專利名稱：一種治療慢性腎炎的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性腎炎的藥物及其制備方法，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
慢性腎炎是一種常見病、多發(fā)病，據(jù)有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)報道，腎小球疾病在我國發(fā)病率約0.2～4％，患者人數(shù)較多，尤其好發(fā)于生活、勞動條件較差的青少年，占我國慢性腎功能衰竭病因的3/4以上。國內(nèi)外對慢性腎炎的治療尚無實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，多數(shù)患者仍靠激素、環(huán)磷酰胺、消炎痛等藥暫時緩解痛苦，或應(yīng)用血液透析及腎移植的方法來治療腎功能不全及尿毒癥病人。但醫(yī)療費(fèi)用昂貴，病人難以接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種治療慢性腎炎的藥物及其制備方法，所得藥物對慢性腎炎具有較好的治療效果。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是一種治療慢性腎炎的藥物，含有45～65wt％的細(xì)梗胡枝子、5～15wt％的黃芩、8～20wt％的石韋、8～20wt％的黃芪。
上述藥物含有2.05～11wt％的輔料；所述輔料為1～5wt％的可溶性淀粉、1～5wt％的糊精、0.05～1wt％的矯味劑；或1～7wt％的乳糖、1～3wt％微晶纖維素、0.5～1wt％硬脂酸鎂；或2～10wt％的聚乙二醇400。所說的矯味劑可以是常用的藥物矯味劑，如甜菊甙等。由于矯味劑在本發(fā)明中只起調(diào)味作用，不發(fā)揮藥效作用，因此它的用量不宜過多，以達(dá)到調(diào)整到合適的味道為宜。這均屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)的技術(shù)方案。
本發(fā)明還提供了上述藥物的制備方法，首先制備細(xì)梗胡枝子提取物、黃芩提取物、石韋提取物和黃芪提取物，將所得提取物混勻，過100～120目篩，加入輔料，制成顆粒、片劑或膠囊，分裝即得所需藥物細(xì)梗胡枝子提取物的制備細(xì)梗胡枝子切段，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液濃縮至生藥重量的1/2～1/4，加乙醇沉淀，靜置，濾過，洗滌，回收乙醇，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加酸調(diào)pH1～2，75～85℃保溫，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備將石韋切碎，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液濃縮至生藥重量的1/3～1/5，加乙醇沉淀，靜置，濾過，洗滌，回收乙醇，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；黃芪提取物的制備黃芪，加水煎煮3～4次，每0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉。
上述方法中所用乙醇為體積比50～90％的乙醇水溶液。
上述方法中所述粉碎為微粉碎。
本發(fā)明中的組份為清肺補(bǔ)腎，化瘀利水，標(biāo)本兼治而設(shè)。組份中重用細(xì)梗胡枝子，潤肺清熱，利水通淋，健脾祛濕，強(qiáng)筋補(bǔ)腎為方中之君藥。配以氣薄味厚之黃芩，清長瀉下，走表達(dá)里，能清瀉肺中之郁熱，通利膀胱之水濕?！夺t(yī)學(xué)啟源》“黃芩，治肺中濕熱，療上熱目中腫赤，瘀血壅盛，必用之藥。泄肺中之火邪，上逆于膈上，補(bǔ)膀胱之寒水不足，乃滋其化源”，以及清末著名臨床醫(yī)學(xué)家張錫純論黃芩，謂其“味苦性寒，中空最善清肺經(jīng)氣分郁熱，由脾而下通三焦，達(dá)于膀胱以利小便”，為清肺熱之良藥。輔細(xì)梗胡枝子清瀉水之上源而為臣。用苦甘微寒之石韋，清肺氣，潔水源，降肺氣而疏泄膀胱，能瀉濕熱，行血滯，消瘀血，利水道，開癃閉，化瘀行水，滲濕通淋。故《本草榮源》“石韋助肺腎之精氣，上下相交，水精上濡，則上竅外竅皆通，肺氣化明水道行而小便利突”，《長沙藥解》又說“石韋清金泄熱，利水開癃”。與黃芪之甘微溫，益肺脾，補(bǔ)三焦，司氣化，除水濕，利水道而消腫脹，共為方中之佐使。諸藥組合，共奏清熱解毒，益氣補(bǔ)腎，化瘀利水之效。本發(fā)明配伍無“十八反”“十九畏”，安全無毒。對慢性腎炎肺腎氣虛癥狀有顯著改善，還能不同程度地改善外感風(fēng)熱、水濕、濕熱兼證。對乏力、納呆、口干口苦、濕熱標(biāo)證的改善及降低尿素氮的作用顯著。
本發(fā)明以大量實(shí)驗(yàn)研究為基礎(chǔ)，將細(xì)梗胡枝子提取物、黃芩提取物、石韋提取物和黃芪提取物與常規(guī)藥物添加劑一起制備成固體口服藥物顆粒劑、膠囊劑、片劑、軟膠囊等。藥物添加劑是填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和用于包衣片的包衣材料以及用于軟膠囊的油類和脂肪類填充劑，以保證療效結(jié)果。
本發(fā)明制備方法中以主藥細(xì)梗胡枝子和石韋中的利尿有效成分總黃酮收率為考核指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)等方法對粉碎度、濃縮程度、醇沉濃度等提取條件進(jìn)行了優(yōu)選。以該方中黃芩的有效成分黃芩甙收率和含量為指標(biāo)，對黃芩的提取方法，加酸和洗酸的條件用正交進(jìn)行了優(yōu)選，有效地提高了提取收率。同時，本工藝保留了黃芪多糖。
本工藝所說的“輔料”可以是只用淀粉、糊精，也可以是其他常用輔料。所選用的其他常用輔料因種類不同而不影響本發(fā)明顆粒劑的效果，輔料的用量配比也是本領(lǐng)域技術(shù)人員按照選擇而能夠確定的。
按本發(fā)明制得的藥物呈棕褐色、氣微、味甜、微苦。黃酮含量≥1.5wt％，黃芩甙含量≥2.0wt％。其藥理作用效果及臨床療效都顯著高于現(xiàn)有治療慢性腎炎的藥物。
藥物材料以與常規(guī)藥物添加劑一起制備成固體口服藥物是顆粒劑、膠囊劑、片劑、軟膠囊等過去從未有過的新劑型藥物，藥物添加劑是填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和用于包衣片的包衣材料以及用于軟膠囊的油類和脂肪類填充劑。
本發(fā)明中的組份為清肺補(bǔ)腎，化瘀利水，標(biāo)本兼治而設(shè)。組份中重用細(xì)梗胡枝子，潤肺清熱，利水通淋，健脾祛濕，強(qiáng)筋補(bǔ)腎為方中之君藥。配以氣薄味厚之黃芩，清長瀉下，走表達(dá)里，能清瀉肺中之郁熱，通利膀胱之水濕。所以《滇南本草》“上能瀉肺火，下行瀉膀胱之火”，《醫(yī)學(xué)啟源》“黃芩，治肺中濕熱，療上熱目中腫赤，瘀血壅盛，必用之藥。泄肺中之火邪，上逆于膈上，補(bǔ)膀胱之寒水不足，乃滋其化源”，以及清末著名臨床醫(yī)學(xué)家張錫純論黃芩，謂其“味苦性寒，中空最善清肺經(jīng)氣分郁熱，由脾而下通三焦，達(dá)于膀胱以利小便”，為清肺熱之良藥。輔細(xì)梗胡枝子清瀉水之上源而為臣。用苦甘微寒之石韋，清肺氣，潔水源，降肺氣而疏泄膀胱，能瀉濕熱，行血滯，消瘀血，利水道，開癃閉，化瘀行水，滲濕通淋。故《本草榮源》“石韋助肺腎之精氣，上下相交，水精上濡，則上竅外竅皆通，肺氣化明水道行而小便利突”，《長沙藥解》又說“石韋清金泄熱，利水開癃”。與黃芪之甘微溫，益肺脾，補(bǔ)三焦，司氣化，除水濕，利水道而消腫脹，共為方中之佐使。諸藥組合，共奏清熱解毒，益氣補(bǔ)腎，化瘀利水之效。本發(fā)明配伍無“十八反”“十九畏”安全無毒。對慢性腎炎肺腎氣虛癥狀有顯著改善，還能不同程度地改善外感風(fēng)熱、水濕、濕熱兼證。對乏力、納呆、口干口苦、濕熱標(biāo)證的改善及降低尿素氮的作用顯著。
本發(fā)明制備方法中以該方主藥細(xì)梗胡枝子和石韋中的利尿有效成分總黃酮收率為考核指標(biāo)，采用正交設(shè)計(jì)等方法對粉碎度、濃縮程度、醇沉濃度等提取條件進(jìn)行了優(yōu)選。以該方中黃芩的有效成分黃芩甙收率和含量為指標(biāo)，對黃芩的提取方法，加酸和洗酸的條件用正交進(jìn)行了優(yōu)選，并經(jīng)摸索發(fā)現(xiàn)調(diào)pH值后在75～85℃保溫可有效地提高提取收率。同時，本工藝保留了黃芪多糖，從而使本發(fā)明藥物在降低血液尿素氮及血肌酐，提高免疫功能等方面優(yōu)于腎炎四味片。
按本發(fā)明制得的藥物呈棕褐色、氣微、味甜、微苦。黃酮含量≥1.5wt％，黃芩甙含量≥2.0wt％。其藥理作用效果及臨床療效都顯著高于現(xiàn)有治療慢性腎炎的藥物。
將本發(fā)明制得的藥物與現(xiàn)有藥品腎炎四味片(對照組)進(jìn)行了藥效學(xué)、毒理學(xué)和臨床實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)論如下(一)藥效學(xué)研究1、對大鼠Heymann(簡稱HN)腎小球腎炎的防護(hù)作用給藥組動物于注射引起腎病變的大鼠腎小管刷狀緣抗原的前一天開始給藥，連續(xù)給藥13周，結(jié)果表明本發(fā)明劑量組(7.6g生藥/kg)及高劑量組(22.8g生藥/kg)能顯著及非常顯著地減少HN腎炎模型及大鼠不同時期的尿蛋白，亦降低血清的BUN和Cr值。本發(fā)明(7.6g生藥/kg)劑量與現(xiàn)有藥品腎炎四味片(22.8g生藥/kg)劑量的效果相當(dāng)。
腎臟組織病理切片的結(jié)果顯示HN腎炎病理模型組動物腎小球出現(xiàn)明顯病理改變，而本發(fā)明不同劑量組動物的腎小球病變都有不同程度的減輕。
(一)藥效學(xué)研究1、對大鼠Heymann(簡稱HN)腎小球腎炎的防護(hù)作用給藥組動物于注射引起腎病變的大鼠腎小管刷狀緣抗原的前一天開始給藥，連續(xù)給藥13周，結(jié)果表明本發(fā)明藥物中劑量組(7.6g生藥/kg)及高劑量組(22.8g生藥/kg)能顯著及非常顯著地減少HN腎炎模型及大鼠不同時期的尿蛋白，亦降低血清的BUN和Cr值。同時本發(fā)明藥物7.6g生藥/kg的劑量與對照組22.8g生藥/kg的劑量效果相當(dāng)。
腎臟組織病理切片的結(jié)果顯示HN腎炎病理模型組動物腎小球出現(xiàn)明顯病理改變，而本發(fā)明藥物不同劑量組動物的腎小球病變都有不同程度的減輕。
2、對利水祛濕作用的影響本發(fā)明藥物對水負(fù)荷動物的利尿作用觀察應(yīng)用代謝籠實(shí)驗(yàn)法觀察本發(fā)明藥物對正常大鼠利尿的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物中劑量組(7.6g生藥/kg)及高劑量組(22.8g生藥/kg)均于藥后2h出現(xiàn)明顯的利尿作用(P＜0.05)，其利尿作用可持續(xù)到6h。對照組(22.8g生藥/kg)僅在藥后3h時具有明顯利尿作用(P＜0.05)。作用時間持續(xù)到5h。
3、本發(fā)明藥物對氯化高汞所致大鼠急性腎損傷的防護(hù)作用。用1％氯化高汞注射大鼠造成急性腎損傷時，尿量明顯減少，個別動物甚至出現(xiàn)無尿癥狀。本發(fā)明藥物中劑量組(7.6g生藥/kg)和高劑量組(22.8g生藥/kg)，ig給藥后，可明顯改善急性腎損傷時尿量減少的癥狀(P＜0.05)，同時可降低血液尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)含量，具有對抗HgCl2中毒大鼠急性腎損傷的作用。
4、本發(fā)明藥物對小鼠免疫功能的影響(1)溶血素試驗(yàn)依照文獻(xiàn)的方法，將小鼠血清中的抗體——溶血素，與綿羊紅細(xì)胞一起體外溫育，在補(bǔ)體參與下，可產(chǎn)生溶血反應(yīng)，致敏動物血清中溶血素的含量可通過溶血過程中釋放的血紅蛋白來檢測，用分光光度計(jì)比色測定，結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對正常小鼠半數(shù)溶血值(HC50)無明顯的影響，但對環(huán)磷酰胺引起的半數(shù)溶血值(HC50)下降有非常顯著地抑制作用。
(2)腹腔巨噬細(xì)胞功能測定法將雞紅細(xì)胞注入小鼠腹腔后，可被腹腔巨噬細(xì)胞吞噬，以吞噬百分率及吞噬指數(shù)的高低表明巨噬細(xì)胞吞噬功能的大小。結(jié)果表明，本發(fā)明藥物中劑量組(10.8g生藥/kg)及高劑量組(32.4g生藥/kg)能明顯提高吞噬百分率和吞噬指數(shù)，說明可以激活小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能。
2、對利水祛濕作用的影響本發(fā)明對水負(fù)荷動物的利尿作用觀察應(yīng)用代謝籠實(shí)驗(yàn)法觀察本發(fā)明、現(xiàn)有藥品腎炎四味片對正常大鼠利尿的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明劑量組(7.6g生藥/kg)及高劑量組(22.8g生藥/kg)均于藥后2h出現(xiàn)明顯的利尿作用(P＜0.05)，其利尿作用可持續(xù)到6h?，F(xiàn)有藥品腎炎四味片(22.8g生藥/kg)僅在藥后3h時具有明顯利尿作用(P＜0.05)。作用時間持續(xù)到5h。
3、本發(fā)明對氯化高汞所致大鼠急性腎損傷的防護(hù)作用。用1％氯化高汞注射大鼠造成急性腎損傷時，尿量明顯減少，個別動物甚至出現(xiàn)無尿癥狀。本發(fā)明劑量組(7.6g生藥/kg)；高劑量組(22.8g生藥/kg)及現(xiàn)有藥品腎炎四味片(22.8g生藥/kg)組的大鼠，ig給藥后，可明顯改善急性腎損傷時尿量減少的癥狀(P＜0.05)，同時可降低血液尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)含量，具有對抗HgCl2中毒大鼠急性腎損傷的作用。
4、本發(fā)明對小鼠免疫功能的影響(1)溶血素試驗(yàn)依照文獻(xiàn)的方法，將小鼠血清中的抗體——溶血素，與綿羊紅細(xì)胞一起體外溫育，在補(bǔ)體參與下，可產(chǎn)生溶血反應(yīng)，致敏動物血清中溶血素的含量可通過溶血過程中釋放的血紅蛋白來檢測，用分光光度計(jì)比色測定，結(jié)果表明，本發(fā)明對正常小鼠半數(shù)溶血值(HC50)無明顯的影響，但對環(huán)磷酰胺引起的半數(shù)溶血值(HC50)下降有非常顯著地抑制作用。
(2)腹腔巨噬細(xì)胞功能測定法將雞紅細(xì)胞注入小鼠腹腔后，可被腹腔巨噬細(xì)胞吞噬，以吞噬百分率及吞噬指數(shù)的高低表明巨噬細(xì)胞吞噬功能的大小。結(jié)果表明，本發(fā)明中劑量組(10.8g生藥/kg)及高劑量組(32.4g生藥/kg)能明顯提高吞噬百分率和吞噬指數(shù)，說明可以激活小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能。
(二)毒理學(xué)研究1、急性毒理本發(fā)明經(jīng)口灌胃給藥，對小鼠的最大耐受量大于480g生藥/kg；腹腔注射最大耐受量大于240g生藥/kg；按84生藥/d/人，60公斤體重折算，為臨床用藥300倍及150倍以上。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明經(jīng)口灌胃給藥比現(xiàn)有藥品腎炎四味片(對小鼠灌胃給藥MID大于400g生藥/kg)，毒性更低，是一種經(jīng)口灌胃及腹腔注射兩種途徑給藥安全，無任何毒性反應(yīng)。
2、長期毒性實(shí)驗(yàn)觀察了本發(fā)明對SD系大鼠的長期毒性反應(yīng)。試驗(yàn)設(shè)置高、低兩個劑量組及空白對照組。高劑量組為72g生藥/kg，相當(dāng)于臨床用量的51倍；低劑量組為24g生藥/kg，相當(dāng)于臨床用量的17倍。各組動物經(jīng)口灌胃，連續(xù)給藥6個月，對照組動物每天灌胃給予等體積蒸餾水，各組動物于試驗(yàn)前，試驗(yàn)中期，試驗(yàn)結(jié)束時(停藥24h)及試驗(yàn)恢復(fù)期(停藥兩周)進(jìn)行血液細(xì)胞學(xué)，血液生化各項(xiàng)指標(biāo)檢測及病理組織形態(tài)學(xué)檢查，本發(fā)明對實(shí)驗(yàn)大鼠未產(chǎn)生任何毒性反應(yīng)，與現(xiàn)有藥品腎炎四味片相比各項(xiàng)檢測指標(biāo)均無明顯差異。
(三)臨床研究本發(fā)明得到的藥物經(jīng)湖北省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)進(jìn)行臨床驗(yàn)證，由湖北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院、武漢市第一醫(yī)院等三家醫(yī)院對本發(fā)明藥物進(jìn)行臨床驗(yàn)證。其中，本發(fā)明藥物為治療組，現(xiàn)有藥品腎炎四味片為對照組，共驗(yàn)證慢性腎炎病例120例。
1、分組方法按就診順序采用隨機(jī)拋硬幣法，兩組病例數(shù)各60例。
2、給藥方法治療組患者服用本發(fā)明藥物，每次一包，每日三次，溫開水沖服。對照組服用現(xiàn)有藥品腎炎四味片，每次八片，每日三次，溫開水送服。各組病例均不能加用其他治療慢性腎炎的中西藥。
3、病例選擇中醫(yī)診斷參照1986年第二屆全國中醫(yī)腎病專題學(xué)術(shù)討論會通過的《慢性原發(fā)性腎小球疾病中醫(yī)辯證分型試行方案》。
西醫(yī)診斷參照1985年第二屆全國腎臟病學(xué)術(shù)會議修訂的慢性腎小球腎炎診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。
4、療效評定標(biāo)準(zhǔn)(1)完全緩解水腫等癥狀與體征完全消失，尿蛋白檢驗(yàn)持續(xù)陰性或“±”2個月以上，或24小時尿蛋白定量持續(xù)小于0.2g，高倍鏡下尿紅細(xì)胞消失，尿沉渣計(jì)數(shù)正常，腎功能正常。
(2)基本緩解水腫等癥狀與體征基本消失，尿蛋白檢查持續(xù)減少50％以上，高倍鏡下尿紅細(xì)胞不超過3個，尿沉渣計(jì)數(shù)接近正常，腎功能正常或基本正常(與正常值相差不超過15％)。
(3)有效水腫等癥狀與體征明顯好轉(zhuǎn)，尿蛋白檢查持續(xù)減少1個“+”；或24小時尿蛋白定量持續(xù)減少25～49％，每高倍鏡下尿紅細(xì)胞不超過5個，腎功能正常或有改善。
4、無效臨床表現(xiàn)與上述實(shí)驗(yàn)室檢查均無明顯改善或加重者。
完全緩解、基本緩解、有效合計(jì)為總有效。
5、統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)，等級分組資料運(yùn)用Ridit檢驗(yàn)。
6、結(jié)論表1、各組主要臨床癥狀情況治療后癥狀 組別 治療前例數(shù)痊愈緩解有效無效有效率(％)治療組50 33 9 5 394.0面浮肢腫對照組52 29 11 9 394.2治療組58 31 7 12 886.2腰背酸痛對照組52 33 4 3 12 75.0治療組55 39 11 2 394.6少氣乏力對照組57 21 17 8 11 80.7尿泡沫治療組42 19 4 1 18 57.1增多 對照組40 14 2 2 22 45.0治療組20 18 1 1 0100.0口干口苦對照組18 13 1 0 478.0治療組42 32 6 2 296.1納呆腹脹對照組46 16 8 6 16 65.2由表1可知，本發(fā)明藥物對主要臨床癥狀的療效為面浮肢腫有效率94.0％，腰背酸痛有效率86.2％，少氣乏力有效率94.6％，尿泡沫增多有效率57.1％，口干口苦有效率100.0％，納呆腹脹有效率96.1％。。治療前后相比，本發(fā)明藥物對以上臨床主要癥狀均有明顯改善作用(X2檢驗(yàn)，P＜0.05)。經(jīng)Ridit分析，對少氣乏力和納呆的改善，治療組明顯優(yōu)于對照組(P＜0.01)。
表2、各組不同標(biāo)證的療效情況外感證 水濕證 濕熱證組別 藥前 藥后 好轉(zhuǎn)率藥前 藥后 好轉(zhuǎn)率 藥前 藥后 好轉(zhuǎn)率(例) (例) (％) (例) (例) (％) (例) (例) (％)治療組12 0 100.0 27 0100.0 21195.2對照組13 0 100.0 25 292.0 22672.7由表2可見，經(jīng)X2檢驗(yàn)，治療前后相比，本發(fā)明藥物對三種標(biāo)證有非常顯著的改善作用(P＜0.01)。治療組與對照組相比，治療組對濕熱證(好轉(zhuǎn)率95.2％)的改善作用明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。
主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)療效表3、治療組和對照組病人24h尿蛋白、BUN、Scr的情況24h尿蛋白定量(g)治療前 治療后 差值例數(shù) t值 P值x±SDx±SD d±Sd治療組 603.31±2.130.93±1.12-2.38±1.879.87＜0.001對照組 603.30±3.031.08±1.00-2.22±2.756.27＜0.001BUN(mmol/L)治療前 治療后 差值例數(shù) t值 P值x±SDx±SD d±Sd治療組 6010.49±5.00 6.28±2.944.21±3.48 9.35＜0.001對照組 6012.31±5.85 8.33±4.75-3.98±4.536.81＜0.001Scr(μmol/L)治療前 治療后 差值例數(shù) t值 P值x±SDx±SD d±Sd治療組 60 160.57±71.13 111.84±59.39 -48.73±56.81 6.64＜0.001對照組 60 179.89±98.65 125.28±64.04 -54.61±60.72 6.97＜0.001據(jù)表3，經(jīng)t檢驗(yàn)可知治療后與治療前相比本發(fā)明藥物對24h尿蛋白、BUN和Scr有非常顯著降低(P＜0.001)作用。
表4、治療組、對照組及開放組對慢性腎炎病人的臨床療效表(括號內(nèi)為百分率)組別 例數(shù) 完全緩解 基本緩解 有效 無效治療組 601(1.7) 22(36.7) 33(55.0) 4(6.7)對照組 601(1.7) 15(25.0) 34(56.7) 10(16.7)由表4可知，服藥三個月后，治療組和對照組的總有效率分別為93.3％和83.3％。本發(fā)明藥物明顯好于現(xiàn)有藥物腎炎四味片。
以上實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物服用劑量小，方便，適合于包括糖尿病病人在內(nèi)的所有人群服用，質(zhì)量易于控制，臨床療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的腎炎四味片，是治療慢性腎炎的一種良好藥物。
具體實(shí)施例方式
首先制備細(xì)梗胡枝子提取物、黃芩提取物、石韋提取物和黃芪提取物，干燥，將所得提取物混勻，過篩，加入輔料，制成顆粒、片劑或膠囊，分裝即得所需藥物；細(xì)梗胡枝子提取物的制備細(xì)梗胡枝子切段，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液加熱蒸發(fā)水份濃縮至生藥重量的1/2～1/4，加乙醇沉淀，靜置，濾過，洗滌，回收乙醇，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸、調(diào)pH1～2，75～85℃保溫1-3小時，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備將石韋切碎，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液加熱蒸發(fā)水份濃縮至生藥重量的1/3～1/5，加乙醇沉淀，靜置，濾過，洗滌，回收乙醇，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；黃芪提取物的制備黃芪，加水煎煮3～4次，每0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液加熱蒸發(fā)水份濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉。
實(shí)施例1組份細(xì)梗胡枝子2674g、黃芩297g、石韋475g、黃芪475g、可溶性淀粉891g、糊精891g、甜菊甙59g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備細(xì)梗胡枝子切段，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液加熱蒸發(fā)水份濃縮至生藥重量的1/2～1/4，加乙醇沉淀，靜置，濾過，洗滌，回收乙醇，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸、調(diào)pH1～2，75℃保溫3小時，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備將石韋切碎，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液加熱蒸發(fā)水份濃縮至生藥重量的1/3～1/5，加乙醇沉淀，靜置，濾過，洗滌，回收乙醇，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；黃芪提取物的制備黃芪，加水煎煮3～4次，每0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮加熱蒸發(fā)水份至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻，取可溶性淀粉、糊精、甜菊甙制成顆粒，干燥，制成1000g，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的顆粒劑。
實(shí)施例2組分細(xì)梗胡枝子2674g、黃芩297g、石韋475g、黃芪1188g、乳糖6534g、甘露醇6534g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸、調(diào)pH1～2，80℃保溫2小時，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備同實(shí)施例1；黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻，取乳糖、甘露醇、混勻、制成顆粒，干燥，制成1000g，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的顆粒劑。
實(shí)施例3組分細(xì)梗胡枝子26734g、黃芩297g、石韋1188g、黃芪475g、微粉硅膠6234g、羧基淀粉6234g、阿斯巴坦59g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸、調(diào)pH1～2，85℃保溫1小時，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備同實(shí)施例1；黃芪提取物的制備黃芪，加水煎煮3～4次，每0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻，取微粉硅膠、羧基淀粉、阿斯巴坦、混勻制成顆粒，干燥，制成1000g，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的顆粒劑。
實(shí)施例4組分細(xì)梗胡枝子26734g、黃芩297g、石韋1188g、黃芪1188g、乳糖267g、微晶纖維素267g、硬脂酸鎂59g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，同實(shí)施例2；石韋提取物的制備將石韋切碎，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液濃縮至生藥重量的1/3～1/5，加乙醇沉淀，靜置，濾過，洗滌，回收乙醇，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻加入乳糖、微晶纖微素、硬脂酸美、混勻制成顆粒，干燥，制成膠囊1000粒，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的顆粒劑。
實(shí)施例5組分細(xì)梗胡枝子2674g、黃芩891g、石韋475g、黃芪475g、淀粉漿1426g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸、調(diào)pH1～2，75℃保溫2小時，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備同實(shí)施例4；黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻加入淀粉漿、混勻制成顆粒，干燥，制成膠囊1000粒，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的膠囊劑。
實(shí)施例6組分細(xì)梗胡枝子2674g、黃芩891g、石韋475g、黃芪1188g、纖維素及其衍生物1426g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸、調(diào)pH1～2，85℃保溫1.5小時，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備同實(shí)施例1；黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻加入淀粉漿、混勻制成顆粒，干燥，制成膠囊1000粒，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的膠囊劑。
實(shí)施例7組分細(xì)梗胡枝子2674g、黃芩891g、石韋1188g、黃芪475g、預(yù)膠化淀粉3267g、硬脂酸鎂59g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸、調(diào)pH1～2，85℃保溫2小時，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；
石韋提取物的制備同實(shí)施例1；黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻加入預(yù)膠化淀粉、混勻制成顆粒，干燥，加入硬脂酸美壓片，制成1000片，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的片劑。
實(shí)施例8組分細(xì)梗胡枝子3862g、黃芩297g、石韋475g、黃芪475g、聚維酮416g、羥丙甲纖維素416g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸、調(diào)pH1～2，75℃保溫2小時，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備同實(shí)施例1；黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻加入聚維酮、羥丙甲纖維素混勻制成顆粒，干燥，壓片，制成1000片，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的片劑。
實(shí)施例9組分細(xì)梗胡枝子3862g、黃芩297g、石韋475g、黃芪1188g、羥丙基淀粉59g、微粉硅膠59g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備同實(shí)施例2；石韋提取物的制備同實(shí)施例1；黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻加入羥丙基淀粉、微粉硅膠混勻制成顆粒，干燥，壓片，制成1000片，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的片劑。
實(shí)施例10組分細(xì)梗胡枝子3862g、黃芩297g、石韋1188g、黃芪475g、聚乙二醇(400)119g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備同實(shí)施例8；石韋提取物的制備同實(shí)施例1；黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻、過篩，加入聚己二醇，制成混懸液，然后上機(jī)壓粒，制成1000粒，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的顆粒劑。
實(shí)施例11組分細(xì)梗胡枝子3862g、黃芩891g、石韋475g、黃芪475g、蜂蠟1188g、氫化植物油119g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備同實(shí)施例1；石韋提取物的制備同實(shí)施例1；
黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻、過篩，加入蜂蠟、氫化植物油，制成混懸液，然后上機(jī)壓粒，制成1000粒，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的膠囊劑。
實(shí)施例12組分細(xì)梗胡枝子3862g、黃芩594g、石韋475g、黃芪594g、固體石蠟208g、植物油208g。
制法細(xì)梗胡枝子提取物的制備同實(shí)施例1；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸、調(diào)pH1～2，80℃保溫2.5小時，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備同實(shí)施例1；黃芪提取物的制備同實(shí)施例1。
將4種提取物的細(xì)粉，混勻、過篩，加入固體石蠟、氫化植物油蜂蠟、氫化植物油，制成混懸液，然后上機(jī)壓粒，制成1000粒，分裝，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的膠囊劑。
實(shí)施例13組分細(xì)梗胡枝子2674g、黃芩891g、石韋1188g、黃芪1188g。
制法將上述四味藥材，加水煎煮，過濾，濃縮，制成1000ml，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的水劑。每次50ml，每日二次。
實(shí)施例14組分細(xì)梗胡枝子3862g、黃芩891g、石韋1188g、黃芪475g。
制法將上述四味藥材，粉碎，過篩，制成1000粒，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的膠囊劑。每日5粒，每日4次。
實(shí)施例15組分細(xì)梗胡枝子3862g、黃芩297g、石韋1188g、黃芪1188g、硬脂酸鎂59g。
制法按前述方法制備細(xì)梗胡枝子提取物、黃芩提取物、石韋提取物和黃芪提取物，干燥、粉碎、混勻，制成1000片，分裝，得到本發(fā)明治療慢性腎炎的片劑。每日3～4片，每日三次。
實(shí)施例16組分細(xì)梗胡枝子3862g、黃芩891g、石韋1188g、黃芪1188g。
制法將上述四味藥材，粉碎，過篩，制成1000粒，即得本發(fā)明治療慢性腎炎的膠囊劑。每日5粒，每日4次。
參照上述實(shí)施例，本發(fā)明制備的細(xì)梗胡枝子提取物、黃芩提取物、石韋提取物和黃芪提取物可以與常規(guī)藥物添加劑一起制備成固體口服藥物，藥物添加劑是填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和用于包衣片的包衣材料以及用于軟膠囊的油類和脂肪類填充劑。如實(shí)施例1顆粒劑中的可溶性淀粉，糊精可以用乳糖、甘露醇、微粉硅膠、羧甲基淀粉代替；甜菊甙可以用阿斯巴坦代替；實(shí)施例2膠囊劑中的乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂可以用淀粉漿、纖維素及其衍生物，微粉硅膠代替；實(shí)施例3片劑中的預(yù)膠化淀粉、糊精、硬脂酸鎂可以用聚維酮，羥丙甲纖維素、羥丙基淀粉、微粉硅膠代替；實(shí)施例4軟膠囊中的聚乙二醇400、可以用蜂蠟、固體石蠟、氫化植物油、植物油代替，且替代后所得到的藥物具有類似的藥效。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性腎炎的藥物，含有45～65wt％的細(xì)梗胡枝子、5～15wt％的黃芩、8～20wt％的石韋、8～20wt％的黃芪。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征是含有2.05～11wt％的輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，其特征是所述輔料為1～5wt％的可溶性淀粉、1～5wt％的糊精、0.05～1wt％的矯味劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，其特征是所述輔料為1～7wt％的乳糖、1～3wt％微晶纖維素、0.5～1wt％硬脂酸鎂。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，其特征是所述輔料為2～10wt％的聚乙二醇400。
6.權(quán)利要求1所述藥物的制備方法，其特征是首先制備細(xì)梗胡枝子提取物、黃芩提取物、石韋提取物和黃芪提取物，將所得提取物混勻，過篩，加入輔料，制成顆粒、片劑或膠囊，干燥，分裝即得所需藥物；細(xì)梗胡枝子提取物的制備細(xì)梗胡枝子切段，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液濃縮至生藥重量的1/2～1/4，加乙醇沉淀，靜置，濾過，洗滌，回收乙醇，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；黃芩提取物的制備黃芩，飲片狀，加水煎煮3～4次，每次0.5～1小時，合并煎液，濾過，濾液加酸調(diào)pH1～2，75～85℃保溫，靜置，抽濾沉淀水洗，干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；石韋提取物的制備將石韋切碎，加水煎煮2～3次，每次0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，將濾液濃縮至生藥重量的1/3～1/5，加乙醇沉淀，靜置，濾過，洗滌，回收乙醇，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉；黃芪提取物的制備黃芪，加水煎煮3～4次，每0.5～1.5小時，合并煎液，濾過，濃縮至稠膏，60℃～80℃減壓干燥，干燥粉碎成細(xì)粉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征是所用乙醇為體積比50～90％的乙醇水溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征是所述粉碎為微粉碎。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征是將上述所得提取物混勻，過100～120目篩。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療慢性腎炎的藥物，含有45～65wt％的細(xì)梗胡枝子、5～15wt％的黃芩、8～20wt％的石韋、8～20wt％的黃芪。它是以細(xì)梗胡枝子、黃芩、石韋、黃芪為藥效成份，采用提取，醇沉，減壓，濃縮，干燥等步驟制成。本發(fā)明對慢性腎炎肺腎氣虛癥狀有顯著改善，還能不同程度地改善外感風(fēng)熱、水濕、濕熱兼證。對乏力、納呆、口干口苦、濕熱標(biāo)證的改善及降低尿素氮的作用顯著。
文檔編號A61K9/48GK1546108SQ20031011154
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月9日
發(fā)明者楊紅武, 史自東, 楊惠芳, 吳佳, 毛衍平 申請人:湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司