專利名稱：一種用于治療過(guò)敏性疾病的滴丸及其制備方法
專利說(shuō)明一種用于治療過(guò)敏性疾病的滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及治療過(guò)敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過(guò)敏性皮膚病的一種治療藥物及其制備方法。過(guò)敏反應(yīng)又稱超敏反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)的病癥主要為過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性腸胃炎以及濕疹、蕁麻疹、斑疹、丘疹、劃痕癥、異位性皮炎、風(fēng)團(tuán)皮疹、皮膚搔癢等過(guò)敏性皮膚病。本發(fā)明所涉及的滴丸主要用于治療過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘和多種過(guò)敏性疾病。
H1受體拮抗藥(也稱抗組胺藥)是一類廣泛用于治療過(guò)敏性疾病的藥物，尤其對(duì)過(guò)敏性鼻炎和蕁麻疹療效顯著。此類藥物的作用機(jī)制是阻斷了平滑肌突觸后膜上組胺對(duì)H1受體的作用，因而可降低血管通透性，減少滲出和消除水腫；同時(shí)也能阻止組胺對(duì)C類痛覺(jué)神經(jīng)纖維上H1受體的作用，因而可減輕癢感和打噴嚏癥狀。第一代抗組胺藥于20世紀(jì)60年前問(wèn)世。然而，這些早期的藥物可產(chǎn)生明顯的中樞反應(yīng)(如嗜睡和精神運(yùn)動(dòng)性協(xié)調(diào)障礙)，這主要是由于它們易透過(guò)血腦屏障所致。
氯雷他定是一種長(zhǎng)效、無(wú)鎮(zhèn)靜作用、無(wú)抗膽堿能作用的新一代抗組胺藥物。具有選擇性抗外周組胺H1受體的作用，在治療劑量范圍內(nèi)，無(wú)嗜睡作用，適用于流淚、打噴嚏、過(guò)敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹癥及其它過(guò)敏性皮膚病。氯雷他定對(duì)過(guò)敏性鼻炎的療效高于安慰劑，與氯馬斯汀、特非那定用藥組療效相似。治療慢性蕁麻疹比特非那定效果好。在這些研究中，嗜睡癥的發(fā)生率氯雷他定低于氯馬斯汀，幾乎與特非那定和安慰劑相似。特非那定前幾年由于影響心率等不良反應(yīng)而撤出市場(chǎng)后，氯雷他定實(shí)際上已成為市場(chǎng)上唯一無(wú)鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥。
脫羧氯雷他定作為第二代氯雷他定藥物，實(shí)為氯雷他定的體內(nèi)主要活性代謝產(chǎn)物。口服脫羧氯雷他定約是氯雷他定藥效的10至20倍，動(dòng)物體內(nèi)約是氯雷他定的2.5至4倍。脫羧氯雷他定同氯雷他定藥理作用相似，且具有強(qiáng)極性，不易通過(guò)血腦屏障，因而沒(méi)有早期強(qiáng)親脂性抗組胺藥的明顯嗜睡作用。在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞系和人支氣管平滑肌體外試驗(yàn)中，脫羧氯雷他定的H1受體拮抗作用遠(yuǎn)大于特非那定、阿司米唑、非索非那定、西替利嗪和氯雷他定。
實(shí)用中也有使用其鹽類(如鹽酸氯雷他定)制成用于臨床的不同劑型的。
一.藥理研究氯雷他定首過(guò)代謝明顯并產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物去羧氯雷他定。大鼠單劑量口服或靜脈注射氯雷他定，24h后僅在尿液和膽汁中檢測(cè)到一定量殘留的母本藥物。
對(duì)分離的大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞(RBL-2H3)，氯雷他定可拮抗IgE引起的組胺釋放。另外，氯雷他定可抑制二硝基苯-小牛血清抗原(DNP-BSA)引起的細(xì)胞內(nèi)鈣的增加。因此，這種拮抗藥可能是通過(guò)減少細(xì)胞外鈣的流入和細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放來(lái)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣水平的升高，從而激活細(xì)胞起作用。
脫羧氯雷他定(又稱去羧氯雷他定、脫脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定)拮抗組胺引起豚鼠回腸平滑肌的收縮能力比氯雷他定要強(qiáng)20倍，但是其抑制心臟鉀通道的能力比特非拉定(terfenadine)和阿司咪唑(astemizole)要弱，提示它對(duì)心臟的副作用減輕。
在體外，脫羧氯雷他定拮抗倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞和人的支氣管平滑肌細(xì)胞上的H1受體的活性比特非拉定、阿司咪唑、西替利嗪(cetirizine)和氯雷他定要強(qiáng)。
在另一項(xiàng)體外研究中，人們發(fā)現(xiàn)脫羧氯雷他定和氯雷他定可抑制暴露于組胺中非過(guò)敏患者鼻上皮細(xì)胞上的細(xì)胞粘附分子-I(ICAM-I)膜標(biāo)記和人II型白細(xì)胞相關(guān)抗原(HCA-DR)的表達(dá)。
人們利用健康志愿者提供分離出的免疫監(jiān)視細(xì)胞(PMNC)進(jìn)行了研究，觀察了氯雷他定和脫羧氯雷他定對(duì)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用和CD54細(xì)胞的表達(dá)作用以及人組織相容性抗原I類分子(HLA-class1)對(duì)人T淋巴細(xì)胞的作用，研究結(jié)果證明，氯雷他定和脫羧氯雷他定對(duì)人不產(chǎn)生免疫抑制作用[1～5]。
二.臨床效果1.異位性皮炎氯雷他定是非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，體外實(shí)驗(yàn)表明，其具有抑制組胺和白三烯C4從受損的肥大細(xì)胞中釋放，抑制嗜酸細(xì)胞遷移等作用?？诜壤姿擅黠@減輕皮下注射組胺后的風(fēng)團(tuán)和潮紅反應(yīng)；在治療AD瘙癢和減輕皮疹嚴(yán)重性方面，與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果提示氯雷他定在改善AD患者臨床癥狀方面是有效的[5]。
2.接觸性皮炎汞蒸氣所致接觸性皮炎是冶煉行業(yè)較常見(jiàn)皮膚病之一，發(fā)病率約為11.6％。因大部分工人僅在皮疹急性期休息幾天后又回原崗位工作，故易反復(fù)出現(xiàn)皮疹，病程較長(zhǎng)，以往多種抗過(guò)敏藥都因起效慢、維持作用時(shí)間短而療效不佳。氯雷他定是近年來(lái)新合成的具有抗過(guò)敏作用的新型組織胺H1受體拮抗劑，其特點(diǎn)是選擇性作用于外周H1受體，極少通過(guò)血腦屏障，故基本無(wú)中樞抑制作用，不影響患者正常工作、生活。本藥治療汞蒸氣所致接觸性皮炎有效率達(dá)91.8％，且起效快，維持作用時(shí)間長(zhǎng)，服用方便，不良反應(yīng)少，值得推廣應(yīng)用[6]。
3.蕁麻疹慢性蕁麻疹是一種比較頑固的皮膚病，臨床上所見(jiàn)的病例大多數(shù)具體病因難以查明，治療效果不佳。本文應(yīng)用氯雷他定與西米替丁(四氯米胍)合用治療慢性蕁麻疹，取得良好的效果。
氯雷他定是強(qiáng)力、長(zhǎng)效、無(wú)鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥，是一種具有選擇性外周H1受體拮抗劑。本藥口服后吸收迅速，其主要代謝產(chǎn)物去甲基乙氧基氯雷他定(DCL)也具有抗組胺活性。本藥起效快，30min內(nèi)開(kāi)始緩解癥狀，一次給藥后，半衰期為8～11h，DCL達(dá)17～24h，總作用時(shí)間可達(dá)24h。因此，每天只需服藥1次，每次1片。氯雷他定對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的H1受體親和力低，不易通過(guò)血腦屏障，故極少有中樞抑制作用。本藥不僅克服第一代傳統(tǒng)抗組胺藥的嗜睡作用，又克服了第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥的心臟毒性，體重增加等副作用[7]。
脫羧氯雷他定(desloratadine，DL)為非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類抗組胺藥，為氯雷他定的活性代謝物，分子式為C19H19CIN2，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為8-氯-6、11-二氫-11(-4哌啶叉)-5氫-苯丙[5，6]環(huán)庚烷[1，2]哌啶?？蛇x擇性地拮抗組胺外周H1受體，同時(shí)具有抗炎作用，藥物間相互作用少，能有效地緩解或清除過(guò)敏性鼻炎或慢性蕁麻疹的相關(guān)癥狀，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，對(duì)H1受體的競(jìng)爭(zhēng)力，脫羧氯雷他定比氯雷他定高15倍，在被分離地大鼠腦組織中檢測(cè)，脫羧氯雷他定競(jìng)爭(zhēng)性取代3H-吡拉明與H1受體結(jié)合的能力，分離常數(shù)與撲爾敏相似，但比氯雷他定低18倍，對(duì)心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腎臟及消化系統(tǒng)均無(wú)明顯的副作用，與抑制細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的藥物如酮康唑、紅霉素等共同使用對(duì)脫羧氯雷他定的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)無(wú)明顯影響。相反，脫羧氯雷他定的血液藥物濃度明顯增加。該藥口服吸收好，劑量小(每日每次只需服用5mg)，吸收不受食物影響，酒精亦不影響其作用，起效快，副作用少，作用時(shí)間長(zhǎng)，使用脫羧氯雷他定治療蕁麻疹47例在7天以內(nèi)的顯效率51.0％，總有效率87.2％，14天以內(nèi)的顯效率80.9％，總有效率91.5％，從而可看出，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，其臨床療效明顯提高，與氯雷他定比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩組差別無(wú)顯著性意義。但從總體來(lái)說(shuō)，無(wú)論從有效率，還是從藥物起效時(shí)間及患者對(duì)藥物的印象程度，脫羧氯雷他定略優(yōu)于氯雷他定。
整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中，兩組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，從而表明脫羧氯雷他定治療慢性蕁麻疹療效可靠，安全性佳，前景良好，值得臨床上進(jìn)一步推廣[8]。
4.常年性鼻炎氯雷他定直接從雜氮類氮他定衍化而來(lái)，抗組胺作用強(qiáng)，其代謝產(chǎn)物之一去羧甲基乙氧基氯雷他定也具有很強(qiáng)抗組胺活性，具有高度選擇性地對(duì)抗外周H1受體作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)H1受體親和力較低，不易通過(guò)血腦屏障。而西替利嗪是第一代抗組胺藥羥嗪(安泰樂(lè))的活性代謝產(chǎn)物，它不存在有顯著活性代謝物。比較氯雷他定和西替利嗪治療PAR的效果，發(fā)現(xiàn)氯雷他定口服后1小時(shí)，60.0％以上病例癥狀有不同程度改善，而西替利嗪在口服2小時(shí)后才有癥狀改善，可見(jiàn)氯雷他定治療PAR療效顯著，起效迅速。氯雷他定在停藥7天后仍有62.0％病例存在良好效果，而西替利嗪組僅有40.0％病例存在良好效果。在副作用發(fā)生率上，氯雷他定較西替利嗪低。中樞抑制作用前組僅6.0％，而后組達(dá)20.0％；抗膽堿作用前組為4.0％，后組為16.0％。綜上，氯雷他定同西替利嗪相比治療PAR療效顯著，起效迅速，藥效持久，副作用低，是治療PAR的一種有前途的新型抗組胺藥[9]。
5.喘息性支氣管炎喘息性支氣管炎(以下簡(jiǎn)稱喘支)是嬰幼兒時(shí)期的一種特殊類型的支氣管炎，常表現(xiàn)為呼氣性呼吸困難，伴喘息，有顯著的三凹征及鼻扇動(dòng)、發(fā)紺，目前缺乏特效治療方法。1996年1月至1999年7月筆者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用氯雷他定與博利康尼治療嬰幼兒喘支，效果滿意[10]。
三.存在的問(wèn)題利用現(xiàn)有技術(shù)得到的氯雷他定及其活性代謝物脫羧氯雷他定，或其鹽類鹽酸氯雷他定的實(shí)用劑型，主要是口服劑型，如片劑(包括緩釋片)、膠囊、顆粒劑、糖漿等，然而由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。尤其氯雷他定是一種首過(guò)效應(yīng)明顯的藥物，雖然其過(guò)敏反應(yīng)很少，但也有個(gè)別例證出現(xiàn)了藥物反應(yīng)。
據(jù)屠叔丹等人介紹是所發(fā)生的一例氯雷他定的過(guò)敏反應(yīng)說(shuō)氯雷他定在肝臟代謝，但因老年人肝血流量減少，對(duì)藥物的代謝效能減低，血液中的藥物濃度增加；氯雷他定的代謝產(chǎn)物大部分自尿排出，因老年人腎血流亦明顯減少，亦使藥物血濃度增加。老年人因機(jī)體衰老，器官功能衰退，藥物動(dòng)力學(xué)與年輕人有顯著差異，用藥后易發(fā)生毒副作用。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種用于治療過(guò)敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過(guò)敏性皮膚病的一種滴丸及其制備方法。該滴丸具有生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，使用攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)。
以氯雷他定(包括其鹽類)或者脫羧氯雷他定(又稱去羧氯雷他定、脫脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定等，以下統(tǒng)稱為脫羧氯雷他定)為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過(guò)特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。
可以通過(guò)以下的工藝過(guò)程得到本發(fā)明所涉及的滴丸一.配方原料氯雷他定(包括其鹽類)，英文名Loratadine，漢語(yǔ)拼音Lüleitading，化學(xué)名4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚基[1，2-b]吡啶-11烯)-1-哌啶羧酸乙酯；
或者脫羧氯雷他定(又稱去羧氯雷他定、脫脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定等，以下統(tǒng)稱為脫羧氯雷他定)，英文名Desloratadine，漢語(yǔ)拼音Tuosuolüleitading，化學(xué)名稱8氯11(4亞哌啶基)6，11二氫5H苯并[5，6]環(huán)庚基[1，2b]吡啶；基質(zhì)聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫等材料中的任意一種(或者兩種以上混合而成)；氯雷他定(包括其鹽類)或者脫羧氯雷他定與所基質(zhì)的比例，按重量份計(jì)為1∶(1～12)。
二.制備工藝第一步按重量份計(jì)，以1∶(1～12)的比例，將氯雷他定(包括其鹽類)或者脫羧氯雷他定與所確定的基質(zhì)混合均勻備用；第二步將以上混合物置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至溶化；第三步采用專用的滴丸機(jī)(如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī))，調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃—即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第四步待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)溶化的物料通過(guò)滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲小＠淠齽┛梢允且后w石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第五步由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。利用現(xiàn)有技術(shù)得到的氯雷他定及其活性代謝物脫羧氯雷他定，或其鹽類鹽酸氯雷他定的實(shí)用劑型，主要是口服劑型，如片劑(包括緩釋片)、膠囊、顆粒劑、糖漿等，然而由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
尤其氯雷他定是一種首過(guò)效應(yīng)明顯的藥物，雖然其過(guò)敏反應(yīng)很少，但也有個(gè)別例證出現(xiàn)了藥物反應(yīng)。據(jù)屠叔丹等人介紹是所發(fā)生的一例氯雷他定的過(guò)敏反應(yīng)說(shuō)氯雷他定在肝臟代謝，但因老年人肝血流量減少，對(duì)藥物的代謝效能減低，血液中的藥物濃度增加；氯雷他定的代謝產(chǎn)物大部分自尿排出，因老年人腎血流亦明顯減少，亦使藥物血濃度增加。老年人因機(jī)體衰老，器官功能衰退，藥物動(dòng)力學(xué)與年輕人有顯著差異，用藥后易發(fā)生毒副作用。
本發(fā)明所涉及的氯雷他定(包括其鹽類)滴丸或者脫羧氯雷他定滴丸，與目前已有的口服劑型相比，具有如下有益效果1.本發(fā)明所涉及的滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、吐溫等為基質(zhì)，與氯雷他定(包括其鹽類)或者脫羧氯雷他定原料混合，精制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過(guò)效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
2.本發(fā)明所涉及的滴丸，體積小，重量輕，適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本發(fā)明所涉及的滴丸，藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車間無(wú)粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑??；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)經(jīng)加熱使溶化成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的氯雷他定(包括其鹽類)滴丸或者脫羧氯雷他定滴丸，具有三效(速效、高效、長(zhǎng)效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所涉及的滴丸，一個(gè)具體實(shí)施的實(shí)例如下一.配方本實(shí)施例中的原料采用氯雷他定，由三門峽賽諾維制藥有限公司生產(chǎn)，簡(jiǎn)要標(biāo)準(zhǔn)如下批號(hào)021001，取樣日期2002.10.14.，含量99.4％；本實(shí)施例中基質(zhì)選用聚乙二醇4000和吐溫混合使用，混合比例可在(1～6)∶1的范圍內(nèi)選擇；氯雷他定與基質(zhì)的比例為1∶7。
二.制備工藝第一步按照預(yù)先設(shè)定的比例，將氯雷他定、聚乙二醇4000和吐溫混合均勻備用；第二步將以上混合物置于加熱容器內(nèi)，邊攪拌邊加熱直至溶化；第三步采用自制的滴丸機(jī)，調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在65℃(誤差＜2％)，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為20℃→0℃(即冷凝柱上部溫度為20℃，底部溫度為0℃，誤差＜5％)；第四步待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝液的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)溶化的物料通過(guò)滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳爰谆栌椭?；第五步由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝液，干燥即得。
三.試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果實(shí)驗(yàn)一選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察氯雷他定與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇4000、聚乙二醇4000+硬脂酸鈉、聚乙二醇4000+單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇4000+聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚乙二醇4000+吐溫、聚乙二醇4000+聚醚等為基質(zhì)，將氯雷他定與不同的基質(zhì)以1∶7的比例混合均勻，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至溶化，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過(guò)程進(jìn)行制備，可以得到6個(gè)氯雷他定與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到6組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附表一。
實(shí)驗(yàn)二氯雷他定與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察氯雷他定和基質(zhì)以不同的比例進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8/1∶9/1∶10/1∶11/1∶12的比例，將氯雷他定與基質(zhì)混合均勻，基質(zhì)采用聚乙二醇4000和吐溫混合而成，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至溶化，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過(guò)程進(jìn)行制備，可以得到12個(gè)氯雷他定與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到16組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附表二。
實(shí)驗(yàn)三制備過(guò)程中選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同的滴頭溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)，使滴頭溫度分別保持在50℃，60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，溫度誤差＜2％，并使冷凝液溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，基質(zhì)采用聚乙二醇4000和吐溫混合而成，將氯雷他定與基質(zhì)以1∶7的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至溶化，以甲基硅油為冷凝劑，按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到6個(gè)不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)，并得到6組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)附表三。
實(shí)驗(yàn)四制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)采用聚乙二醇4000和吐溫混合而成，將氯雷他定與基質(zhì)以1∶7的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至溶化，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)選用不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)附表四。
實(shí)驗(yàn)五制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度分別保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，溫度誤差＜5％，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)采用聚乙二醇4000和吐溫混合而成，將氯雷他定與基質(zhì)以1∶7的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至溶化，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使滴丸機(jī)滴頭的溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)附表五。
表一 氯雷他定與不同基質(zhì)相混合的實(shí)驗(yàn)
由表一的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)或基質(zhì)組合時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較大，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
表二 氯雷他定與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)
由表二的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例為1∶4以上時(shí)，圓整率和丸重差異達(dá)到了較好的水平，比例過(guò)高時(shí)，溶散時(shí)限略有下降。
表三 選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)
由表三的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限無(wú)明顯影響。
表四 選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)
由表四的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)影響較大，對(duì)丸重差異和硬度有一定影響，而對(duì)溶散時(shí)限無(wú)明顯影響。
表五 選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)
由表五的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)有一定影響，而對(duì)溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較小。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)部分參考資料如下1.董六一，施寧，周蘭蘭，明亮.新型抗組胺藥去脂氯雷他定的藥理與臨床。中國(guó)藥房2001，12-11P.6952.李遇梅，陳志強(qiáng).一種新的抗組胺藥——地氯雷他定。國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)2002，28(5)P.277-2803.鐘華，郝飛，刁慶春，丁雯剛，張春明.地洛他定與氯雷他定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹臨床觀察比較。重慶醫(yī)學(xué)2002，11-31(11)P.1106-11074.朱運(yùn)貴，原海燕.去羧氯雷他定。中國(guó)新藥雜志2002，11-9P.731-7325.倪文瓊，劉玲玲，秦儉，馬圣清.氯雷他定治療異位性皮炎前后血清IL4和總IgE的臨床研究。中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志2000，1-14(1)P.19-20
6.曾小莉.氯雷他定治療汞蒸氣所致接觸性皮炎的臨床分析。Chinese J Ind MedOct 1999，Vol.12No.5P.2847.高佃民，趙亞飛.氯雷他定與西米替丁合用治療慢性蕁麻疹。China J LeprSkin Dis.Oct2003，Vol.19，No.5P.5168.王剛，李志武，古新?lián)P.地氯雷他定治療蕁麻疹的療效觀察。嶺南皮膚性病科雜志 2003，9-10(3)P.199-2009.余成云.氯雷他定與西替利嗪治療常年性變應(yīng)性鼻炎臨床觀察。鎮(zhèn)江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2000，10(2)P.26910.鄧建明.氯雷他定與博利康尼聯(lián)合治療嬰幼兒喘息性支氣管炎的臨床觀察。華夏醫(yī)學(xué)14-1P.192-19311.屠叔丹，陳菊仙，黃明燦.氯雷他定致視神經(jīng)炎一例。眼科2002，11-2P.108
權(quán)利要求
1.一種用于治療過(guò)敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過(guò)敏性皮膚病的滴丸，其特征在于以氯雷他定(包括其鹽類)或者其活性代謝物脫羧氯雷他定為原料，與作為輔料的基質(zhì)以一定比例相混合，再經(jīng)過(guò)特定的工藝制備而成。配方氯雷他定(包括其鹽類)，英文名Loratadine，漢語(yǔ)拼音Lüleitading，化學(xué)名4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚基[1，2-b]吡啶-11烯)-1-哌啶羧酸乙酯；或者脫羧氯雷他定(又稱去羧氯雷他定、脫脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定等，以下統(tǒng)稱為脫羧氯雷他定)，英文名Desloratadine，漢語(yǔ)拼音Tuosuolüleitading，化學(xué)名8氯11(4亞哌啶基)6，11二氫5H苯并[5，6]環(huán)庚基[1，2b]吡啶；基質(zhì)聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫等材料中的任意一種(或者兩種以上混合使用)；氯雷他定(包括其鹽類)或者脫羧氯雷他定與所基質(zhì)的比例，按重量份計(jì)為1∶(1～12)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述及的滴丸，其特征在于氯雷他定(包括其鹽類)或者脫羧氯雷他定與所述基質(zhì)的配比更為優(yōu)選的范圍是1∶5～9。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述及的滴丸，其特征在于在所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是用聚乙二醇4000-10000與吐溫等其它基質(zhì)混合使用，混合比例可在(1～6)∶1的范圍內(nèi)確定。
4.用于權(quán)利要求1所述滴丸的制備方法，其特征在于該制備方法由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成第一步按重量份計(jì)，以1∶(1～12)的比例，將氯雷他定(包括其鹽類)或者脫羧氯雷他定與所確定的基質(zhì)混合均勻備用；第二步將以上混合物置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步采用專用的滴丸機(jī)(如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第四步待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過(guò)滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲小＠淠齽┛梢允且后w石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第五步由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
5.按照權(quán)利要求4所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過(guò)程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是(55～75)℃。
6.按照權(quán)利要求4所述制備方法的步驟四，其特征在于滴制過(guò)程中冷凝劑的最佳溫度梯度是(20→-5)℃。
全文摘要
本發(fā)明是涉及治療過(guò)敏性鼻炎，急性、慢性蕁麻疹及其它過(guò)敏性皮膚病的一種治療藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的氯雷他定(包括其鹽類)滴丸或者脫羧氯雷他定滴丸及其制備方法。以氯雷他定(包括其鹽類)或者脫羧氯雷他定為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇、吐溫等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝劑中而成?br> 文檔編號(hào)A61K31/4523GK1546027SQ20031011688
公開(kāi)日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月2日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司