專利名稱：一種有效掩味的口腔崩解片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種有效掩味的口腔崩解片及制備方法。
背景技術(shù)：
為進(jìn)一步改善病人服藥的順應(yīng)性，對(duì)有關(guān)口腔崩解片的研究十分活躍，上市產(chǎn)品不斷增多。口腔崩解片在口腔中數(shù)秒鐘即能全能崩解，咽幾次口水，藥物即能進(jìn)入胃中，藥物在胃腸中被吸收。
口腔崩解片制備需要解決的問(wèn)題主要有兩個(gè)，一個(gè)問(wèn)題是怎樣消除因藥物苦味，澀味或其它異味，給服用者帶來(lái)的不舒適感，特別是有些藥物即使是少量殘留在口腔中，好長(zhǎng)時(shí)間其味道也不能消失。另一個(gè)問(wèn)題是怎樣提高崩解速度。
口腔崩解片的制備方法有兩種一種方法是采用冷凍干燥法，將含有藥物及其輔料的混合物分裝至用高分子包材制得的孔穴中，經(jīng)冷凍干燥，獲得多孔的有一定硬度的固體制劑，直接用鋁箔熱壓包裝。早期上市的口腔崩解片幾乎全是采用該方法生產(chǎn)的，所得口腔崩解片的崩解速度快，在幾秒鐘內(nèi)即能崩解，但是，該方法的生產(chǎn)效率低，生產(chǎn)成本高。
另一種方法是通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)妮o料，采用常規(guī)壓片技術(shù)生產(chǎn)口腔崩解片。該方法生產(chǎn)效率高，生產(chǎn)成本低，所得口腔崩解片在20～45秒內(nèi)崩解。近期，越來(lái)越多地采用該方法制備口腔崩解片。
在口腔崩解片制備過(guò)程中，隨著新輔料的使用，特別是新型崩解劑的使用，崩解速度問(wèn)題已得到了比較成功的解決。如中國(guó)專利96110917.3使用高比例的微晶纖維素，中國(guó)專利00120107.7使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，所制備的口腔崩解片均在30秒內(nèi)崩解。但是，藥物掩味問(wèn)題一直是口腔崩解片制備過(guò)程中需要解決的難點(diǎn)問(wèn)題。對(duì)于異味較輕的藥物，通過(guò)添加矯味劑即能達(dá)到掩味效果，如添加薄荷醇、檸檬油等矯味劑。但對(duì)于異味較重，口服時(shí)易引起不舒適感的藥物，則需通過(guò)其它辦法來(lái)掩味。對(duì)藥物直接包衣或?qū)⑺幬锱c輔料制成小顆粒后再包衣是一種常用的有效掩味方法。所用的包衣材料有聚丙烯酸酯類樹(shù)脂、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、乙基纖維素等。對(duì)具有一定粒徑的藥物直接包衣時(shí)，由于藥物晶體與包衣材料的親和力不好，很難得到致密的包衣膜。對(duì)藥物先微粉化，再與輔料混合制粒、包衣，則能得到具有良好掩味效果的顆粒。美國(guó)專利5215755報(bào)道了該方法。該方法是將藥物活性成份、粘合劑及表面活性劑混合，在旋轉(zhuǎn)流化床制粒機(jī)中通過(guò)一邊噴霧水，一邊熱風(fēng)干燥制粒，顆粒在流化床上包衣重量到18％左右得到掩味顆粒。
該藥物掩味方法存在一些缺陷(1)制粒得率低，僅有50～70％。
(2)旋轉(zhuǎn)流化床制粒機(jī)一次性投料量大，對(duì)批量小，價(jià)格昂貴的藥物的生產(chǎn)不適宜。
(3)生產(chǎn)過(guò)程參數(shù)控制點(diǎn)多，控制復(fù)雜，生產(chǎn)過(guò)程控制難度大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，設(shè)計(jì)口腔崩解片的新劑型及簡(jiǎn)便高效的方法對(duì)藥物進(jìn)行掩味。
本發(fā)明提供了一種有效掩味的口腔崩解片，該口腔崩解片包括掩味藥物顆粒與藥用輔料組成。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供了上述一種有效掩味的口腔崩解片的制備方法，該方法包括下列步驟(1)制備掩味藥物顆粒將原料藥進(jìn)行氣流粉碎，粒度在5～50μm以下，將經(jīng)微粉化的原料藥與水不溶性填充劑、崩解劑，充分混合均勻，用含粘合劑的水溶液制成濕顆粒，烘干，用濃度為5％～20％的含包衣材料的酒精溶液潤(rùn)濕，稍微干燥后篩分，取3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的顆粒，烘干，用流化床包衣，重增至6～20％，篩分后得藥物顆粒；(2)制備口腔崩解片掩味藥物顆粒與按藥物在顆粒中的含量為5％-60％的比例加入填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、助流劑混合，壓片；填充劑為阿司巴甜，矯味劑為薄荷醇，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，助流劑為微粉硅膠。
本發(fā)明中所述的藥用輔料水不溶性填充劑為淀粉、糊精、硫酸鈣或磷酸鈣，占顆粒重量的10％～90％。優(yōu)選淀粉和糊精。
崩解劑為微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉。由于使用微晶纖維素易于制粒，因此，優(yōu)選微晶纖維素。
粘合劑為5％～20％的淀粉漿或1％～15％的低粘度羧甲基纖維鈉，占顆粒重量的5％～15％。所用的包衣材料是氨基丙烯酸酯類樹(shù)脂(如Eudragit E 100)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或它們的混合物。潤(rùn)濕用溶液為含包衣材料5％～20％的酒精溶液，所用酒精含乙醇90％～100％，使用無(wú)水乙醇在潤(rùn)混顆粒不易引起顆粒破碎。潤(rùn)濕用溶液的用量為顆粒重量的40％～120％，最佳為60％～100％。
顆粒的包衣采用流化床，包衣增重至6～20％時(shí)可獲得良好的掩味效果。
包衣材料一般與潤(rùn)濕包衣時(shí)所用材料相同。噴霧溶液為含包衣材料2～10％的酒精溶液，并可適量添加增塑劑和潤(rùn)滑劑。增塑劑可以是檸檬酸三乙酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯，潤(rùn)滑劑可以是滑石粉。
崩解劑為微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉，其用量為占片劑總量的5％～40％，最佳在5～20％。
所述甜味劑、矯味劑、著色劑、潤(rùn)滑劑、助流劑均為常規(guī)種類，常規(guī)用量。
本發(fā)明的掩味藥物制粒的制備方法得率高，可達(dá)70～90％；生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單；主藥在顆粒中的含量可在5％至60％；在稀酸中主藥的溶出度高。所得片劑的重量可在50mg～800mg，最佳在100mg～300mg。該片劑按中國(guó)藥典2000年版二部附錄方法測(cè)定，在稀鹽酸介質(zhì)、攪拌速率50轉(zhuǎn)/分條件下，完全崩解時(shí)間不超過(guò)45秒，最佳可達(dá)10～30秒。
本發(fā)明采用更為簡(jiǎn)便、高效的制粒、包衣方法對(duì)藥物進(jìn)行掩味，特別適合一些在水中較難溶解而在稀酸中有一定溶解性的藥物，如抗精神病類藥物利培酮、奧氮平、氯氮平，和鎮(zhèn)靜催眠類藥物艾司唑侖、佐匹克隆、勞拉西泮。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 掩味利培酮顆粒的制備氣流粉碎利培酮原料藥，玉米淀粉過(guò)6號(hào)藥篩(中國(guó)藥典2000年版標(biāo)準(zhǔn))，微晶纖維素過(guò)6號(hào)篩，按表1數(shù)量配料，充分混合，再過(guò)6號(hào)藥篩。
表1 制備掩味利培酮顆粒的原料種類及數(shù)量

用8％的淀粉漿50g作粘合劑制粒，60℃烘干，篩分，得3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的顆粒115g。在小型糖衣鍋內(nèi)，將115g顆粒用120ml含Eudragit E 100為10％，檸檬酸三乙酯為1.5％的無(wú)水醇溶液充分潤(rùn)濕，60℃烘干，篩分，得3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的顆粒120g。在實(shí)驗(yàn)型流化床包衣機(jī)上對(duì)120g顆粒用組成如表2的溶液包衣，增重8％后篩分，得3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的掩味利培酮顆粒123g，總得率83％(按利培酮計(jì))。顆粒中利培酮含量13.5％。按中國(guó)藥典2000年版二部附錄方法，在稀鹽酸介質(zhì)，攪拌速率50轉(zhuǎn)/分條件下，測(cè)得掩味利培酮顆粒的溶出度為96％(20分鐘)。
表2 顆粒包衣溶液組成

實(shí)施例2 掩味利培酮顆粒的制備在實(shí)例1中，用硫酸鈣40g替代掉玉米淀粉40g進(jìn)行制粒，其它輔料與制粒過(guò)程均不變。所得掩味利培酮顆粒的總得率為86％(按利培酮計(jì))，溶出度為88％(20分鐘)。
實(shí)施例3 掩味利培酮顆粒的制備在實(shí)例1中，用低取代羥丙基纖維素20g替代掉微晶纖維素20g，其它輔料與制粒過(guò)程均不變。所得掩味利培酮顆粒的得率為72％(按利培酮計(jì))，溶出度為92％(20分鐘)。
實(shí)施例4掩味艾司唑侖顆粒的制備氣流粉碎艾司唑侖原料藥，玉米淀粉過(guò)6號(hào)藥篩，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮過(guò)6號(hào)藥篩，按表3配料，充分混合，再過(guò)6號(hào)藥篩。
表3 制備掩味艾司唑侖顆粒的原料種類及數(shù)量

用3％的低粘度羧甲基纖維素鈉水溶液60g作粘合劑制粒，60℃烘干，篩分，得3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的顆粒98g，在小型糖衣鍋內(nèi)，將98g顆粒用用120ml含Eudragit E 100 5％，羥丙基甲基纖維素5％，蓖麻油1％的酒精溶液(95％)充分潤(rùn)濕，烘干，篩分，得3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的顆粒106g。在流化床包衣機(jī)上，對(duì)106g顆粒用組成如表4的溶液包衣，增重10％后篩分，得3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的掩味艾司唑侖顆粒114g，總得率77％(按艾司唑侖計(jì))，顆粒中含艾司唑侖的含量6.60％。按中國(guó)藥典2000年版二部附錄方法測(cè)定，在稀鹽酸為介質(zhì)，攪拌速率50轉(zhuǎn)/分條件下，艾司唑侖的溶出度為89％(20分鐘)。
表4 包衣溶液組成

實(shí)施例5 掩味艾司唑侖顆粒的制備氣流粉碎艾司唑侖原料藥，玉米淀粉過(guò)6號(hào)藥篩，微晶纖維素過(guò)6號(hào)藥篩，按表3配料，充分混合，再過(guò)6號(hào)藥篩。
表5 制備掩味艾司唑侖顆粒的原料種類及數(shù)量

用3％的低粘度羧甲基纖維素鈉水溶液60g作粘合劑制粒，60℃烘干，篩分，得3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的顆粒113g，在小型糖衣鍋內(nèi)，將113g顆粒用100ml含羥丙基甲基纖維素10％，蓖麻油1.5％的無(wú)水乙醇溶液充分潤(rùn)濕，烘干，篩分，得3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的顆粒122g。在實(shí)驗(yàn)型流化床包衣機(jī)上，對(duì)122g顆粒用組成如表6的溶液包衣，增重8％后篩分，得3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的掩味艾司唑侖顆粒130g，總得率87％(按艾司唑侖計(jì))，顆粒中含艾司唑侖6.70％。采用與實(shí)例4相同的方法及條件，測(cè)得顆粒的溶出度為93％(20分鐘)。
表6 包衣溶液組成

實(shí)施例6 掩味奧氮平顆粒的制備采用與實(shí)例1相同的方法及輔助用量，用奧氮平50g替代利培酮20g進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得到148g掩味奧氮平顆粒，總得率81％(按奧氮平計(jì))，顆粒中奧氮平含量26.7％。按中國(guó)藥典2000年版二部附錄方法測(cè)定，在稀鹽酸為介質(zhì)，攪拌速率50轉(zhuǎn)/分條件下，奧氮平的溶出度為95％(20分鐘)。
實(shí)施例7 含2mg利培酮口腔崩解片表7 2mg利培酮口腔崩解片處方


將粒狀甘露醇、乳糖、微晶纖維素分別過(guò)3號(hào)藥篩，與掩味利培酮顆粒、阿司巴甜、薄荷醇充分混合均勻，加硬脂酸鎂、微粉硅膠再繼續(xù)混合5分鐘。
將混合物壓片，控制片重在160mg左右，硬度25～35N，該片劑于37℃水中，25～30秒即完全崩解。
實(shí)施例8 含2mg艾司唑侖口腔崩解片表8 2mg艾司唑侖口腔崩解片處方

將粒狀甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素分別過(guò)3號(hào)藥篩，與掩味艾司唑侖顆粒、阿司巴甜、薄荷醇充分混合均勻，加硬脂酸鎂、微粉硅膠再繼續(xù)混合5分鐘。
將混合物壓片，控制片重在140mg左右，硬度25～35N，該片劑于37℃水中，25～30秒即完全崩解。
實(shí)施例9 含5mg奧氮平口腔崩解片表9 5mg奧氮平口腔崩解片處方

按照實(shí)例7相同的方式制備片劑。
控制片重在180mg，硬度25～35N，該片劑于37℃水中，25～35秒內(nèi)即完全崩解。
權(quán)利要求
1.一種有效掩味的口腔崩解片，其特征在于該口腔崩解片包括掩味藥物顆粒與藥用輔料組成，并且藥物在顆粒中的含量為5％-60％。
2.一種如權(quán)利要求1所述的一種有效掩味的口腔崩解片的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)制備掩味藥物顆粒將原料藥進(jìn)行氣流粉碎，粒度在5～50μm以下，將經(jīng)微粉化的原料藥與水不溶性填充劑、崩解劑，充分混合均勻，用含粘合劑的水溶液制成濕顆粒，烘干，用濃度為5％～20％的含包衣材料的酒精溶液潤(rùn)濕，稍微干燥后篩分，取3號(hào)藥篩與6號(hào)藥篩之間的顆粒，烘干，添加增塑劑、潤(rùn)滑劑，用流化床包衣，重增至6～20％，篩分后得藥物顆粒；(2)制備口腔崩解片掩味藥物顆粒與按藥物在顆粒中的含量為5％-60％比例加入填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、助流劑混合，壓片；填充劑為阿司巴甜，矯味劑為薄荷醇，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂，助流劑為微粉硅膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種有效掩味的口腔崩解片，其特征在于其中所述的掩味藥物為利培酮、奧氮平、氯氮平、艾司唑侖、佐匹克隆或勞拉西泮，并且藥物在顆粒中的含量為5％～60％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種有效掩味的口腔崩解片，其特征在于其中所述的藥用輔料為常規(guī)填充劑、崩解劑、甜味劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種有效掩味的口腔崩解片的制備方法，其特征在于其中步驟(1)所述的水溶性填充劑為淀粉、糊精、硫酸鈣或磷酸鈣，占顆粒重量的10％～90％。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種有效掩味的口腔崩解片的制備方法，其特征在于其中步驟(1)所述的崩解劑為微晶纖維素、低取代羥丙基、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉，占片劑重量5％～40％。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種有效掩味的口腔崩解片的制備方法，其特征在于其中步驟(1)所述的粘合劑為5％～20％的淀粉漿或1％～15％的低粘度羧甲基纖維鈉，占待制?；旌衔镏亓康?％～15％。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種有效掩味的口腔崩解片的制備方法，其特征在于其中步驟(1)所述的包衣材料選自氨基丙烯酸樹(shù)脂Eduragit E 100、羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素中冊(cè)一種或它們的混合物；增塑劑為檸檬酸三乙酯、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯；潤(rùn)滑劑為滑石粉。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種有效掩味的口腔崩解片的制備方法，其特征在于其中步驟(1)所述包衣時(shí)潤(rùn)濕溶液所用酒精含乙醇90％～100％，潤(rùn)濕用溶液的用量為顆粒重量的40％～120％。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述藥用輔料，其特征在于其中所述填充劑為阿司巴甜、矯味劑為薄荷醇、潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、助流劑為微粉硅膠。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種有效掩味的口腔崩解片，該口腔崩解片包括掩味藥物顆粒與藥用輔料組成。本發(fā)明的口腔崩解片的完全崩解時(shí)間小于45秒，最佳可達(dá)10～30秒，能有效掩味。本發(fā)明提供了制備方法，特別適用于一些在水中較難溶解而在稀酸中有一定溶解性的藥物，如利培酮、艾司唑侖、奧氮平等。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1613442SQ200310108459
公開(kāi)日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2003年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月6日
發(fā)明者葛紀(jì)龍, 房燕冬, 劉建安, 屠永銳 申請(qǐng)人:常州市第四制藥廠有限公司