氨溴索沙丁胺醇口腔崩解片的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種氨溴索沙丁胺醇口腔崩解片及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病，主要病變在氣管、支氣管、肺部及胸腔，病變 輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農(nóng)村則占首位。更應(yīng)重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國內(nèi)外的慢性阻塞性肺病（簡稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺心?。?、支氣 管哮喘、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，以及肺部感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無減。
[0003] 根據(jù)2006年全國部分城市及農(nóng)村前十位主要疾病死亡原因的統(tǒng)計數(shù)，呼吸系統(tǒng) 疾?。ú话ǚ伟┰诔鞘械乃劳霾∫蛑姓嫉谒奈唬?3. 1%)，在農(nóng)村占第三位（16. 4%)。由 于大氣污染、吸煙、工業(yè)經(jīng)濟發(fā)展導(dǎo)致的理化因子、生物因子吸人以及人口年齡老化等因 素，使近年來呼吸系統(tǒng)疾病如肺癌、支氣管哮喘的發(fā)病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高 不下（40歲以上人群中超過8%)。肺結(jié)核發(fā)病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢。肺血栓 栓塞癥已經(jīng)構(gòu)成了重要的醫(yī)療保健問題，肺動脈高壓近年來也日益受到關(guān)注。肺部彌漫性 間質(zhì)纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發(fā)病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因為肺部 感染，特別是卡氏肺囊蟲肺炎。從2002年底以來，在我國及世界范圍內(nèi)暴發(fā)的傳染性非典 型肺炎（嚴(yán)重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發(fā)生于中青年，其傳染性強，病死率高， 又缺乏針對性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時給國民經(jīng)濟造成巨大損失。目前在多個 國家出現(xiàn)的人禽流感病死率超過60%。而禽流感病毒侵人體內(nèi)主要的靶器官也是肺。這正 說明呼吸系統(tǒng)疾病對我國人民健康危害仍是很大的，其防治任務(wù)艱巨。
[0004] 鹽酸氨溴索（AmbroxolHydrochloride)又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反 式_4-[ (2-氨基3, 5-二溴芐基）氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，它是祛痰藥溴己新的活性代謝物 (N-去甲基，環(huán)己基對位引入反式羥基)，毒性低于溴己新，而活性高于溴己新。鹽酸氨溴索 是由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑，該藥于20世紀(jì)80年代初首先在德國上 市，隨后在法國、意大利、日本、西班牙等許多國家相繼上市，是新一代黏痰溶解劑，可以改 善排痰，并具有促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)和氣道分泌及纖毛運動的作用。鹽酸氨溴索在臨床上 可以調(diào)節(jié)黏液與黏漿分泌，活化纖毛擺動，易于稀釋痰液，強化黏液向外運輸，易于排出，它 也可以促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)合成，以維持肺泡張力，保證肺部功能指標(biāo)；促進(jìn)抗生素向組織 滲透，以提高濃度，增強殺菌作用；抗氧化，減少炎性介質(zhì)釋放，以減輕炎癥反應(yīng)；與支氣管 解痙物質(zhì)協(xié)同，以提高解痙藥物的療效。因此，該藥在臨床上可以廣泛用于伴有呼吸道異常 分泌的急慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，新生兒呼吸窘迫癥以及肺部 手術(shù)的輔助治療，具有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產(chǎn)生良好的協(xié)同效果等優(yōu)點， 為最常用的祛痰藥之一。近幾年在我國主要城市的重點醫(yī)院用藥排名中，它一直居前?，F(xiàn) 有劑型有口服液、口腔崩解片、膠囊、微丸等。
[0005] 硫酸沙丁胺醇（SalbutamolSulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙丁胺醇，化學(xué) 名為1-(4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-(叔丁胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動支氣管平 滑肌的β-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣。對支氣 管擴張作用較強，而對心臟的β?-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于 防治支氣管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管痙攣，緩解因支氣管哮喘、慢性支 氣管炎和肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優(yōu)點是起效快，可迅速改善 病人癥狀，解痙、平喘、祛痰，缺點是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用；較長 時間應(yīng)用可導(dǎo)致β-受體向下調(diào)節(jié)，使患者出現(xiàn)對β受體激動劑失敏，甚至對哮喘治療無 效的耐藥現(xiàn)象。現(xiàn)在已有的劑型有口腔崩解片、控釋片、氣霧劑等。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在含有鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的溶液劑和顆粒劑等劑型， 但是未見口腔崩解片的報道。
[0007] 此外，硫酸沙丁胺醇和鹽酸氨溴索為活性成分在同一個最小制劑單位中，長期保 存時，由于各成分間可能發(fā)生化學(xué)配伍變化，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，因此會降低效果或增加副作 用，產(chǎn)品穩(wěn)定性不夠理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 考慮到鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的協(xié)同作用，本發(fā)明的目的即是提供一種安全 有效，質(zhì)量穩(wěn)定，患者適應(yīng)性強，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng) 疾病的氨溴索沙丁胺醇口腔崩解片。
[0009] 在研究中，我們意外發(fā)現(xiàn)，在制劑的制備時適量地加入的泊洛沙姆188、葡甲胺和 甘露醇，能夠顯著提高制劑中鹽酸氨溴索和硫酸沙丁胺醇的穩(wěn)定性和生物利用度，對于藥 品的臨床使用具有重要意義。
[0010] 本發(fā)明解決該技術(shù)問題的技術(shù)方案是： 一種氨溴索沙丁胺醇口腔崩解片，該片由下列重量的組分制成： 硫酸沙丁胺醇：6-8g; 鹽酸氨溴索：16_20g; 泊洛沙姆188:6-10g; 葡甲胺：2-4g; 甘露醇：6-8g; 噴霧干燥乳糖：40-50g; 崩解劑：8-10g; 潤滑劑：適量。
[0011] 優(yōu)選處方為： 硫酸沙丁胺醇：6g; 鹽酸氨溴索：16g; 泊洛沙姆188:8g; 葡甲胺：4g; 甘露醇：6g; 噴霧干燥乳糖：40-50g; 崩解劑：l〇g; 潤滑劑：適量。
[0012] 所述崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和海藻酸鈉中的一種或幾種。
[0013] 所述上述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠中的一種或幾種。
[0014] 制備方法為： 1) 稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用； 2) 將過篩后的硫酸沙丁胺醇、鹽酸氨溴索、葡甲胺、泊洛沙姆188、甘露醇、噴霧干燥乳 糖和崩解劑按等量遞增法混合均勻； 3) 加入潤滑劑混合2-4分鐘后壓片即得。
[0015] 優(yōu)選制備方法為： 1) 稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用； 2) 將過篩后的硫酸沙丁胺醇、鹽酸氨溴索、葡甲胺、泊洛沙姆188、甘露醇、噴霧干燥乳 糖和崩解劑按等量遞增法混合均勻； 3) 加入潤滑劑混合2分鐘后壓片即得