.17-7.76(m，17H)，4.04(s，3H)；ESI-MS m/z496.3(100，M+H+)。
方法D的一般合成法也可用于其它芳香性鹵化物。例如中間體xix的制備 在溶于75mL無水苯的1-甲基-5-(三丁基甲錫烷基)咪唑(9.5g，25.6mmol，Gaare等，Acta Chem.Scand.1993，47(1)，57-62)溶液(已在其中鼓入5分鐘氮?dú)庖悦摎?中加入氯喹啉xviii(4.1g，21.3mmol，Hasegawa，Pharm.Bull.1953，47-50)。在此溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(O)(1.06mmol，1.23g)。將反應(yīng)物加熱回流14h，然后將其冷卻，在真空下將溶劑體積減小至約15mL并將溶液置于硅膠柱上。用5％溶于二氯甲烷的MeOH洗滌柱子以得到3.5g醇xix。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝7.0Hz，1H)，δ7.99(d，J＝7.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.84(s，1H)，7.73(t，J＝7.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，5.64(t，J＝5.6Hz，1H)，5.04(d，J＝5.6Hz，2H)，4.15(s，3H)。
然后可以按實(shí)施例1.9的描述，或通過此領(lǐng)域熟知的方法將此醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醛。
方法E此方法是方法D的變化，盡管在這種情況下稠合的A環(huán)不是芳香性的且芳香性的三氟甲磺酸酯被用于偶合反應(yīng)。
將溶于水(9mL)和濃H2SO4(9mL)的3-氰基-2-羥基-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-羧酸乙酯xx(7.8g，0.032mol；按Snyder的方法制備，Org，Synth，，II，531和Isler等，Helv. Chim.Acta，1955，38，1033)的混合物加熱回流3天。將混合物冷卻并用水稀釋。通過過濾收集所得沉淀，并用水洗滌以得到所需的羧酸(4.4g，71％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.34(s，1H)，2.10-2.20(m，4H)，1.61-1.70(m，4H)；ESI-MS m/z 192.1(100，M-H+)。
在此羧酸(4.4g，22mmol)中加入亞硫酰氯(30mL)并將此混合物加熱回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫并在真空下濃縮。在殘余物中加入乙醇(20mL)并將混合物在室溫下攪拌5分鐘。在真空下濃縮混合物以提供酯xxi(3.4g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ6.80(s，1H)，4.17(q，J＝7Hz，2H)，2.65-2.75(m，4H)1.66-1.85(m，4H)，1.29(t，J＝7Hz，3H)；ESI-MS m/z 222.2(100，M+H+)。
0℃于氮?dú)庀?，在攪拌的溶于無水二氯甲烷(15mL)的吡啶酮xxi(400mg，1.8mmol)溶液中加入二異丙基乙胺(347μl，1.98 mmol)和三氟甲磺酸酐(192μl，1.8mmol)。3h后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(10mL)并收集有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮?？焖賹游?己烷∶EtOAc 95∶5)提供了所需的吡啶三氟甲磺酸酯xxii(173mg，27％)。1H NMR(CDCl3)δ 7.26(s，1H)，4.19(q，J＝7 Hz，2H)，2.83-3.07(m，4H)1.79-1.94(m，4H)，1.30(t，.J＝7Hz，3H)。ESI-MS m/z354.0(100，M+H+)。
在攪拌的溶于1，4-二噁烷(5mL)的三氟甲磺酸酯xxii(173mg，0.48mmol)溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(O)(60mg，0.05mmol)、氯化鋰(67mg，1.5mmol)和1-甲基-5-(三丁基甲錫烷基)咪唑(216mg，0.58mmol)，并用氮?dú)鈱⒋嘶旌衔锩摎?分鐘。在氮?dú)庀聦⒒旌衔锛訜峄亓?，然后冷卻并用二氯甲烷和水稀釋。收集有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮?？焖賹游?CH2Cl2toCH2Cl2∶MeOH 1.5∶98.5)提供了所需的產(chǎn)物xxiii(168mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.41(s，1H)，7.43(s，1H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，3.99(s，3H)，2.83-3.07(m，4H)，1.78-1.95(m，4H)，1.29(t，J＝7 Hz，3H)。MS m/z 286.2(100，M+H+)。
方法F此方法也是方法D的變化，但此時(shí)W＝X＝CH(采用萘結(jié)構(gòu))。
在溶于MeOH(20mL)和EtOAc(20mL)的3-硝基-2-萘甲酸甲酯(購自TCI，1.62g，7.0mmol)溶液中加入10％Pd-C(0.16g)，并在1atm H2下將混合物攪拌過夜。過濾并濃縮濾液得到了棕色固體(xxiv)，將其在真空下干燥并無需進(jìn)一步純化直接使用。在上述固體中加入濃HCl(3.1mL)、水(3.1mL)和冰(6.5g)并將所得混合物在冰浴中冷卻。將反應(yīng)溫度保持在5℃以下，逐滴加入溶于水(3.3mL)的NaNO2(0.51g，7.3mmol)。30min后，加入溶于水(3mL)的KI(1.17g，7.00mmol)溶液并在室溫下將反應(yīng)物攪拌過夜。用EtOAc(3×30mL)提取混合物，然后依次用飽和的NaHCO3水溶液、Na2S2O3和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)。濃縮，然后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2∶己烷/1∶2)，這樣就得到了所需的淡黃色固體狀的萘的碘化物xxv(1.15g)。
用氮?dú)鈱⑷苡贒MF(25mL)的芳基碘xxv(758mg，2.4mmol)、Ph3As(151mg，0.5mmol)、CuI(92mg，0.48mmol)、Pd2(dba)3(233mg，0.24mmol)和3-(三丁基甲錫烷基-1-三苯甲基咪唑(1.46g，2.40mmol；根據(jù)xx J.Org.Chem.1991，56，5739制備)的混合物吹掃5min，然后在65℃下加熱4h。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，并使其在CH2Cl2(200mL)和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層并干燥(MgSO4)。濃縮然后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2∶MeOH/100∶1)這樣就提供了所需的灰色固體狀的產(chǎn)物xxvi(1.3g)。
方法G此方法說明了一個(gè)中間體階段出現(xiàn)的A環(huán)的高碳化(homologation)。
-78℃下，在溶于THF(180mL)的xxvii(2.2g，5.6mmol，按來自碘代靛紅的方法A制備)溶液中逐滴加入溶于甲苯(1M，22.4mL，22.4mmol)的DIBAL-H。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃。3h后，加入飽和的NH4Cl水溶液(100mL)并用CH2Cl2(10×200mL)提取反應(yīng)物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物并干燥(MgSO4)。除去溶劑以得到所需的白色固體狀的醇xxviii(2.0g)，無需純化即可繼續(xù)使用。室溫下，在溶于CH2Cl2(200 mL)的醇溶液(2.0g，5.5mmol)中加入Dess-Martin試劑(4.3g，8.8mmol)。1h后，通過加入飽和的NaHCO3(100mL)水溶液和飽和的Na2S2O3(100mL)水溶液終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。濃縮，然后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2∶MeOH/30∶1)以得到黃色固體狀的相應(yīng)的醛xxix(1.7g)。
用氮?dú)獯祾呷苡贒MF(5mL)的醛xxix(195mg，0.54mmol)、4-羥基苯基硼酸(172mg，0.81mmol)、PdCl2(dppf)2(136mg，0.17mmol)和碳酸鉀(344mg，2.5mmol)的混合物，并在65℃加熱過夜。在真空下除去溶劑并用CH2Cl2(100mL)稀釋所得混合物。用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)后，除去溶劑并進(jìn)行柱層析(CH2Cl2∶MeOH/20∶1)以得到黃色固體狀的xxx(56mg)，它無需進(jìn)一步純化即可使用。
方法H此方法闡述了在一個(gè)中間體階段出現(xiàn)的另一種類型的A環(huán)高碳化。
-78℃于氮?dú)庀?，在溶于THF的酯xxvii(1.2g，3.05mmol，根據(jù)方法A制備)的溶液中加入1.0M溶于THF的LiAlH4(4mL，4.0mmol)溶液。將反應(yīng)物攪拌1h，用水終止反應(yīng)，然后回復(fù)室溫。用EtOAc提取含水層并用鹽水洗滌有機(jī)提取物，通過Na2SO4干燥并濃縮以得到固體。將粗產(chǎn)物溶于50mL MeOH并用NaBH4(200mg，5.3mmol)處理。將反應(yīng)物攪拌15min，加入水并通過過濾收集由此形成的沉淀以得到中間體碘代醇(750mg)。
將溶于2mL DMF的碘代醇(300mg，0.82mmol)、3-丁炔-1-醇(0.1mL，1.32mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)和三乙胺(1mL)的混合物在80℃攪拌1h。將反應(yīng)物冷卻，用水稀釋并通過過濾收集由此形成的沉淀。將粗產(chǎn)物溶于EtOH/MeOH(1∶1)并在45 psi H2下用10％ Pd/C(100mg)氫化三天。將反應(yīng)物過濾并用CH2Cl2和MeOH洗滌固體。將濾液濃縮至干以得到所需的二醇xxxi(100mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.92(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，5.70(brs，1H)，5.00(s，2H)，4.43(br s，1H)，4.13(s，3H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(t，J＝7.6 Hz，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.54-1.41(m，2H)。
一種中間體高碳化的另一個(gè)例子。
0℃于氮?dú)庀?，將N-碘琥珀酰亞胺(25.0g，119.5mmol)加入攪拌的6-三氟甲基靛紅(10.3g，47.8mmol)和三氟甲磺酸(75g)的混合物。移去冰浴并在室溫下繼續(xù)攪拌7h。將混合物倒進(jìn)冰-水中并用EtOAc提取。在減壓下蒸發(fā)合并的有機(jī)提取物，將殘余物和CHCl3一起研磨以制得黃-橙色的固體。過濾粗制固體并從CHCl3中通過重結(jié)晶以純化，這樣得到了橙色固體狀的5-碘-6-三氟甲基靛紅xxxiii(10.4g)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.17(s，1H)，8.08(s，1H)，11.27(s，1H)；ms 340.0(M-H)。
用溶于50mL水的KOH(4.93g，88.0mmol)溶液處理溶于EtOH(50mL)的5-碘-6-三氟甲基靛紅(7.50g，22.0mmol)和甲基酮v(5.24g，22.0mmol，按方法A中的描述制得)的混合物。將混合物在85℃下加熱過夜，然后冷卻至0℃。在混合物中逐滴加入1N HCl(88mL)直至沉淀形成。收集沉淀，用冰-水漂洗并在真空下干燥，這樣得到了粗制的酸(8.0g)1H NMR(DMSO-d6)δ 4.14(s，1H)，7.98(s，1H)，8.03(s，1H)，8.41(s，1H)，8.44(s，1H)，9.42(s，1H)；ms 448.0(M+H+)。
將硫酸(3.5mL)加入攪拌的溶于MeOH(120mL)的粗制酸(8.0g)的溶液，并將此混合物回流48h。冷卻所得混合物并收集沉淀。用冷的甲醇漂洗以得到相應(yīng)的純的灰白色固體狀的甲酯xxxiv(兩個(gè)步驟得到5.84g)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.04(s，1H)，4.29(s，1 H)，8.56(s，1H)，8.57(s，1H)，8.65(s，1H)，9.08(s，1H)，9.39(s，1H)；ms 462.0(M+H+)。
室溫時(shí)在氮?dú)庀拢谌苡?∶1 DMF-Et3N(16mL)的6-碘-7-三氟甲基甲酯xxxiv(615mg，1.33mmol)PdCl2(PPh3)2(234mg，0.33mmol)和CuI(38mg，0.15mmol)的混合物中加入炔丙基甲基醚(0.34mL，4.02mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌4.5。濃縮混合物賓將殘余物溶于CH2Cl2。用水和鹽水洗滌CH2Cl2溶液，干燥并蒸發(fā)。采用1∶4∶5 MeOH-EtOAc-己烷，在硅膠上快速層析殘余物以得到粗制的甲基醚xxxv(300mg)。
用10％Pd/C(158mg)處理溶于MeOH(15mL)的粗制的甲基醚xxxv(300mg)并在室溫下氫化過夜。過濾并蒸發(fā)混合物以得到粗制的飽和的甲基醚xxxvi(125mg)。
以下步驟描述了一種中間體的A環(huán)的高碳化的另一個(gè)例子。
0℃下，在溶于CH2Cl2(70mL)的四氫-3-呋喃甲醇(Aldrich Chemical公司，3.63g，35.6mmol)、N-甲基嗎啉氧化物(6.3g，53.8mmol)和4A分子篩(18g)的混合物中加入TPAP(0.63 g，1.8mmol)。室溫下2h后，將反應(yīng)混合物倒到短柱子的頂部并用乙醚(3×50mL)洗脫產(chǎn)物。濃縮然后進(jìn)行柱層析(EtOAc∶己烷/1∶2 to1∶1)，0℃在減壓下小心濃縮，這樣就得到了醛xxxvii(1.2g)。-78℃下，在溶于THF(30mL)的LDA[7.5mmol，用2.5M n-BuLi(3.0mL，7.5mmol)和二異丙胺(1.26mL，9mmol)制得]溶液中加入2 M TMSCHN2(3.75mL，7.5mmol)。-78℃下30min后，加入醛xxxvii(0.5g，5mmol)并將混合物在室溫下加熱2h。然后加入水(20mL)并用乙醚(2×30mL)提取混合物。干燥合并的有機(jī)層并在0℃時(shí)在減壓下小心濃縮以除去溶劑，由此得到了無色液體狀的3-乙炔基四氫呋喃xxxvii。
按照方法H的方法，用碘代酯xxvii和3-乙炔基四氫呋喃制造了化合物x1。1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.66(m，1H)，1.84-1.88(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，2.23-2.37(m，1H)，2.79-2.93(m，2H)，3.44(t，J＝7.7 Hz，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.89-3.98(m，2H)，4.09(s，3H)，4.29(s，3H)，7.62(d，J＝8.6 Hz，1H)，7.73(s，br，2H)，8.03(d，J＝8.6 Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.55(s，1H)；)。ES-MSm/z366(M+1)+。
酯xlii是按方法H的方法制造的。3-乙炔基吡啶獲自Aldrich Chemical公司。1H NMR(CDCl3)δ8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(dd，J＝1.8，8.5，1H)，7.50(m，1H)，7.21(m，1H)，4.20(s，3H)，4.05(s，3H)，3.16(m，2H)，3.06(m，2H)。
方法I此方面描述了各種中間體的A環(huán)的其它高碳化策略。
將溶于4mL DMF的酯xxvii(500 mg，1.27mmol)、丙烯腈(0.2mL，3.03mmol)、Pd(PPh3)4(50mg，0.04mmol)和三乙胺(0.5mL)的溶液在90℃下攪拌18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋并通過過濾收集沉淀。通過層析(二氧化硅，CH2Cl2/MeOH、96∶4)純化殘余物以得到所需的氰基酯xlii(250mg，62％)。在45psi下將溶于10mL EtOH/MeOH(1∶1)的所述酯xliii(250mg，0.78mmol)與10％Pd/C(50mg)的懸液氫化18h。濾去催化劑，用CH2Cl2和MeOH洗滌并將濾液濃縮至干以得到所需的固體產(chǎn)物(250mg，定量)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(d，J＝1.4 Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.04(J＝8.6 Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(dd，J＝8.6，1.8 Hz，1H)，4.13(s，3H)，4.02(s，3H)，3.12(t，J＝7.2 Hz，2H)，2.94(t，J＝6.7 Hz，2H)。
方法I列舉了此方法的另一個(gè)例子
室溫時(shí)于氮?dú)庀?，在溶于DMF(20mL)的6-碘-7-三氟甲基甲酯xxxiv(661mg，1.43mmol，在方法H中制得)、P(o-tol)3(872mg，2.87mmol)、NaOAc(259mg，3.15mmol)和Pd(OAc)2(322mg，1.43mmol)的混合物中加入丙烯腈(5.0mL，76mmol)。攪拌混合物賓在115℃下加熱6h。將混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘余物溶于CH2Cl2，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。采用1∶4∶5 MeOH-EtOAc-己烷，在硅膠上快速層析殘余物以得到固體狀的不飽和腈xliv的(Z)和(E)混合物(253mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ 4.03(s，1.2H)，4.06(s，1.8H)，4.17(s，1.2H)4.18(s，1.8H)，6.28(d，J＝12Hz，0.4H)，6.63(d，J＝17Hz，0.6H)，7.78(d，J＝12Hz，0.4H)，7.87(d，J＝17Hz，0.6H)，7.96(s，1H)，8.06(s，1H)，8.48(s，1H)，8.52(s，1H)，8.89(s，0.6H)，9.13(s，0.4H)；MS387.0(M+H+)。
方法J此方面描述了制造一種中間體的A環(huán)的另一種方法。
氮?dú)庀?，在溶于無水脫氣乙腈(28mL)的7-碘喹啉(440mg，1.12mmol，按方法A制備)溶液中加入研細(xì)并干燥的NaCN(110mg，2.24mmol)、CuI(21.3mg，0.112mmol)和Pd(PPh3)4(65mg，0.056mmol)。攪拌混合物并加熱回流1.5h。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，過濾并減壓蒸發(fā)濾液。通過層析(2.5％ MeOH/CH2Cl2，)純化殘余物以制得xlvi(161.4mg)。1H NMR(CDCl3)δ 4.08(s，3H)，4.20(s，3H)，7.46(dddJ＝2.8，3.8，5.1Hz 1H)，7.65(m，1H)，8.32(s，1H)，8.39(s，1H)，8.86(d，J＝8.8Hz，1H)。
在攪拌的溶于THF(20mL)的7-氰基喹啉xlvi(119mg，0.41mmol)溶液中加入LiBH4(0.31mL，0.61mmol，2.0M/THF)。將所得溶液回流0.5h，倒進(jìn)水中，用乙酸乙酯提取并用稀HCl洗滌。將合并的乙酸乙酯提取物合并并減少至干以得到34 mg粗制的固體產(chǎn)物xlvii，它無需進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。1HNMR(DMSO-d6)δ4.13(s，3H)，5.02(s，2H)，7.81-7.89(m，3H)，8.06(s，1H)，8.21(d，J＝12Hz，1H)，8.53(s，1H)。MS 265.1.0(M+H+)。
在攪拌的溶于CH2Cl2(10mL)的粗制醇xlvii(34mg，0.129mmol)溶液中加入Dess-Martin periodinane試劑(73mg，0.172mmol)。將溶液在室溫下攪拌1h，倒進(jìn)水中，用CH2Cl2提取并用10％的Na2S2O3水溶液、飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。通過Na2SO4干燥有機(jī)溶液。在硅膠(5％MeOH/CH2Cl2)上層析殘余物以提供相應(yīng)的醛xlviii，34.8mg(two steps)。1H NMR(CDCl3)δ 4.25(s，3H)，7.70(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.21(s，1H)，8.46(s，1H)，9.12(d，J＝8.8Hz，1H)。
室溫下，在溶于DMF(5mL)的酯xlv(430mg，1.09mmol)的溶液中加入三乙胺(0.35mL，2.5mmol)，然后加入二甲胺(2.2mL 2.0M的THF溶液，4.4mmol)。用一氧化碳小心吹掃反應(yīng)混合物5min，加入Pd(PPh3)4(115mg，0.10mmol)并在1atm一氧化碳中于室溫下將所得混合物攪拌5h，然后在70℃下攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行層析(9∶1/CH2Cl2∶MeOH)提供了173mg足夠純以供以后使用的xlix。1H NMR(CDCl3)δ8.76(d，J＝8.7，1H)，8.24(s，1H)，8.12(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63-7.60(m，2H)，4.19(s，3H)，4.07(s，3H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)。
在溶于DMF(2mL)的酯xlv(225mg，0.57mmol)的溶液中加入AsPh3(15mg，0.05mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)和Pd2dba3(22mg，0.02mmol)。用氮?dú)獯祾叻磻?yīng)混合物5min，加入乙烯基三丁基錫(0.34mL，1.2mmol)并將反應(yīng)混合物在65℃加熱3h。倒入水和飽和的NaHCO3水溶液(每次15mL)后用EtOAc(3×20mL)提取混合物。用飽和的KF(2×20mL)水溶液洗滌合并的有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)并濃縮。層析(25∶1/CH2Cl2∶MeOH)提供了140 mg產(chǎn)物l。1H NMR(CDCl3)δ8.66(d，J＝8.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.99(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.0，17.6Hz，1H)，5.99(d，J＝17.6Hz，1H)，5.46(d，J＝11.0，1H)，4.21(s，3H)，4.06(s，3H)。
將鎂屑(240mg，9.95mmol)置于含有無水THF(2mL)的三頸燒瓶，且此燒瓶放在50℃的浴中。在溫和的回流下逐滴加入環(huán)丙基溴(0.79mL，10mmol)并將混合物加熱至回流1h。冷卻至室溫后，將此混合物加到溶于0℃THF(1M，20mL，10mmol)的氯化鋅溶液中，并將其在室溫下攪拌2h。加入溶于THF(5mL)的碘化物xlv(393mg，1.0mmol)的溶液，然后加入PdCl2(dPPf)2(41mg，0.05mmol)并將所得混合物攪拌過夜。通過加入飽和的NH4Cl水溶液(10mL)和飽和的EDTA-鈉水溶液(10mL)終止反應(yīng)。用CH2Cl2(3×30mL)提取所得混合物，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。濃縮然后進(jìn)行柱層析(CH2Cl2∶MeOH/30∶1)以得到黃色固體狀的所需產(chǎn)物li(290mg)。1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.94(m，2H)，1.13-1.16(m，2H)，2.12-2.15(m，1H)，4.08(s，3H)，4.28(s，3H)，7.37(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.82(s，br，1H)，7.95(s，br，1H)，8.13(s，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz)。ES-MSm/z308(M+1)+。
方法K此方面描述了制造一種中間體的A環(huán)的另一種方法。
氮?dú)庀?，在攪拌的溶于二噁烷(30mL)的xlv(500mg，1.27mmol)的溶液中加入1-(乙氧基乙烯基)三-正-丁基錫烷(482mg，1.33mmol)和(Ph3P)4Pd(催化量，約5mg)，并將混合物在100℃下加熱12h。再加入1-(乙氧基乙烯基)三-正-丁基錫烷(482mg，1.33mmol)和(Ph3P)4Pd(催化量，約5mg)并將混合物在100℃下加熱12h。將混合物濃縮至干并進(jìn)行快速層析(梯度洗脫CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH 98∶2)以提供所需的產(chǎn)物lii(350mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.99(s，1H)，8.71(d，J＝8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.44(s，1H)，4.80(s，1H)，4.29(s，1H)，4.07(s，3H)，3.93(s，3H)，3.90(q，J＝6.5Hz，2H)，1.42(t，J＝6.5Hz，3H)；ESI-MS m/z 338.1(100，M+H+)。
在攪拌的溶于二噁烷(10mL)喹啉lii(350mg，1.0mmol)的溶液中加入濃硫酸(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜并用飽和的碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。加入二氯甲烷并收集有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮以提供中間體酮(128mg)。1H NMR(CDCl3)δ 8.80(d，J＝8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.60(s，1H)，4.12(s，3H)，4.05(s，3H)，2.80(s，3H)；ESI-MS m/z 310.1(100，M+H+)。
0℃時(shí)在氮?dú)庀?，在攪拌的溶于無水甲醇(5mL)的中間體酮(128mg，0.41mmol)的溶液中加入硼氫化鈉(31mg，0.82mmol)，并將混合物攪拌2h，然后通過加入飽和的氯化銨水溶液(10mL)終止反應(yīng)，并用二氯甲烷(60mL)稀釋。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并在真空下濃縮?？焖賹游?梯度洗脫CH2Cl299∶1to CH2Cl2∶MeOH 97∶3)提供了中間體醇(115mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ8.63(d，J＝8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，7.44-7.63(m，3H)，5.04(q，J＝7Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.07(s，3H)，1.60(d，J＝7Hz，3H)；ESI-MS m/z 312.2(100，M+H+)。
氮?dú)庀?，在攪拌的溶于DMF(5mL)的中間體醇(115mg，0.36mmol)的溶液中加入咪唑(63mg，0.93mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(444μl，1.0M的THF溶液，0.44mmol)。將混合物在室溫下攪拌12h然后在真空下濃縮。將殘余物放入二氯甲烷并用飽和的氯化銨水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)物干燥(MgSO4)，過濾并在真空下濃縮。快速層析(梯度洗脫CH2Cl2-CH2Cl2∶MeOH 97.5∶2.5)提供了liii(127mg，84％)。1H NMR(CD3OD)δ8.60(d，J＝8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.45-7.60(m，3H)，4.51(q，J＝6 Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.98(s，3H)，1.40(d，J＝6Hz，3H)，0.82(s，9H)，0.02(s，3H)，-0.04(s，3H)；ESI-MS m/z 426.2(100，M+H+)。
將銅粉(約1微米，0.31g，4.82mmol)和DMSO(4mL)裝到可再密封的壓力管中并冷卻至0℃。加入五氟乙基碘(0.3mL，626mg，2.54mmol)并將混合物在110-120℃下加熱4h。冷卻至室溫后，取出藍(lán)綠色的試劑并加入中間體xlv(237mg，0.605mmol)中。將混合物在65℃加熱1h。將冷卻的混合物倒進(jìn)1N HCl(20mL)和THF(20mL)。分離有機(jī)相，用水、鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。采用1∶4∶5 MeOH-EtOAc-己烷，在硅膠上進(jìn)行快速層析以得到純固體狀的五氟乙基化合物liv(180mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ4.03(s，3H)，4.15(s，3H)，7.88(d，J＝9.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.98(s，1H)，8.37(s，1H)，8.43(s，1H)，8.74(d，J＝9.4Hz，1H)；ms 386.1(M+H+)。
方法L此方法描述了B環(huán)通過氮原子與分子其余部分連接的化合物的合成。
將攪拌的溶于甲苯(40mL)的4-甲酯基喹啉-2-酮(按方法D制得)(1.76g，9mmol)和POCl3(4.6g，30mmol)的溶液加熱回流2h，然后冷卻至室溫并倒進(jìn)冰水中(50mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)提取混合物。合并有機(jī)物，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮以得到所需的2-氯-4-甲酯基喹啉lv(1.50mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.54(d，J＝8Hz，1H)，8.03-8.06(m，1H)，7.89-7.94(m，2H)，7.75-7.77(m，1H)，3.98(s，3H)；ESI-MS m/z 222.1(100，M+H+)。
在攪拌的溶于無水正-丁醇(5mL)的2-氯-4-甲酯基喹啉lv(346mg，1.5mmol)溶液中加入咪唑(212mg，3mmol)，并將混合物加熱回流48h，然后加入咪唑(212mg，3mmol)。再將混合物加熱回流12h，然后冷卻至室溫并在真空下濃縮?？焖賹游鎏峁┝怂璧恼□バ问降漠a(chǎn)物lvi(152mg，34％)；1H NMR(CDCl3)δ8.56(d，1H、J＝8Hz)，8.56(s，1H)8.10(d，1H、J＝8 Hz)，8.01(s，1H)，7.88(s，1H)，7.93-7.83(m，1H)7.65-7.67(m，1H)7.28(s，1H)4.51(t，J＝8 Hz，3H)1.82-1.88(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.03(t，J＝8 Hz，3H)2.96(s，3H)；ESI-MS m/z 296.1(100，M+H+)。
方法M 在-78℃于氮?dú)庀拢跀嚢璧娜苡跓o水THF(16mL)的甲基氯化鎂(1.6mL 3.0M溶于THF，4.8mmol)溶液中加入溶于THF(5mL)的溴化鋅(1.08g，4.8mmol)溶液。將混合物在-78℃攪拌1h，然后回復(fù)室溫并加入溶于THF(11mL)的四(三苯基膦)合鈀(O)(228mg，0.20mmol)與2，4-二氯喹唑啉lvii(800mg，0.40mmol，參見Butler等，J.Chem.Soc.1959，1512)的混合物溶液。將混合物在50℃加熱12h，然后冷卻至0℃，通過加入飽和的氯化銨水溶液終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯稀釋。收集有機(jī)物，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮?？焖賹游?EtOAc∶己烷1∶5提供了所需的白色固體狀的產(chǎn)物lviii(410mg，57％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.07(d，J＝9Hz，1H)，7.88-7.92(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)2.93(s，3H)；ESI-MS m/z179.1(100，M+H+)。
用氮?dú)獯祾邤嚢璧娜苡贒MF(5mL)的2-氯4-甲基喹唑啉lviii(250mg，1.4mmol)、1-甲基-(5-三-正-丁基甲錫烷基)咪唑(523mg，1.4mmol，Gaare等，ActaChem.Scand.，47∶57(1993))、三苯胂(43mg，0.14mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.07mmol)和CuI(26mg)的溶液5min。將混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯和水稀釋。收集有機(jī)物，用水、飽和的KF水溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮。快速層析(梯度洗脫CH2Cl2∶MeOH99∶1至96∶4)提供了所需的白色固體狀的產(chǎn)物lix(243mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05-8.10(m，2H)，7.79-7.98(m，2H)7.50-7.66(m，2H)4.22(s，3H)2.96(s，3H)；ESI-MS m/z 225.2(100，M+H+)。
在攪拌的溶于1，4-二噁烷(2mL)的喹唑啉lvix(78mg，0.34mmol)溶液中加入二氧化硒(54mg，0.48mmol)并將混合物加熱回流150min。將混合物冷卻至室溫，過濾并濃縮至約5mL?？焖賹游?CH2Cl2∶MeOH 95∶5)得到了醛，將其濃縮至10mL然后加入水(2mL)和乙醇(10mL)。將混合物濃縮至5mL并加入乙醇(10mL)，再將混合物濃縮至2mL。將醛lx的溶液直接用于以后的反應(yīng)。
方法N以下實(shí)施例是方法M的變化，其中B環(huán)通過氮原子連接到中心環(huán)。
在-78℃于氮?dú)庀?，在攪拌的溶于無水THF(16mL)的甲基氯化鎂(1.6mL 3.0M溶于THF，4.8mmol)溶液中加入溶于THF(5mL)的溴化鋅(1.08g，4.8mmol)溶液。將混合物在-78℃攪拌1h，然后回復(fù)室溫并加入四(三苯基膦)合鈀(O)(233mg，0.02mmol)與1，3二氯異喹啉lxi(800mg，4.0mmol，Robinson，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，5481)的混合物溶液。將化合物在50℃下攪拌12h，然后冷卻至0℃。加入飽和的氯化銨水溶液(10mL)和乙酸乙酯(60mL)并分離有機(jī)物，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮。快速層析(己烷∶EtOAc 7∶1)提供了所需的產(chǎn)物lxii(597mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ 8.03-8.05(m，1H)，7.52-7.55(m，4H)2.92(s，3H)；GCMS m/z 177(100，M+)。
在攪拌的溶于DMF(2mL)的氫化鈉(159mg，6.6mmol)懸液中加入溶于DMF(2mL)的咪唑(562mg，8.2mmol)，并將化合物在室溫下攪拌2h，然后加入溶于DMF(2mL)的3-氯-1-甲基異喹啉lxii(293mg，1.6mmol)溶液。然后將化合物在120℃攪拌48h，冷卻并通過加入飽和的氯化銨水溶液(20mL)終止反應(yīng)，并用二氯甲烷(50mL)稀釋。收集有機(jī)物，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮。快速層析(梯度洗脫CH2Cl2∶MeOH 99∶1 to 95∶5)提供了所需的產(chǎn)物lxiii(106mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.16(s，1H)7.80-7.82(m，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.51-7.60(m，1H)7.44(s，1H)7.21(s，1H)，2.97(s，3H)。
在攪拌的溶于1，4-二噁烷(5mL)的異喹啉lxiii(165mg，0.78mmol)溶液中加入二氧化硒(438mg，3.9mmol)并將化合物加熱回流14h，然后冷卻至室溫，過濾并將濾液濃縮至約5mL?？焖賹游?CH2Cl2∶MeOH)提供了所需的如質(zhì)譜指出的產(chǎn)物lxiv。
方法O此方法描述了另一種修飾一種中間體A環(huán)的方法。
在攪拌的溶于MeOH(205mL)的4-硝基-2-三氟甲基苯甲醚(20.4g，92.3mmol，Aldrich)溶液中加入Pd·C(612mg)，然后鼓入H2氣。將反應(yīng)物攪拌過夜，通過硅藻土過濾以在除去溶劑后得到苯胺lxv(17.6g)。1H NMR(CDCl3)δ 3.54(br s，2H)，3.82(s，3H)，6.80(dd，J＝4，12Hz，1H)，6.85(d，J＝12Hz，1H)，6.91(d，J＝4Hz，1H)
將二-叔-丁基二碳酸酯(29.0g，0.133mol)加入溶于THF(75mL)的4-甲氧基-3-三氟甲基苯胺lxv(23.1g，0.12mol)溶液。使反應(yīng)溶液回流過夜，冷卻并在減壓下除去溶劑，對(duì)所得黑色油狀物進(jìn)行層析(己烷/乙酸乙酯作為洗脫液)以得到24.6g產(chǎn)物lxvi。1H NMR(DMSO-d6)δ1.48(s，9H)，3.82(s，3 H)，7.17(d，J＝12Hz，1H)，7.61(d，J＝12Hz，1H)，7.81(s，1H)，9.42(s，1H)。
在-78℃于N2下，攪拌的溶于無水THF(200mL)的中間體lxvi(18.5g，63.5mmol)溶液中加入叔-BuLi(90mL，152mmol，1.7M/己烷)。3h后一次性加入草酸二乙酯(10.3mL，76.2mmol)。將化合物攪拌0.5h并在-30℃保持14h。此時(shí)除去所有的溶劑，用THF(250mL)和3M HCl(250mL)處理干燥的殘余物，然后回流4h。將反應(yīng)物冷卻并除去THF。其間有固體靛紅從溶液中沉淀出來。將其過濾，用水洗滌以得到8.2g純的5-甲氧基-6-三氟甲基靛紅lxvii。1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.05(s，1H)，7.42(s，1H)，10.99(s，1H)。
-78℃于N2下，在攪拌的溶于CH2Cl2(3mL)靛紅(335mg，1.37mmol)混合物中逐滴加入BBr3(2.5mL，27.4mmol)。在攪拌過夜的過程中使反應(yīng)物回復(fù)室溫。然后將混合物小心倒在冰上并用乙酸乙酯提取殘余物。層析(5％ MeOH/CH2Cl2)產(chǎn)生了127mg中間體lxviii。1H NMR(DMSO-d6)δ6.94(s，1H)，7.19(s，1H)，10.67(s，1H)，10.92(s，1H)。

在攪拌的溶于DMF的靛紅lxviii(256mg，1.1mmol)溶液中加入BDPSiCl(457mg，1.66mmol)和咪唑(226mg，3.3mmol)，然后在55℃加熱1h。將混合物倒進(jìn)水中，用乙醚提取并進(jìn)行層析(4∶1己烷/乙酸乙酯)，這樣得到了357mg lxix。1HNMR(DMSO-d6)δ0.31(s，6H)，0.90(s，9H)，7.08(s，2H)，11.05(s，1H)。
在溶于AcOH(7mL)的靛紅lxix(504mg，2.18mmol)、咪唑v(571mg，2.4mmol)溶液中加入濃HCl(2.2mL)并回流9天。然后除去溶劑，將干燥的殘余物溶于MeOH(5mL)，加入濃H2SO4(催化量)并將溶液回流過夜。除去大部分溶劑并加入飽和的NaCl溶液。過濾并收集固體沉淀。兩個(gè)步驟得到275mg lxx。
或者在攪拌的溶于EtOH(1mL)的靛紅lxix(215mg，0.46mmol)和咪唑v(109mg，0.46mmol)的溶液中逐滴加入Et3N(0.16mL，1.15mmol)并將所得溶液攪拌過夜。此時(shí)有沉淀形成并將其濾出(88mg)。在減壓下干燥剩下的濾液，將此固體與所得殘余物合并，將其溶于THF(1.7mL)和濃HCl(0.68mL)。將混合物回流過夜，然后在減壓下干燥成殘余物，加入MeOH(5.0mL)和H2SO4(0.2mL)并將混合物回流過夜。濾出并收集固體沉淀lxx。三個(gè)步驟得到100mg。1H NMR(DMSO-d6)δ 4.02(s，3H)，4.28(s，3 H)，8.29(s，1H)，8.42(s，1H)，8.46(s，1H)，8.52(s，1H)，9.10(s，1H)，11.61(s，1H)。
0℃下，在15min內(nèi)在攪拌的溶于DMF(5mL)的中間體lxx(355.4mg，1.00mmol)溶液中加入K2CO3(152mg，1.10mmol)。在室溫下加入溴乙腈(0.14mL，2.0mmol)。1h后將反應(yīng)混合物置于55℃的油浴中并加熱1.5h。此時(shí)再加入溴乙腈(0.14mL，2.0mmol)。將反應(yīng)物在55℃再保持2h，然后再加入2mmol溴乙腈。繼續(xù)加熱(40-50℃)過夜。此時(shí)將混合物倒進(jìn)水中，用二乙醚提取，用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌以在除去溶劑后得到粗產(chǎn)物lxxi。Yield187mg。
實(shí)施例1這一實(shí)施例闡述了將衍生化的芳族酯或醛轉(zhuǎn)化為所需的結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的方法。
1.1醛lxxii的制備 在氮?dú)庵袑⑷苡?0mL THF的酯iii(1.7g，6.4mmol，按方法A制備)的溶液冷卻至-78℃。加入1.0M溶于THF的LiAlH4(7mL，7.0mmol)溶液，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌90min。用水終止反應(yīng)，使其回復(fù)室溫，用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗滌，通過Na2SO4干燥并濃縮以得到相應(yīng)的醛和醇的混合物。將粗產(chǎn)物純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH、95∶5)以得到黃色固體狀的醛lxxii(0.6g，39％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.91(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.11(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(ddd，J＝8.4，6.9，1.5Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.4，6.9，1.Hz，1H)，4.17(s，3H)。
1.2最終的縮氨基脲1.1的制備 將200mg(0.84mmol)鹽酸氨基脲(Aldrich Chemical公司，密爾沃基，威斯康星州，美國)和醛lxxii(100mg，0.89mmol，在實(shí)施例1.1中制得)和100mg(0.72mmol)溶于5mL EtOH的K2CO3的混合物在70℃的油浴中攪拌18h。冷卻反應(yīng)混合物并濾出沉淀，用水洗滌并在真空下干燥以得到所需的產(chǎn)物1.1(170mg)。熔點(diǎn)236-237℃；1H NMR(DMSO-D6)δ 10.6(s，1H)，8.65(s，1H)，8.39(s，1H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.78(brt，J＝7.1Hz，1H)，7.64(br t，J＝7.0Hz，1H)，6.82(br s，2H)，4.15(s，3H)；分析計(jì)算值C15H14N6OC，61.22；H、4.79；N，28.55。實(shí)測(cè)值C，61.12；H、4.69；N，28.35。
1.3最終的N-甲基半硫卡巴腙(N-methylsemithiocarbazone)1.2的制備 將溶于3mL EtOH的醛lxxii(200mg，0.84mmol，在實(shí)施例1.1中制得)和2-甲基-3-硫代縮氨基脲(84mg，0.84mmol)的溶液在70℃下攪拌18h。使反應(yīng)物回復(fù)室溫并通過過濾收集固體，用乙醇和水洗滌并干燥以得到所需的黃色固體狀的產(chǎn)物1.2(130mg)。熔點(diǎn)229-230℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(br s，1H)，8.60(brs，1H)，8.55(s，1H)，8.54(d，J＝7.8Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.04(d，J＝7.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.85(s，1H)，7.80(br t，J＝8.2Hz，1H)，7.64(br t，J＝8.3 Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.97(s，3H)。
從用方法B制得的酯開始，用類似地方法制得了以下化合物。

1H NMR(DMSO-d6)δ10.54(s，1H)。8.53(s，1H)，8.48(s，1H)8.40(s，1H)，8.28(s，1H)，8.05(br s，1H)，7.85(br s，1H)，6.82(br s，1H)，4.13(s，3H)；ESI-MS m/z 363.0(100，M+H+)。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.53(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(s，1H)，8.00(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(s，1H)，7.82(s，1H)，6.82(broad s，2H)，4.13(s，3H)，3.08(t，J＝7.2Hz，4H)，2.13(m，2H)。
從用方法D制得的酯開始，用類似地方法制得了以下化合物。
用實(shí)施例1.1中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法還原起始的酯以提供醛和醇的混合物。用實(shí)施例1.3中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法由此混合物制備硫代縮氨基脲。用TFA∶DCM(1∶1，2mL)處理三苯甲基-保護(hù)的硫代縮氨基脲lxxiv(12mg，0.02mmol)并在室溫下攪拌5h，然后在真空下濃縮。反相HPLC提供了所需的產(chǎn)物1.5(3mg，50％)；1H NMR(CD3OD)δ8.78(s，1H)，8.31-8.48(m，3H)，8.04-8.08(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)；ESI-MS m/z 297.0(100，M+H+)。
用按照方法E制得的酯，用標(biāo)準(zhǔn)方法(參見Examples 1.1和1.2的合成)制得了以下化合物。
醛是用LAH還原酯xxiii制得的1H NMR(CDCl3)δ10.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.50(s，1H)，7.46(s，1H)，4.00(s，3H)，3.16-3.19(m，2H)，2.98-3.05(m，2H)，1.81-1.97(m，2H)。
用1.6中提供的標(biāo)準(zhǔn)方法制得的縮氨基脲1H NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)。8.09(s，1H)，8.01(s，1H)7.67(s，1H)，7.57(s，1H)，7.65(br s，1H)，3.92(s，3H)，2.77-2.85(m，4H)，1.78-1.81(m，4H)；ESI-MS m/z 299.1(100，M+H+)。
用按照方法F制得的酯，用標(biāo)準(zhǔn)方法(參見Examplesl.2)制得了以下化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.61(s，1H)，8.57(s，1H)，8.50-8.52(m，1H)，8.39(s，1H)，8.29(s，1H)，7.98-8.00(m，1H)，7.92(m，1H)，7.82(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)，3.97(s，3H)。
從按照方法G制得的相應(yīng)的酯類化合物開始用上述方法制得了下述化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.48(s，1H)，9.74(s，1H)，8.79(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.05(s，2H)，7.99(s，1H)，7.84(s，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(s，2H)，4.17(s，3H)。從按照方法H制得的相應(yīng)的二醇化合物開始用上述方法制得了下述化合物。
1.9的制備 將溶于10mL THF的二醇xxxi(100mg，0.32mmol)和MnO2(1.0g)的混合物在室溫下攪拌18h。通過硅藻土過濾反應(yīng)物，用THF和EtOAc洗滌殘余物并濃縮濾液以得到固體。將粗產(chǎn)品純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH、95∶5)以得到可直接使用的中間體醛(50mg，50％)。
將溶于3mL EtOH的醛(50mg，0.16mmol)和2-甲基-3-硫代縮氨基脲(20mg，0.19mmol)的溶液攪拌回流18h。使反應(yīng)物回復(fù)室溫，濾出沉淀，用EtOH洗滌并干燥以得到所需的N-甲基半硫卡巴腙1.9(28mg，44％)。192.6-194.7℃，1HNMR(DMSO-d6)δ8.71(br s，1H)，8.59(br s，1H)，8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，8.31(s，1H)，7.97(d，J＝1.oHz，1H)，7.96(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.67(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，4.41(t，J＝5.1Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.98(s，3H)，3.50-3.40(m，2H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，1.80-1.66(m，2H)，1.57-1.45(m，2H)。
在0℃下，將CaCl2(-30+80mesh、34.1mg，0.308mmol)和NaBH4(23.3mg，0.616mmol)加入攪拌的溶于1∶1 THF-MeOH(10mL)的粗制的飽和甲基醚xxxvi(125mg，0.308mmol)溶液。移去冷浴并繼續(xù)攪拌1.5h。加入水(2mL)并蒸發(fā)溶液。在真空下干燥殘余物。在殘余物中加入THF(5mL)、CH2Cl2(5mL)和Dess-Martin periodinane(522mg，1.2mmol)。將混合物攪拌1h，用THF(10mL)稀釋并將其倒進(jìn)飽和的含有Na2S2O3(2.5g)的NaHCO3水溶液(8mL)。將混合物攪拌30min。加入EtOAc(10mL)并分離各層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。采用1∶4∶5 MeOH-EtOAc-己烷，在硅膠上快速層析殘余物以得到黃色固體狀的醛lxxv(兩個(gè)步驟得到95.2mg)MS 378.2(MH+)。
用上面提供的方法將醛lxxv轉(zhuǎn)化為化合物1.10。
得到了黃色固體狀的化合物1.101H NMR(DMSO-d6)δ1.94(m，2H)，2.98(t，2H)，3.45(t，2H)，3.92(s，3 H)，4.15(s，3H)，7.89(s，1H)，8.06(s，1H)，832(s，1H)，8.52(s，1H)，8.59(s，2H)，8.75(s，1H)；精確質(zhì)量(電霧化)m/z分析計(jì)算值C21H23F3N6OS(M+H)465.2，實(shí)測(cè)值465.2.
用上面提供的方法制得了以下化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.64(s，1H)。8.58(s，1H)，8.37(s，1H)8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.85(s，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(br s，1H)，4.45(s，1H)，4.13(s，3H)。ESI-MS m/z 319.1(100，M+H+)。
1HNMR(CD3OD)δ8.51(s，1H)，8.25(s，1H)8.23(s，1H)，7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，1H)，4.45(s，1H)，4.21(s，3H)，4.01(s，3H)，3.48-3.51(m，2H) 3.37(s，3H)，2.92-2.96(m，2H)，2.55(s，3H)，1.94-1.98(m，2H)；ESI-MS m/z 411.5(100，M+H+)。
1H NMR(CD3OD)δ9.04(s，1H)，8.39(s，1H)8.33(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，4.39(s，3H)，3.95(s，3H)，3.54-3.71(m，6H、2.92-2.96(m，2H)，2.55(s，3H)，1.93-2.02(m，2H)；ESI-MS m/z 441.2(100，M+H+)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.96(s，1H)，8.54(s，1H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.92-7.97(m，3H)，7.83(s，1H)，7.68(d，J＝8.2 Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.83(t，J＝7.3 Hz，1H)，3.58-3.75(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，1.98-2.21(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.48-1.62(m，2H)。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.76(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(s，1H)，8.47(s，1H)，8.41(m，1H)，8.34(s，1H)，8.29(s，1H)，8.17(s，1H)，7.99(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.33(dd，J＝4.8，7.7，1H)，4.19(s，3H)，3.98(s，3H)，3.17(m，2H)，3.06(m，2H)。
以下化合物是用相應(yīng)的酯(用方法I制得)制備的。
1.16的制備 -78℃下，在溶于5mL THF的酯xliii(250mg，0.78mmol)的溶液中加入1.0M溶于THF的LiAlH4(2mL，2mmol)溶液。將反應(yīng)物攪拌2h并用飽和的NH4Cl終止反應(yīng)，加熱至室溫并用EtOAc稀釋。過濾溶液，通過Na2SO4干燥并濃縮以得到粗制的醇。將溶于10mL THF的醇和MnO2(2.0g)的懸液在室溫下攪拌3天。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，將濾液濃縮并純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH、96∶4)殘余物以得到油狀物。將其和己烷/EtOAc一起研磨并過濾固體以得到中間體醛(60mg，26％)。
將溶于3mL EtOH的醛(55mg，0.19mmol)和2-甲基-3-硫代縮氨基脲(19mg，0.18mmol)的溶液攪拌回流18h。冷卻反應(yīng)物，收集沉淀，用EtOH洗滌并干燥以得到所需的產(chǎn)物1.16(30mg，42％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.72(br s，1H)，8.62(brs，1H)，8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.43(s，1H)，8.01(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.98(s，3H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H)。
0℃下，將CaCl2(-30+80mesh、109mg，0.983mmol)和NaBH4(74.4mg，1.97mmol)加入攪拌的溶于1∶1 THF-EtOH(30mL)的不飽和的腈溶液(253mg，0.655mmol)。移去冷浴并繼續(xù)攪拌過夜。加入水(2mL)并蒸發(fā)溶液。然后在真空下干燥殘余物。在殘余物中加入THF(35mL)、CH2Cl2(35mL)和Dess-Martinperiodinane(1.21g，2.86mmol)。將混合物攪拌2h，用THF(30mL)稀釋并將其倒進(jìn)飽和的含有Na2S2O3(12.1g)的NaHCO3水溶液(48mL)。將混合物攪拌30min。加入EtOAc(10mL)并分離各層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。采用1∶4∶5MeOH-EtOAc-己烷，在硅膠上快速層析殘余物以得到黃色固體狀的醛lxxvi(兩個(gè)步驟得到111.3mg)MS 359.1(MH+)。
用上面描述的方法將醛lxxvi轉(zhuǎn)化為化合物1.16a。
得到了黃色固體狀的化合物1.16a1H NMR(DMSO-d6)δ3.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.25(t，J＝6.0Hz，2H)，3.99(s，3H)，4.50(s，3H)，7.89(s，1H)，8.08(s，1H)，8.37(s，1H)，8.57(s，1H)，8.48(s，1H)，8.61(s，1H)，8.66(s，1H)，8.68(s，1H)，8.76(s，1H)；MS(電霧化)m/z分析計(jì)算值C20H18F8N7S(M+H)446.1，實(shí)測(cè)值446.1.按照上述常規(guī)方法制備了以下化合物。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)。8.58(s，1H)，8.50(s，1H)8.40(s，1H)，8.34(s，1H)，7.95(s，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)4.13(s，3H)，3.97(s，3H)，3.12-3.15(m，2H)，2.93-2.96(m，2H)，2.54(s，3H)；MS 392.1(100，M+H+)。
得到了黃色固體狀的化合物1.17b1H NMR(CD3OD)δ2.04(br s，2H)，2.17(brs，2H)，2.95(t，J＝6.96 Hz，2H)，3.17(br s，2H)，3.36(t，J＝6.96Hz，2 H)，3.57(t，J＝5.88 Hz，2H)，3.87(br s，2 H)，4.41(s，3H)，4.59(t，J＝5.82 Hz，2H)，8.28(s，1H)，8.44(s，1H)，8.45(s，1H)，8.56(s，1H)，8.70(s，1H)，9.08(s，1H)；MS(電霧化)m/z分析計(jì)算值C24H27ClN8O(M+H)479.2，實(shí)測(cè)值479.2
1.17c得到了黃色固體狀的化合物1.17c1H NMR(DMSO-d6)δ2.99(t，J＝7.16Hz，2 H)，3.24(t，J＝7.14Hz，2H)，3.71(t，J＝5.68，2H)，3.36(t，J＝5.68Hz，2H)，4.13(s，3H)，4.92(t，J＝5.76Hz，2H)，7.88(s，1 H)，8.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.42(s，1H)，8.46(s，1H)，8.55(s，1H)，8.74(s，1H)，8.75(s，1H)；MS(電霧化)m/z分析計(jì)算值C21H22ClN7OS(M+H)456.1，實(shí)測(cè)值456.2 得到了黃色固體狀的化合物1.17d1H NMR(DMSO-d6)δ 2.49(s，3H)，2.50(s，3 H)，2.99(t，J＝7.14，2H)，3.22(t，J＝7.14Hz，2H)，3.28-3.30(m，2 H)，4.12(s，3H)，4.82(t，J＝6.56Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.43(s，1H)，8.48(s，1H)，8.55(s，1H)，8.66(s，1H)，8.73(s，1H)；MS(電霧化)m/z分析計(jì)算值C22H25ClN8S(M+H)469.2，實(shí)測(cè)值469.2 得到了黃色固體狀的化合物1.17e1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-1.65(m，4H)，2.25(br，s，1H)，2.36(s，3H)，2.87(br s，1H)，3.00(t，J＝7.08Hz，2H)，3.09(br s，1H)，3.19(m，2H)，4.13(s，3H)，4.61(br s，1H)，4.93(m，1H)，7.86(s，1H)，8.03(s，1H)，8.17(s，1H)，8.33(s，1H)，8.48(s，1H)，8.59(s，1H)，8.69(s，1H)，9.09(s，1H)；MS(電霧化)m/z分析計(jì)算值C24H28ClN8S(M+H)495.2，實(shí)測(cè)值495.2從上面方法J中提供的中間體開始制得了以下化合物。
在溶于EtOH(2mL)和H2O(0.5mL)的上述醛xlviii(34.8mg，0.133mmol)的溶液中加入硫代縮氨基脲(13.3mg，0.146mmol)和一滴AcOH。將混合物回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物，濾出黃色固體并用水洗滌。將此固體干燥，通過TLC、NMR和MS發(fā)現(xiàn)它是純的。1.18的產(chǎn)量13.5mg。(1H NMR，400MHz)，1H NMR(CDCl3)δ 4.15(s，3H)，7.89(s，1H)，7.95(d，J＝12Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.32(d，J＝12Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.58(m，3H)，8.85(s，1H)，11.75(s，1H)。MS 334.1(M-H-)。
用常規(guī)的方法(實(shí)施例1.2)由xlix制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.72(s，1H)，8.83(s，1H)，8.56(s，1H)，8.52(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(d，J＝8.7，1H)，8.02(s，2H)，7.86(s，1H)，7.65(dd，J＝1.6，8.7Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.06(s，3H)，2.99(s，3H)。
用常規(guī)的方法(實(shí)施例1.2)由中間體制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.63(s，1H)，8.36(s，1H)，8.22(d，J＝8.8，1H)，8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝10.6，17.6Hz，1H)，6.83(bs，2H)，6.11(d，J＝17.6Hz，1H)，5.48(d，J＝10.6Hz，1H)，4.19(s，3H)。
用常規(guī)的方法(實(shí)施例1.2)由中間體li制備。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.60(s，1H)，8.61(s，1H)，8.29(s，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.72(s，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(s，2H)，4.15(s，3H)，2.15-2.17(m，1H)，1.08-1.12(m，2H)，0.86-0.88(m，2H)。
從用由方法K制得的相應(yīng)的酯開始制備了以下化合物。

按照常規(guī)方法(參見實(shí)施例1)，用LAH還原酯liii形成了醛lxxviii。1HNMR(CDCl3)δ10.42(s，1H)，8.90(s，1H)，8.00-8.04(m，2H)，7.75(s，1H)，7.66(d，J＝7Hz，1H)，7.50(s，1H)，5.08(q，J＝6Hz，1H)，4.12(s，3H)，1.43-1.46(m，3H)，0.94(s，9H)，0.10(s，3H)，0.01(s，3H)。
在攪拌的溶于乙醇∶水(5∶1；4mL)的醛lxxviii(38mg，0.096mmol)溶液中加入鹽酸氨基脲(11mg，0.098mmol)和乙酸鈉(24mg，0.28mmol)。將混合物加熱回流12h，然后冷卻至室溫。收集沉淀并用水洗滌，然后溶于TFA(2mL)。將混合物在室溫下攪拌36h，然后在真空下濃縮。通過反相HPLC純化殘余物以得到所需的產(chǎn)物1.22(5mg)。1H NMR(CD3OD)δ9.07(s，1H)。8.67(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.14(s，1H)，7.74-7.77(m，1H)，5.07(q，J＝6Hz，1H)，4.43(s，3H)，1.55(d，J＝6Hz，3H)；ESI-MS m/z 339.2(100，M+H+)。
將LiAlH4(1.0M溶于THF，1.4mL，1.40mmol)加入攪拌并冷卻的(-78C)溶于THF(10mL)的五氟乙基化合物liv(180mg，0.467mmol)的溶液。繼續(xù)在-78℃攪拌3h 。依次加入水(0.1mL)、2N NaOH(0.1mL)和水(0.3mL)。移去冷浴并將混合物攪拌30min，然后通過硅藻土墊子過濾。用THF沖洗墊子并蒸發(fā)合并的濾液。采用1∶4∶5MeOH-EtOAc-己烷，在硅膠上快速層析殘余物以得到用于下一步驟的粗制的醇(104mg)。
將Dess-Martin periodinane(246mg，0.580mmol)加入溶于1∶1 THF-CH2Cl2(15mL)的醇(104mg，0.290mmol)。將混合物攪拌2h，用THF(30mL)稀釋并將其倒進(jìn)含有Na2S2O3(2.5g)的飽和的NaHCO3(10mL)水溶液。將混合物攪拌30min。加入EtOAc(10mL)并分離各層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)。采用1∶4∶5MeOH-EtOAc-己烷，在硅膠上快速層析殘余物以得到用于下一步最終偶合反應(yīng)的黃色固體狀的醛lxxvii(84.8mg)。
將NaOAc(30.1mg，0.367mmol)加入攪拌的溶于4∶1 EtOH-H2O(4.5mL)的醛lxxvii(43.5mg，0.123mmol)和鹽酸氨基脲(13.6mg，0.123mmol)的溶液，并將混合物回流14h。將所得混合物冷卻并收集沉淀。用冷的MeOH洗脫，純化以得到相應(yīng)的黃色固體狀的7-五氟乙基縮氨基脲1.23(15.0mg)1H NMR(DMSO-d6)δ4.19(s，3H)，6.85(brs，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.15(s，1H)，8.34(s，1H)，8.52(s，1H)，8.58(d，J＝8.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，10.73(s，1H)；ms 413.1(M+H+)。
以下化合物是用以方法L中的方法制得的相應(yīng)的酯制備的。
-78℃于氮?dú)庀?，在攪拌的溶于無水THF(3mL)丁酯vi(152mg，0.5mmol)溶液中加入氫化鋁鋰(515μl，1M溶于THF的溶液，0.5mmol)。將混合物在-78℃下秒表30min。然后通過加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)終止反應(yīng)。將混合物加熱至室溫，用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)稀釋。收集有機(jī)物并干燥(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮。快速層析得到了醇和醛的混合物，將其溶于THF(10mL)。加入二氧化錳(350mg)并在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?2小時(shí)，然后再加入MnO2(350mg)。再將混合物攪拌3h，然后過濾并在真空下濃縮以得到不純的醛lxxix(40mg)。ESI-MS m/z 224.3(100，M+H+)。
在攪拌的溶于乙醇∶水(5∶1；1mL)的醛lxxix(40mg，0.17mmol)溶液中加入硫代縮氨基脲(20mg，1.2當(dāng)量)和一滴乙酸。將混合物加熱回流1小時(shí)，然后冷卻并通過過濾收集沉淀，用水和冷的乙醇洗滌以得到1.24(15mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，8.95(s，1H)，8.82(s，1H)8.66(s，1H)，8.54(s，1H)，8.45(s，1H)，8.17-8.20(m，2H)，8.03-8.05(m，1H)7.78-7.87(m，1H)7.71-7.23(m，1H)；ESI-MS m/z 297.3(100，M+H+)。
類似地，用上述常規(guī)方法制備了以下化合物e。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，9.55(s，1H)8.94(s，1H)，8.58(s，1H)，8.54(s，1H)，8.33-8.39(m，3H)，8.08(d，J＝8 Hz，1H)，7.89-7.93(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)；ESI-MS m/z 298.1(100，M+H+)。
以下化合物是由方法M中所述的醛制備的。
在攪拌的粗制醛l×溶液中加入硫代縮氨基脲(33mg，0.3mmol)和一滴乙酸。將混合物加熱回流90min。然后冷卻至室溫。通過過濾收集由此形成的沉淀并通過反相HPLC純化以得到所需的產(chǎn)物1.26(10mg)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.98(br s，1H)，9.00(d，J＝8.5Hz，1H)，8.65(br s，1H)8.50(s，1H)7.86-7.99(m，5H)7.67-7.72(m，1H) 4.15(s，3H)；ESI-MS m/z 312.2(100，M+H+)。
以下化合物是由方法N中所述的醛制備的。
將醛lxiv的溶液濃縮至體積約為1mL，然后加入乙醇(5mL)和水(1mL)并將混合物濃縮至約1.5mL。加入乙醇(5mL)并再將混合物濃縮至至約1.5mL。加入乙醇(2mL)。在此溶液中加入硫代縮氨基脲(72mg)和一滴乙酸。將混合物加熱回流12h，然后濃縮至干。通過反相制備型HPLC純化殘余物以得到異喹啉1.27(2mg，0.8％)；1H NMR(DMSO-d6)δ 11.92(br s，1H)，9.07(d，1H、J＝8Hz)，8.70(s，1H)8.61(br s，1H)8.48(s，1H)7.88-8.11(m，6H)。
以下化合物是用類似地方法由方法O中所述的醛制備的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 4.00(s，3H)，4.19(s，3 H)，5.60(s，2H)，8.15(brs，2H)，8.26(s，1H)，8.43(s，1H)，8.48(s，1H)，8.61(s，1H)，8.64(s，1H)，8.80(s，1H)。ms 348.0(M+H+)。
實(shí)施例2本實(shí)施例闡明了2-三唑基-喹啉半硫卡巴腙的制備。
2.1 2-甲醛-喹啉-4-羧酸甲酯的制備
將溶于二噁烷的喹啉酯lxxx(1.35g，6.7mmol)溶液加熱至回流。加入SeO2(1.49g，13.4mmol)并繼續(xù)回流30min。將反應(yīng)物冷卻，用Et2O稀釋，過濾并用水、10％ NaHCO3(2×)和鹽水洗滌上相，通過Na2SO4干燥并濃縮至干以得到固體狀的醛lxxxi(1.25g，87％)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.16(s，1H)，8.73(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.02(ddd，J＝8.4，6.9，1.5Hz，1H)，7.94(ddd，J＝8.5，6.9，1.5Hz，1H)，4.03(s，3H)。
2.2中間體lxxxii的制備 在溶于20mL叔-丁醇的醛lxxxi(1.25g，5.81mmol)和氨基磺酸(1.35g，14.53mmol)的溶液中加入溶于2mL水的NaClO2(1.30g，14.53mmol)和KH2PO4(1.97g，14.53mmol)溶液。將兩相反應(yīng)物劇烈攪拌30min。用AcOH(3.1mL)終止反應(yīng)并用水稀釋。用EtOAc(2×)提取混合物并用水和鹽水洗滌有機(jī)層，通過Na2SO4干燥并濃縮至干以給出中間體羧酸(1.24g，93％)。
0℃時(shí)，在溶于10mL CH2Cl2的羧酸(1.24g，5.4mmol)和DMF(0.61mL，7.87mmol)的溶液中逐滴加入草酰氯(1.46mL，16.7mmol)。將反應(yīng)物在0℃下攪拌15min并在室溫下攪拌30min。在真空下除去溶劑至干以得到黃色固體。將粗產(chǎn)物冷卻至0℃并加入溶于15mL吡啶的4-甲基-3-硫代縮氨基脲(1.65g，15.76mmol)溶液。將懸液在0℃攪拌30min并在室溫下攪拌18h。將反應(yīng)混合物濃縮并加入EtOAc/hex(1∶1)溶液。通過過濾收集微紅的沉淀并干燥以得到所需的略為不純的產(chǎn)物lxxxii(1.6g)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.87(s，1H)，0.94(s，1H)，8.71(d，J＝8.6Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.24(d，J＝8.4Hz，1H)，8.1(brs，1H)，7.99(br t，J＝8.6Hz，1H)，7.88(br t，J＝8.4Hz，1H)，4.03(s，3H)。
2.3 4-甲基-3-硫代甲基-1，2，4-三唑-5-基-喹啉-4-羧酸甲酯的制備
將金屬鈉(0.92g，40.2mmol)溶于30mL無水MeOH。加入中間體lxxxii(1.6g)并將反應(yīng)物回流18h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，除去溶劑并將固體殘余物溶于水。用10％ HCl將水溶液酸化至pH 4-5，通過過濾收集固體沉淀，用水洗滌并干燥以得到三唑硫酮中間體(1.09g)。
在三唑硫酮(1.09g，3.36mmol)懸液中加入1.0N的NaOH(3.63mL，3.63mmol)溶液并攪拌10min。加入碘代甲烷(0.24mL，3.8mmol)并將反應(yīng)物攪拌18h。過濾反應(yīng)物并將濾液濃縮以得到所需的產(chǎn)物lxxxiii。1H NMR(DMSO-d6)δ8.74(brd，J＝8.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.02(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.74(ddd，J＝8.3，6.8，1.8Hz，1H)，7.56(ddd，8.3，6.8，1.3Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.72(s，3H)。
2.4半硫卡巴腙2.1的制備 在溶于20mL MeOH的酸lxxxiii(750mg，2.5mmol)溶液中加入2.0mL濃H2SO4。將反應(yīng)物回流18h。冷卻反應(yīng)物，在rotavap中除去溶劑，用水稀釋殘余物并用固體K2CO3將含水層中和至pH8。用EtOAc(3×)和CH2Cl2(x)提取水溶液。通過Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮以得到相應(yīng)的甲酯(500mg)。
將溶于30mL EtOH的酯(500mg)和Raney Ni(75mg)的懸液回流18h。冷卻反應(yīng)物，通過硅藻土過濾并濃縮濾液以得到所需的產(chǎn)物(300mg)。
將甲酯(300mg，0.95mmol)溶于10mL THF并冷卻至-78℃。加入1.0M的溶于THF的LiAlH4(3.0mL，3.0mmol)溶液，攪拌反應(yīng)物直至酯被耗盡(通過TLC)。在-78℃下用10％ NH4Cl終止反應(yīng)，回復(fù)室溫并用EtOAc(3×)提取水相。通過Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并濃縮至干以得到所需的醇(150mg)。
將溶于20mL THFA的粗產(chǎn)品(150mg)和MnO2(750mg)的懸液在室溫下攪拌18h。通過硅藻土過濾懸液，用EtOAc洗滌，將濾液濃縮至干以得到所需的醛(60mg)。
將溶于3mL EtOH的醛(60mg，0.25mmol)和硫代氨基脲(23mg，0.25mmol)的溶液在70℃下攪拌18h。將反應(yīng)物冷卻至室溫，濾出沉淀并干燥以得到所需的半硫卡巴腙(19.2mg)。MS(ES)312(M++1)。
實(shí)施例3以下化合物都是用類似于實(shí)施例1和2中描述的那些方法制備的。




實(shí)施例4以下化合物都是用類似于實(shí)施例1和2中描述的那些方法制備的。
制備了以下化合物 實(shí)施例55.1肼b的制備
在氮?dú)鈿夥障拢?℃下往3-甲基-1，3-丁二醇(Fluka，6.14mL，57.6mmol)的DCM(20mL)溶液中加入三乙胺(10mL)。在4小時(shí)內(nèi)滴加DCM(20mL)中的對(duì)甲苯磺酰氯(11g)并在0℃下再攪拌混合物3小時(shí)，然后升至室溫過夜。所述反應(yīng)混合物用水(50mL)稀釋，并分離有機(jī)物質(zhì)，用1M HCl(50mL)、飽和的NaHCO3水溶液(50mL)和水(20mL)洗滌。干燥有機(jī)物質(zhì)(Na2SO4)，過濾并濃縮，提供甲苯磺酸酯a(13.4g)白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，4.22(t，J＝7Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.88(t，J＝7 Hz，2H)，1.23(s，6H)。
往甲苯磺酸酯a(6.55g，25mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入肼一水合物(15mL)并將所述混合物加熱至60℃ 2小時(shí)，然后濃縮至約10mL體積。加入飽和氫氧化鈉水溶液(20mL)和THF(50mL)并收集、干燥(NaSO4)、過濾和濃縮有機(jī)物質(zhì)，提供肼b(1.8g)無色油狀物。ESI-MS m/z 119.3(100，M+H+)。1H NMR(CDCl3)δ4.73(s，1H)，3.19(s，3H)，3.02-3.06(m，2H)，1.68(t，J＝6Hz，2H)，1.26(s，6H)。
5.2硫代縮氨基脲5的制備 往肼b(0.8g，6.8mmol)在乙醚(25mL)中的攪拌混合溶液中加入三苯基甲基異硫氰酸酯(Trans World Chemicals，1.83g，6.0mmol)。將所述混合物攪拌1小時(shí)，然后加入己烷(5mL)并過濾所述混合物，提供硫代氨基脲c白色固體(0.62g)。1H NMR(CDCl3)δ9.51(s，1H)，7.21-7.36(m，15H)，4.27(t，J＝6.5Hz，2H)，4.01(s，2H)，2.43(s，1H)，1.82(t，J＝6.5Hz，2H)，1.26(s，6H)。
往硫代氨基脲c(284mg，0.68mmol)中加入TFA∶DCM/1∶1(5mL)。在室溫下將所述混合物攪拌2小時(shí)，然后在真空中濃縮。加入甲醇(5mL)，所述混合物再次濃縮。重復(fù)這一步驟3次直到獲得白色粉末。加入乙醇∶水4∶1(5mL)和醛C(通過方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛紅制備)(199mg，0.61mmol)，所述反應(yīng)混合物升溫至65℃過夜，然后冷卻至室溫并在真空中濃縮。快速層析所述殘留物(DCM∶MeOH∶NH3/98∶1∶1 to 96∶3∶1；梯度洗脫)，提供硫代縮氨基脲5黃色固體。ESI-MS m/z 484.1(100，M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.69(s，1H)，8.60(s，1H)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，7.88(s，1H)，4.95(s，1H)，4.79(s，2H)，4.15(s，3H)，3.24(t，J＝7Hz，2H)，2.98(t，J＝7Hz，2H)，1.73(t，J＝8Hz，2H)，1.27(s，6H)。
實(shí)施例66.1a 1-甲基-2-哌啶甲醇(d)的制備 往1-甲基-2-哌啶甲醇(20.75mg，160.6mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中滴加SOCl2(17.6mL，241mmol)。將所述溶液加熱回流12小時(shí)。然后在減壓條件下濃縮所述溶液以提供20g無需純化就可用于下一步驟的產(chǎn)物。將所述原料溶解在EtOH(100mL)中，并加入NH2NH2(80mL。1.6mol)。然后，將所述溶液加熱回流12小時(shí)，冷卻至室溫，并加入濃NaOH溶液(10eq)，攪拌1小時(shí)，并用乙醚萃取。將醚層蒸發(fā)之后，蒸餾所述殘留物(減壓條件下)，回收兩餾分，餾分1(95℃，7.38g)、餾分2(95-98℃，1.39g)。將肼(1.07g，7.5mmol)溶解在THF(8mL)，并緩慢加入三苯基甲基異氰酸酯(2.16g，7.58mmol)。然后攪拌所述溶液過夜，并通過過濾收集所述產(chǎn)物，提供420mg所需產(chǎn)物的黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.30-1.56(m，4H)，1.95(t，1H)，2.15(s，1H)，2.18(s，3H)，2.71(d，1H)，3.25(q，1H)，3.55(q，1H)，4.80(s，2H)，7.12-7.32(m，15H)，8.02(s，1H)。ESI-MS m/z 429.4(100，M+H)。
6.1b (R)-(+)-1-甲基-2-哌啶甲醇((R)-d)的制備
按專利EP 0 429 984 A2(參考例8)所述的已知步驟。和所給的步驟一樣進(jìn)行拆分，但需進(jìn)行四次結(jié)晶而不是以上所述的二次。往(±)-1-甲基-2-哌啶甲醇(77g，596mmol)在EtOH(615mL)中的混合物中加入二苯甲酰-D-酒石酸(205g，573mmol)。緩慢加熱所得混合物，直到獲得溶液，這時(shí)所述溶液在平穩(wěn)攪拌下緩慢冷卻。12小時(shí)后，分離所述晶體并干燥，提供131.6g。重復(fù)這一過程(2)EtOH(533mL)提供92.5g。(3)EtOH(225mL)提供68g(4)EtOH(200mL)提供49g。用3MHCl(200mL)處理所得的鹽，加熱使其溶解。所述仍然溫暖的溶液傾入分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取。用K2CO3將剩余的水層調(diào)至pH10，用CH2Cl2萃取所述溶液，干燥(MgSO4)并濃縮提供12g醇。該醇(12g，92.8mmol)懸浮在加入的CH2Cl2(200mL)和SOCl2中。攪拌12小時(shí)后，除去溶劑，提供粗制的HCl鹽。該鹽溶解在EtOH(100mL)中，用NH2NH2(89mL，1.86mol)處理，并加熱回流12小時(shí)。加入溶解在H2O(30mL)中的NaOH(74g)并攪拌1小時(shí)。除去一半溶劑并用乙醚萃取所述殘留物，提供粗制油。在減壓條件下(50-60℃)蒸餾之后，獲得純肼產(chǎn)物(4.87g)。將這種肼(1.6g，11.2mmol)溶解在THF(10mL)中，并加入緩慢三苯基甲基異氰酸酯(3.19g，11.2mmol)。然后，攪拌所述溶液過夜，并過濾提供650mg純度良好的所需產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.30-1.56(m，4H)，1.95(t，1H)，2.15(s，1H)，2.18(s，3H)，2.71(d，1H)，3.25(q，1H)，3.55(q，1H)，4.80(s，2H)，7.12-7.32(m，15H)，8.02(s，1H)。ESI-MS m/z 429.2(100，M+H)。
6.1c (S)-(-)-1-甲基-2-哌啶甲醇((S)-d)的制備 按專利EP 0 429 984 A2(參考例8)所述已知的步驟。和上述步驟一樣進(jìn)行拆分，但需進(jìn)行3次結(jié)晶。往(±)-1-甲基-2-哌啶甲醇(95.6g，740mmol)在EtOH(840mL)中的混合物中加入二苯甲酰-L-酒石酸(255g，711mmol)。緩慢加熱所得混合物，直到獲得溶液，這時(shí)所述溶液在平穩(wěn)攪拌下緩慢冷卻。12小時(shí)之后，分離晶體并干燥，提供79.6g。重復(fù)這一過程(2)EtOH(335mL)提供50.4g。(3)EtOH(345mL)提供35g。用3M HCl(134mL)處理所得的鹽，加熱使其溶解。將所述仍然溫暖的溶液傾入分液漏斗中，并用乙酸乙酯萃取。用K2CO3將剩余的水層調(diào)至pH10用CH2Cl2萃取所述溶液，干燥(MgSO4)并濃縮提供6g醇。該醇(6g，46.7mmol)懸浮在滴加的CH2Cl2(100mL)和SOCl2(6.8mL，93.3mmol)中。攪拌12小時(shí)之后除去溶劑提供粗制的HCl鹽。將該鹽(5.98g)溶解在EtOH(100mL)中，并用NH2NH2(19.5mL，405mmol)處理，并加熱回流3小時(shí)。除去一半溶劑，用醚萃取所述殘留物，干燥萃取物并濃縮提供4.55g粗制油。將這種粗制的肼(2.01g，14.06mmol)溶解在THF(100mL)中，并加入緩慢三苯基甲基異氰酸酯(4.0g，14.1mmol)。然后，攪拌所述溶液過夜，并在減壓條件下除去溶劑，并通過快速層析(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)純化所述殘留物，提供350mg所需的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(m，2H)，1.30-1.56(m，4H)，1.95(t，1H)，2.15(s，1H)，2.18(s，3H)，2.71(d，1H)，3.25(q，1H)，3.55(q，1H)，4.80(s，2H)，7.12-7.32(m，15H)，8.02(s，H)。ESI-MS m/z 429.2(100，M+H)。
6.2a氨基脲6的制備 按實(shí)施例5所述的步驟由卡巴肼d和醛C制備化合物6(通過方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛紅制備)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.20(m，2H)，1.49(m，3H)，1.65(m，1H)，2.15(t，1H)，2.43(s，3H)，2.83(d，1H)，3.00(t，2H)，3.23(t，2H)，4.09(s，1H)，4.13(s，3H)，4.23(q，1H)，4.31(q，1H)，6.80-7.40(s，2H)，7.85(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)。ESI-MS m/z 493.2(100，M+H)。
6.2b氨基脲(S)-(-)-6的制備 按實(shí)施例5所述的步驟由卡巴肼(S)-d和醛C制備化合物(S)-(-)-6(醛c通過方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛紅制備)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.30(m，2H)，1.49(m，3H)，1.64(m，1H)，2.09(t，1H)，2.38(s，1H)，2.41(s，3H)，2.83(d，1H)，3.00(dd，2H)，3.23(dd，2H)，4.13(s，3H)，4.18(q，1H)，4.31(q，1H)，6.90(s，1H)，7.30(s，1H)，7.85(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)。ESI-MS m/z 493.2(100，M+H)。
6.2c氨基脲(R)-(+)-6的制備 按實(shí)施例5所述的步驟由卡巴肼(R)-d和醛C制備化合物(R)-(+)-6(通過方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛紅制備)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.30(m，2H)，1.49(m，3H)，1.64(m，1H)，2.09(t，1H)，2.38(s，1H)，2.41(s，3H)，2.83(d，1H)，3.00(dd，2H)，3.23(dd，2H)，4.13(s，3H)，4.18(q，1H)，4.31(q，1H)，6.90(s，1H)，7.30(s，1H)，7.85(s，1H)，8.04(s，1H)，8.14(s，1H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)，8.45(s，1H)。ESI-MS m/z 493.2(100，M+H)。
實(shí)施例77.1酯f的制備 將金屬鋅(1.70g，26.2mmol)在含有1，2-二溴乙烷(190mg，1.0mmol)的THF(2mL)的懸液加熱至65℃ 1分鐘，冷卻至室溫并用TMSCl(0.10mL，0.80mmol)處理。室溫下15min后，逐滴加入溫暖的溶于THF(10mL)的4-碘甲基四氫吡喃(5.65g，25.0mmol)溶液。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在40℃下加熱12h，然后冷卻至室溫。通過套管將所得澄清溶液轉(zhuǎn)移到含有(dppf)2PdCl2(600mg)的溶于THF(100mL)的碘喹啉e(2.0g，5.0mmol)溶液中，并加熱回流10h。用EDTA鈉的水溶液處理反應(yīng)混合物，用DCM(4×100mL)提取并干燥(Na2SO4)。濃縮，然后進(jìn)行快速層析(EtOAc∶己烷s∶MeOH/4∶4∶1)以得到黃色固體f(1.28g)。MS(M+1)+380。1HNMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.12(s，1H)，7.90(s，1H)，4.34(s，3H)，4.07(s，3H)，3.97(dd，J＝11.0，2.7Hz，2H)，3.35(t，J＝10.1Hz，2H)，2.79(d，J＝7.0 Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.80-1.90(m，1H)，1.60-1.63(m，2H)，1.40-1.50(m，2H)。
7.2硫代縮氨基脲7的制備 將酯f轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?。MS(M+1)+494。1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.67(s，1H)，8.49(s，1H)，8.37(s，1H)，8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，4.75-4.85(m，2H)，4.11(s，3H)，3.80-3.83(m，2H)，3.20-3.24(m，2H)，2.73(d，J＝6.5Hz，2H)，2.34(s，6H)，1.77-1.85(m，1H)，1.33-1.51(m，2H)，1.29-1.32(m，2H)。
實(shí)施例8 化合物8是按照實(shí)施例5中的方法，用2-羥丙基肼(用Gever的方法獲得，J.Am.Chem.Soc.1954，76，1283)和醛C(用方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛紅制得)制造的。MS(M+1)+456。1H NMR(DMSO-d6)δ8.91(s，1H)，8.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.86(s，1H)，5.13(d，J＝4.6 Hz，1H)，4.81-4.88(m，1H)，4.42-4.48(m，1H)，4.15-4.19(m，1H)，4.12(s，3H)，3.23(t，J＝7.1Hz，2H)，2.96(t，J＝7.8 Hz，2H)，1.20(d，J＝6.2 Hz，3H)。
實(shí)施例9 化合物9是以黃色固體獲得的。ESI-MS m/z 530.3(100，M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.73(s，1H)，8.58(s，1H)，8.43(s，1H)，8.22(s，1H)，7.97(s，1H)，7.89(s，1H)，7.84(s，1H)，4.76(t，J＝6Hz，2H)，4.14(s，3H)，3.38-3.48(m，2H)，3.19-3.27(m，2H)，3.08(s，3H)，2.71(t，J＝6 Hz，2H)，2.60(q，J＝7Hz，4H)，2.56(s，3H)，1.05(t，J＝7Hz，6H)。
實(shí)施例1010.1肼h的制備 -20℃于氮?dú)庀?，在攪拌的溶于二氯甲?20mL)的R-(-)-1，3-丁二醇(Aldrich、5.00g，55.5mmol)溶液中加入三乙胺(10mL)。在2h內(nèi)逐滴加入溶于二氯甲烷溶液(30mL)的對(duì)-甲苯磺酰氯(10.6g)，在-20℃下將混合物再攪拌2h，然后加熱至室溫過夜。用水(50mL)稀釋混合物并分離有機(jī)物，用1M HCl(50mL)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(50mL)和鹽水(20mL)洗滌。干燥(Na2SO4)有機(jī)物，過濾并濃縮以得到粗制的甲苯磺酰酯g。在30min內(nèi)將甲苯磺酰酯g逐滴加入75℃攪拌的肼一水合物(30mL)和乙醇(30mL)的溶液。將混合物在75℃下攪拌過夜然后在真空下濃縮。加入水(20mL)并用DCM通過48h連續(xù)萃取提取混合物。在真空下濃縮有機(jī)提取物以提供無色油狀的肼h(兩個(gè)步驟得到3.0g)。1H NMR(CDCl3)δ3.95-3.98(m，2H)，3.43(br s，4H)，2.97-3.04(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)，1.91-1.20(s，3H)。ESI-MS m/z 105.2(100，M+H+)。
10.2半硫卡巴腙10的制備 按實(shí)施例5中的描述將肼h和醛M(用方法I和方法A由6-氯-5-碘-靛紅制備)轉(zhuǎn)變?yōu)榘肓蚩ò碗?0。1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d，J＝7Hz，3H)，1.55-1.85(m，2H)，2.98(t，J＝7Hz，2H)，3.23(t，J＝7Hz，2H)，3.75-3.85(m，1H)，4.14(s，3H)，4.55-4.69(m，1H)，4.80-4.95(m，1H)，5.02(d，J＝4Hz，1H)7.39(s，1H)，7.85(s，1H)，7.98(s，1H)，8.25(s，1H)，8.40(s，1H)，8.52(s，1H)，8.59(s，1H)，8.73(s，1H)。ESI-MS m/z 450.2(100，M+H+)。
實(shí)施例1111.1酸j的制備 室溫下，在攪拌的溶于冰乙酸(500mL)的靛紅i(30.0g，96.7mmol)的溶液中加入丙二酸(104g，387mmol)。將混合物在100℃加熱18h，然后冷卻至室溫，過濾并用丙酮(3×100mL)洗滌以產(chǎn)生橙色固體狀的酸j(14.4g)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，8.82(s，1H)，7.50(s，1H)，6.92(s，1H)。
11.2酯k的制備 在氮?dú)庀?，在攪拌的溶于無水DMF(200mL)的酸j(9.0g，26mmol)和K2CO3(5.3g，39mmol)的溶液中加入碘代乙烷(8.0g，52mmol)。將混合物在室溫下攪拌18h，然后倒進(jìn)飽和的碳酸氫鈉溶液(250mL)，過濾并用H2O(3×150mL)洗滌以得到棕色固體狀的酯k(7.0g，72％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，7.52(s，1H)，6.98(s，1H)4.20(q，J＝7Hz，2H)，1.18(t，J＝7 Hz，3H)。
11.3氯化物1的制備
在攪拌的溶于甲苯(300mL)的酯k(10.0g，26.5mmol)溶液中加入氯氧化磷(16.2g，106mmol)。在氮?dú)庀聦⒒旌衔镌?00℃加熱18h，然后冷卻至室溫，倒入冰水(500mL)，過濾并用H2O(2×250mL)洗滌以產(chǎn)生棕色固體狀的氯化物1(5.3g)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.25(s，1H)，8.24(s，1H)，7.99(s，1H)，4.43(q，J＝7Hz，2H)，1.38(t，J＝7Hz，3H)。ESI-MSm/z 395.9(100％，M+H+)。
11.4中間體m的制備 在攪拌的溶于無水DMF(15mL)的氯化物1(4.0g，10mmol)的溶液中加入咪唑(3.4g，51mmol)并在氮?dú)庀聦⒒旌衔镌?40℃加熱18h。將混合物冷卻至室溫，然后在真空下濃縮以得到黑色油狀物。將殘余物溶于CHCl3(150mL)并用H2O、飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過快速層析(用溶于DCM的2％的MeOH洗脫)純化殘余物以得到紅棕色固體狀的m(3.5g，81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.81(s，1H)，8.39(s，1H)，8.22(s，1H)，8.18(s，1H)，7.21(s，1H)，4.56(q，J＝7Hz，2H)，1.48(t，J＝7Hz，3H)。
11.5中間體n的制備 室溫下于氮?dú)庵校跀嚢璧娜苡?∶1/三乙胺∶DMF(20mL)的m(2.0g，4.7mmol)、Pd(OAc)2(210mg，0.94mmol)和三-鄰-甲苯基膦(640mg，2.10mmol)的溶液中加入丙烯腈(1.24g，23.4mmol)。將混合物在60℃加熱18h，冷卻至室溫，在真空下濃縮并通過快速層析(梯度洗脫0-5％的溶于DCM的MeOH)純化殘余物以制得黃色固體狀的產(chǎn)物n(730mg)和順反異構(gòu)體比例為1∶5的混合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(順，s，2H)，8.85(反，s，2H)，8.45(順，s，1H)，8.42(反，s，1H)，8.29(順，s，1H)，8.25-8.20(順+反，m，1H 順，2H 反)，8.00(反，d，J＝16Hz，1H)，7.81(順，d，J＝12 Hz，1H)，7.23(順+反，s，1H順，1H 反)，6.62(反，d，J＝16Hz，1H)，6.3(順，d，J＝12Hz，1H)，4.58-4.5(順+反，m，2H 順，2H 反)，1.5-1.41(順+反，m，3H 順，3H 反)。
11.6中間體o的制備 室溫下于氮?dú)庵校?小時(shí)內(nèi)在攪拌的溶于DME(10mL)和MeOH(1mL)的n(740mg，2.10mmol)溶液中分幾次加入硼氫化鈉粉末(800mg，21.0mmol)。將混合物攪拌20h然后冷卻至0℃，用1N NaOH(10mL)終止反應(yīng)，用H2O(10mL)稀釋并在室溫下攪拌2h。過濾混合物并用10％的溶于DCM(×3)的異丙醇萃取濾液。合并有機(jī)物，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過快速層析(梯度洗脫0-5％的溶于DCM的MeOH)純化殘余物以得到淡黃色固體狀的醇o(jì)(260mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.14(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(s，1H)，7.20(s，1H)，5.08(s，2H)，3.25(t，J＝7 Hz，2H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)。ESI-MS m/z 313.0(100％，M+H+)。
11.7中間體p的制備 室溫下于氮?dú)庵校?小時(shí)內(nèi)在攪拌的溶于DCM(10mL)的醇o(jì)(260mg，0.83mmol)的溶液中加入Dess-Martin periodinane(707mg，1.66mmol)。2h后用5mL飽和的氯化銨溶液稀釋混合物并用DCM(3×)提取。用飽和的硫代硫酸鈉溶液(2×10mL)、H2O和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，通過MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過快速層析(梯度洗脫0-5％的溶于DCM的MeOH)純化殘余物以得到80mg黃色固體狀的醛p。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.52(s，1H)，8.96(s，1H)，8.61(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(s，1H)，7.89(s，1H)，7.38(s，1H)，3.34(t，J＝7Hz，2H)，2.81(t，J＝7 Hz，2H)。
11.8 Semiothiocarbazone 11的制備 化合物11是按照實(shí)施例5中描述的方法制備的。1H NMR(DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，8.86(s，1H)，8.67(s，1H)，8.61(s，1H)，8.5(s，1H)，8.36(s，1H)，8.32(s，1H)，8.18(s，1H)，7.44(s，1H)，5.05(s，1H)，4.81-4.79(m，2H)，3.24(t，J＝7Hz，2H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，1.72(t，J＝7 Hz，2H)，1.28(s，6H)。ESI-MS m/z 470.2(150，M+H+)實(shí)施例12此實(shí)施例提供了可有效評(píng)價(jià)并選擇可調(diào)節(jié)IKK的化合物的測(cè)定方法。
測(cè)量IKKβ酶抑制的測(cè)定方法用Neutravidin涂布96孔聚苯乙烯微量滴定平板(10μg/mL，溶于PBS，在4℃過夜)。除去涂布溶液并在每個(gè)孔中加入80μL激酶反應(yīng)混合物(20mM Tris-HCl，pH7.5，10mM MgCl2，2mM EGTA，1mM NaF，0.5mM芐脒，1mM DTT，0.1％ NP-40，10μM ATP，1μM生物素化的底物肽KKERLLDDRHDSGLDSMKDEEYEQGK-bio，來自IκBα的序列)。在每個(gè)孔中加入10μL DMSO實(shí)驗(yàn)化合物，使最終濃度為1nM-30μM。將昆蟲細(xì)胞中桿狀病毒系統(tǒng)產(chǎn)生的重組體全長IKKβ酶加到10μL含有20mMTris-HCl pH 7.5、2mM EGTA、0.5mM芐脒、1mM DTT、0.1％ NP-40和10mM MgCl2的緩沖液中以抑制激酶反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫下培育45min。培育期間，底物肽被IKKβ磷酸化并被Neutravidin捕獲到孔表面。用150μL蒸餾水將平板洗滌三次以終止反應(yīng)，同時(shí)除去反應(yīng)混合物成分。
通過在每個(gè)孔中加入100μL溶于PBS(含2％ BSA)的與共軛有抗-鼠第二抗體(可通過各種途徑在商業(yè)上獲得，以1∶10,000稀釋使用)的辣根過氧化物酶(HRP)預(yù)混合的第一抗體(訂制產(chǎn)生的單克隆抗體識(shí)別底物肽中磷酸化的表位；以1∶10,000稀釋使用)可以進(jìn)行常規(guī)的化學(xué)熒光ELISA檢測(cè)技術(shù)。在振蕩器中在室溫下將此溶液培育40min，然后用150μL水洗滌三次。在每個(gè)孔中加入100μL稀釋10被的SuperSignal HRP底物(來自Pierce)，培育5分鐘后通過Labsystems LuminoSkan光度計(jì)捕獲化學(xué)熒光信號(hào)。用LSW數(shù)據(jù)分析軟件(MDL，圣萊昂納多，加利福尼亞州)通過曲線擬合確定IKKβ酶活性50％被抑制的點(diǎn)(IC50)。
在上述測(cè)定中，實(shí)施例1-4中提供的化合物都具有小于或等于約30μM的IC50值。
在此并入本說明書中提到的所有公布和專利申請(qǐng)以供參考，這就好像每個(gè)公布或?qū)＠暾?qǐng)都被清楚且單獨(dú)地提到，以供參考。盡管出于便于理解的目的，已經(jīng)通過闡述和實(shí)施例詳細(xì)描述了上述發(fā)明，那些精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該知道，就本發(fā)明的技術(shù)而言，在不背離附屬權(quán)利要求的精神或范圍的情況下可對(duì)其做出變化和修改。
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中W和X獨(dú)立選自N和CH；Y選自O(shè)，S和N(R)；其中，R選自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基和(C2-C10)炔基；Z選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3獨(dú)立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)雜烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基和全氟(C1-C6)烷基；且其中當(dāng)Z是NR2R3時(shí)，R2和R3可以結(jié)合形成5-7元雜環(huán)；R4選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)選自芳香性或部分或完全飽和的五元和六元環(huán)；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)的取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W是N且X是CH。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W是N且X是N。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W是CH且X是N。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W是CH且X是CH。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Y選自O(shè)和S。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Y是O。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Y是S。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中，Z是NR2R3
10.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R4是H。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A選自 和
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A選自 和 其中，R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自H、鹵素、CF3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、氰基、硝基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)烷基、SO2N-[(C1-C6)烷基]2和(C1-C6)雜烷氧基；或者兩個(gè)選自R5、R6、R7和R8的相鄰的R基團(tuán)可以結(jié)合形成五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中，W是N；X是CH；Y是O或S；且A選自 和
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B在距離使B連接到分子其余部分的原子兩個(gè)原子的位置上含有氮原子。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B在B和分子其余部分的連接點(diǎn)處含有氮原子。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，B選自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
18.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，B在距離使B連接到分子其余部分的原子兩個(gè)原子的位置上含有氮原子。
19.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，B在B和分子其余部分的連接點(diǎn)處含有氮原子。
20.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
21.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中，B選自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W是N；X是CH；Y是O或S；Z是H、CH3、NH2或NHCH3；R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜烷基、(C4-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基或全氟(C1-C6)烷基；R4是H；A代表 其中，R6和R7獨(dú)立選自H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)雜烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基和氰基；且B是含有至少一個(gè)氮原子的五元芳香性環(huán)系統(tǒng)。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，Y是S。
24.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，Z是NR2R3。
25.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，Z是NH2。
26.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，R1是(C1-C6)烷基、(C1-C6)雜烷基或(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基。
27.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，B是含有1-2個(gè)氮原子和0-1個(gè)硫原子的五元芳香性環(huán)系統(tǒng)。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中，B是未取代的或被(C1-C3)烷基、CF3、氰基或鹵素取代。
29.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，Z是NH2；R6選自H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C1-C4)雜烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基和氰基，其中，烷基、鏈烯基和雜烷基任選帶有選自氰基、酰胺基、(C1-C3)烷基磺酰基或(C1-C3)烷氧基的取代基；且R7選自H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)雜烷基和氰基。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中，R6選自CH2(CH2)mCN、CH2(CH2)nSO2CH3和CH2(CH2)nOCH3，其中，下標(biāo)n是0-2的整數(shù)。
31.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中，R6是 或
32.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中，R7選自H、鹵素、CF3和(C1-C4)烷基。
33.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中，R7是甲基。
34.如權(quán)利要求1所述的化合物，它含有以下結(jié)構(gòu) 其中，Y是O，S或N-CN；W’是N(CH3)，N(CF3)，N(CH2CH3)，O或S；下標(biāo)n和n’獨(dú)立的是0-3的整數(shù)；R7是H、鹵素、CF3、CF3O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)鏈烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)雜烷基或氰基；R9是CN、CONH2，CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2，CO-NH-(C1-C6)雜烷基、CO-N[(C1-C6)雜烷基]2，S(O)n”-(C1-C6)烷基、S(O)n”-(C1-C6)雜烷基、雜芳基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)環(huán)雜烷基、其中，各個(gè)n”都獨(dú)立的是0-2的整數(shù)；R10是NH2，NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-(C1-C6)雜烷基、N[(C1-C6)雜烷基]2、(C1-C6)雜烷基、S(O)n”-(C1-C6)烷基、S(O)n”-(C1-C6)雜烷基、芳基、雜芳基、O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)雜烷基或(C3-C8)環(huán)雜烷基；且R11是H、CF3、NH2、NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、鹵素或(C1-C3)烷基。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中，Y是O或S；W’是N-CH3；n是2；n’是1-3；R9是氰基、CONH2，SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C6)環(huán)雜烷基；R10是NH-(C1-C6)烷基、N[(C1-C6)烷基]2、NH-(C1-C6)雜烷基、N[(C1-C6)雜烷基]2，O-(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基或(C3-C8)環(huán)雜烷基；且R11是H。
36.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，B在距離使B連接到分子其余部分的原子兩個(gè)原子的位置上含有氮原子。
37.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，B在B和分子其余部分的連接點(diǎn)處含有氮原子。
38.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，B選自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
39.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
40.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，Y是S；Z是NH2和R1是(C1-C6)烷基。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中，R1是甲基。
42.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物選自
43.一種含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和有以下結(jié)構(gòu)的化合物的組合物 其中，W和X獨(dú)立選自N和CH；Y選自O(shè)，S和N(R)；其中，R選自H、CN、NO2，(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基和(C2-C10)炔基；Z選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3獨(dú)立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)雜烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C2-C4)雜烷基、雜芳基(C2-C4)烷基、雜芳基(C2-C4)雜烷基和全氟(C1-C6)烷基；且當(dāng)Z是NR2R3時(shí)，R2和R3可以結(jié)合形成5-7元環(huán)；且當(dāng)Y是N(R)時(shí)，R和R1可任選結(jié)合形成5-7元環(huán)；R4選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)選自芳香性或部分或完全飽和的五元和六元環(huán)；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)的取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基。
44.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，W是N且X是CH。
45.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，W是N且X是N。
46.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，W是CH且X是N。
47.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，W是CH且X是CH。
48.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，Y選自O(shè)和S。
49.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，Y是O。
50.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，Y是S。
51.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，Z是NR2R3.
52.如權(quán)利要求48所述的組合物，其中，R4是H。
53.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，A選自 和
54.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，A選自 和 其中，R5，R6，R7和R8獨(dú)立選自H、鹵素、CF3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、氰基、硝基、(C1-C6)?；?C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C3-C6)烷氧羰基烷基、CONH2、CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2，SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)烷基、SO2N-[(C1-C6)烷基]2和(C1-C6)雜烷氧基；或者兩個(gè)鄰近的R基團(tuán)可以結(jié)合形成新的五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)。
55.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，W是N；X是CH；Y是O或S；且A選自 和
56.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，B在距離使B連接到分子其余部分的原子兩個(gè)原子的位置上含有氮原子。
57.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，B在B和分子其余部分的連接點(diǎn)處含有氮原子。
58.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
59.如權(quán)利要求43所述的組合物，其中，B選自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
60.如權(quán)利要求55所述的組合物，其中，B在距離使B連接到分子其余部分的原子兩個(gè)原子的位置上含有氮原子。
61.如權(quán)利要求55所述的組合物，其中，B在B和分子其余部分的連接點(diǎn)處含有氮原子。
62.如權(quán)利要求55所述的組合物，其中，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
63.如權(quán)利要求55所述的組合物，其中，B選自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
64.一種治療炎癥、代謝或惡性癥狀的方法，其特征在于，所述方法包括向需要這種治療的受試者施用有效量的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中，W和X獨(dú)立選自N和CH；Y選自O(shè)，S和N(R)；其中，R選自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基和(C2-C10)炔基；Z選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3獨(dú)立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)雜烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C2-C4)雜烷基、雜芳基(C2-C4)烷基、雜芳基(C2-C4)雜烷基和全氟(C1-C6)烷基；且當(dāng)Z是NR2R3時(shí)，R2和R3可以結(jié)合形成5-7元環(huán)；且當(dāng)Y是N(R)時(shí)，R和R1可任選結(jié)合形成5-7元環(huán)；R4選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)選自芳香性或部分或完全飽和的五元和六元環(huán)；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)的取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)?；?C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，W是N且X是CH。
66.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，W是N且X是N。
67.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，W是CH且X是N。
68.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，W是CH且X是CH。
69.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，Y選自O(shè)和S。
70.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，Y是O。
71.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，Y是S。
72.如權(quán)利要求65所述的方法，其中，Z是NR2R3.
73.如權(quán)利要求69所述的方法，其中，R4是H。
74.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，A選自 和
75.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，A選自 和 其中，R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自H、鹵素、CF3、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、氰基、硝基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C3-C6)烷氧羰基烷基、CONH2，CO-NH-(C1-C6)烷基、CO-N[(C1-C6)烷基]2，SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)烷基、SO2N-[(C1-C6)烷基]2和(C1-C6)雜烷氧基；或者兩個(gè)鄰近的R基團(tuán)可以結(jié)合形成新的五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)。
76.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，W是N；X是CH；Y是O或S；且A選自 和
77.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，B在距離使B連接到分子其余部分的原子兩個(gè)原子的位置上含有氮原子。
78.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，B在B和分子其余部分的連接點(diǎn)處含有氮原子。
79.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
80.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，B選自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
81.如權(quán)利要求76所述的方法，其中，B在距離使B連接到分子其余部分的原子兩個(gè)原子的位置上含有氮原子。
82.如權(quán)利要求76所述的方法，其中，B在B和分子其余部分的連接點(diǎn)處含有氮原子。
83.如權(quán)利要求76所述的方法，其中，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
84.如權(quán)利要求76所述的方法，其中，B選自取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的噻唑基和取代或未取代的三唑基。
85.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述化合物是口服施用的。
86.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述化合物是局部施用的。
87.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述化合物是靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)施用的。
88.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述化合物是與第二種治療劑結(jié)合施用的，所述第二種治療劑選自強(qiáng)的松、地塞米松、氯地米松、甲基強(qiáng)的松、倍他米松、氫化可的松、氨甲蝶呤、環(huán)孢菌素、雷帕霉素、tacrolimus、抗組胺藥、TNF抗體、IL-1抗體、可溶性TNF受體、可溶性IL-1受體、TNF或IL-1受體拮抗藥、非類固醇類消炎劑、COX-2抑制劑、抗糖尿病藥和抗癌藥。
89.如權(quán)利要求88所述的方法，其中，所述施用是連續(xù)的。
90.如權(quán)利要求64所述的方法，其中，所述炎癥、代謝或惡性癥狀選自風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、牛皮癬、癌癥、糖尿病和感染性休克。
91.一種治療IKK介導(dǎo)的癥狀或疾病的方法，它包括向需要這種治療的受試者施用治療有效量的具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中，W和X獨(dú)立選自N和CH；Y選自O(shè)，S和N(R)；其中，R選自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基和(C2-C10)炔基；Z選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3獨(dú)立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)雜烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基和全氟(C1-C6)烷基；且當(dāng)Z是NR2R3時(shí)，R2和R3可以結(jié)合形成5-7元雜環(huán)；R4選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)選自芳香性或部分或完全飽和的五元和六元環(huán)；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)的取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基。
92.一種調(diào)節(jié)IKK的方法，它包括使細(xì)胞和具有以下結(jié)構(gòu)的化合物接觸 其中，W和X獨(dú)立選自N和CH；Y選自O(shè)，S和N(R)；其中，R選自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基和(C2-C10)炔基；Z選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3獨(dú)立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C1-C10)雜烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)雜烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、雜芳基(C1-C4)雜烷基和全氟(C1-C6)烷基；且當(dāng)Z是NR2R3時(shí)，R2和R3可以結(jié)合形成5-7元雜環(huán)；R4選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)選自芳香性或部分或完全飽和的五元和六元環(huán)；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)的取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基。
93.如權(quán)利要求92所述的方法，其中，所述化合物是IKK抑制劑。
94.如權(quán)利要求92所述的方法，其中，所述化合物是IKK活化劑。
95.一種制造消炎劑的方法，它包括使具有以下結(jié)構(gòu)的前體化合物 其中，W和X獨(dú)立選自N和CH；R4選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)選自芳香性或部分或完全飽和的五元和六元環(huán)；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)的取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中，Y選自O(shè)、S和N(R)；其中，R選自H、CN、NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)鏈烯基和(C2-C10)炔基；Z選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和NR2R3；R1，R2和R3獨(dú)立選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、(C2-C10)雜烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、芳基(C2-C4)雜烷基、雜芳基(C2-C4)烷基、雜芳基(C2-C4)雜烷基和全氟(C1-C6)烷基；且當(dāng)Z是NR2R3時(shí)，R2和R3可以結(jié)合形成5-7元環(huán)；且當(dāng)Y是N(R)時(shí)，R和R1可任選結(jié)合形成5-7元環(huán)；在足以產(chǎn)生具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的條件下相互接觸 其中，A、B、R1、R4、W、X、Y和Z分別有上面提供的含義。
96.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其中，W和X獨(dú)立選自N和CH；R4選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C4-C7)環(huán)烷基-烷基、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基；A是取代或未取代的稠合的碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)是單環(huán)或雙環(huán)，其中所述單環(huán)或雙環(huán)選自芳香性或部分或完全飽和的五元和六元環(huán)；并且B是取代或未取代的芳香性或部分或完全飽和的五元或六元環(huán)，含有至少一個(gè)氮原子和0-3個(gè)其它的雜原子，其中，B環(huán)的取代基選自鹵素、CF3、CF3O、(C1-C6)烷基、全氟(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)雜烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)硫代烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C4-C10)環(huán)烷基-烷基、(C3-C10)環(huán)雜烷基、氰基、硝基、亞磺酰氨基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)酰氨基、(C2-C6)烷氧羰基、(C2-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基、酰胺基和(C1-C6)雜烷氧基。
97.如權(quán)利要求96所述的化合物，其中，R4是氫。
98.如權(quán)利要求96所述的化合物，其中，R4是氫、Y是O或S，且Z是NR2R3.
99.如權(quán)利要求96所述的化合物，其中，R4是氫、Y是O或S，Z是NR2R3，且B在距離使B連接到分子其余部分的原子兩個(gè)原子的位置上含有氮原子。
100.如權(quán)利要求96所述的化合物，B在B和分子其余部分的連接點(diǎn)處含有氮原子。
101.如權(quán)利要求99所述的化合物，其中，B選自1-甲基咪唑-5-基、1-(三氟甲基)咪唑-5-基、5-甲基咪唑-1-基、5-(三氟甲基)咪唑-1-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基、1-甲基-1，3，4-三唑基和4-甲基-1，2，4-三唑-3-基。
全文摘要
這里提供了可有效治療炎癥、免疫調(diào)節(jié)、代謝和細(xì)胞增殖情況或疾病的化合物、組合物和方法。特別地，本發(fā)明提供了可調(diào)節(jié)與炎癥、代謝和細(xì)胞增殖有關(guān)的蛋白質(zhì)的表達(dá)和/或功能的化合物。此主題化合物含有稠合的碳環(huán)或雜環(huán)。
文檔編號(hào)C07D401/14GK1503673SQ01821344
公開日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2001年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月26日
發(fā)明者M·F·布勞納, D·L·克拉克, T·D·庫欣, 郝小林, R·C·霍利, 何曉, J·C·賈因, S·S·拉巴迪, M－L·史密斯, F·X·塔拉馬斯, N·P·C·沃克, M·拉貝爾, C 沃克, M F 布勞納, 克拉克, 塔拉馬斯, 庫欣, 拉巴迪, 炊, 訪芩, 賈因, 霍利 申請(qǐng)人:圖拉列克股份有限公司, 豪夫邁·羅氏有限公司