專利名稱：多晶形藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷的新多晶型結(jié)晶、其制備方法、作為藥物的應(yīng)用及含有該新多晶型結(jié)晶的藥物組合物。本發(fā)明還涉及非晶型(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷及其制備方法。
背景技術(shù)：
多年來(lái)，已經(jīng)證明，人免疫缺乏病毒(HIV)蛋白酶的抑制劑可用于治療HIV感染。一種特別有效的HIV蛋白酶抑制劑是(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)，其商品名為NORVIR。利托那韋已知對(duì)HIV蛋白酶、HIV感染、細(xì)胞色素P450單加氧酶都具有抑制作用，并對(duì)通過(guò)細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)具有促進(jìn)作用。對(duì)于抑制HIV感染來(lái)說(shuō)，當(dāng)單獨(dú)或與一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或一種或多種其他HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，利托那韋是特別有效的。
利托那韋及其制備方法公開(kāi)于US 5,541,206(1996年7月30日公布)中。該專利公開(kāi)了利托那韋的制備方法，該方法生產(chǎn)出被稱作I型結(jié)晶的利托那韋多晶形結(jié)晶?；旧霞兊腎型結(jié)晶具有粉末X-射線衍射圖譜，13C固體狀態(tài)核磁共振圖譜、FT近紅外圖譜和FT中紅外圖譜，這分別清楚地示于附

圖1、4、6和8中。圖1中所示的基本上純的I型結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜特征峰的角位置(2θ)如下3.33°±0.1°，6.76°±0.1°，8.33°±0.1°，14.61°±0.1°，16.33°±0.1°，16.76°±0.1°，17.03°±0.1°，18.02°±0.1°，18.62°±0.1°，19.47°±0.1°，19.86°±0.1°，20.25°±0.1°，21.46°±0.1°，23.46°±0.1°和24.36°±0.1°.
利托那韋的另一種其制備方法公開(kāi)于US 5,567,832(1996年10月22日公布)中。由該專利中公開(kāi)的方法也制備出I型利托那韋結(jié)晶。
含有利托那韋或其可藥用鹽的藥物組合物公開(kāi)于US 5,541,206(1996年7月30日公布)、US 5,484,801(1 996年1月16日公布)、US 5,725,878(1998年3月10日公布)和US 5,559,158(1996年9月24日公布)以及WO 98/22106(1998年5月28日公開(kāi)，與1997年11月7日提交的序列號(hào)為08/966,495的美國(guó)專利申請(qǐng)相應(yīng))中。
利托那韋抑制HIV感染的應(yīng)用公開(kāi)于US 5,541,206(1996年7月30日公布)中。利托那韋與一種或多種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑聯(lián)合抑制HIV感染的應(yīng)用公開(kāi)于US 5,635,523(1997年6月3日公布)中。利托那韋與一種或多種HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)合抑制HIV感染的應(yīng)用公開(kāi)于US 5,674,882(1997年10月7日公布)中。利托那韋抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶以及由此加強(qiáng)通過(guò)細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的化合物的藥代動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用公開(kāi)于WO 97/01349(1997年1月16日公開(kāi)，與1996年6月26日提交的序列號(hào)為08/687,774的美國(guó)專利申請(qǐng)相應(yīng))中。
目前出人意料地發(fā)現(xiàn)，可以將利托那韋制備成被稱作II型結(jié)晶的新多晶形結(jié)晶。
本文引用的所有出版物、公布的專利和專利申請(qǐng)均結(jié)合在本文中作為參考。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是基本上純的利托那韋I型多晶形結(jié)晶的X-射線衍射圖譜。
圖2是基本上純的利托那韋II型多晶形結(jié)晶的X-射線衍射圖譜。
圖3是基本上純的非晶形利托那韋的X-射線衍射圖譜。
圖4是基本上純的利托那韋I型多晶形結(jié)晶的400MHz固態(tài)13C核磁共振圖譜。
圖5是基本上純的利托那韋II型多晶形結(jié)晶的400MHz固態(tài)13C核磁共振圖譜。
圖6是基本上純的利托那韋I型多晶形結(jié)晶的FT近紅外圖譜。
圖7是基本上純的利托那韋II型多晶形結(jié)晶的FT近紅外圖譜。
圖8是基本上純的利托那韋I型多晶形結(jié)晶的FT中紅外圖譜。
圖9是基本上純的利托那韋II型多晶形結(jié)晶的FT中紅外圖譜。
圖10是基本上純的非晶形利托那韋的差示掃描量熱分析圖。
發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明提供了新的、基本上純的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(利托那韋)的多晶型結(jié)晶。為了進(jìn)行區(qū)分，將該多晶形結(jié)晶指定為利托那韋II型多晶形結(jié)晶。
基本上純的II型多晶形結(jié)晶具有粉末X-射線衍射圖譜，13C固態(tài)核磁共振圖譜、FT近紅外圖譜和FT中紅外圖譜，這分別清楚地示于附圖2、5、7和9中。圖2中所示的基本上純的II型結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜特征峰的2θ角位置如下8.67°±0.1°，9.88°±0.1°，16.11°±0.1°，16.70°±0.1°，17.36°±0.1°，17.78°±0.1°，18.40°±0.1°，18.93°±0.1°，20.07°±0.1°，20.65°±0.1°，21.71°±0.1°和25.38°±0.1°.
更優(yōu)選的是，如圖2所示的基本上純的II型結(jié)晶的粉末X-射線衍射圖譜特征峰具有如下2θ角位置8.67°±0.1°，9.51°±0.1°，9.88°±0.1°，10.97°±0.1°，13.74°±0.1°，16.11°±0.1°，16.70°±0.1°，17.36°±0.1°，17.78°±0.1°，18.40°±0.1°，18.93°±0.1°，19.52°±0.1°，19.80°±0.1°，20.07°±0.1°，20.65°±0.1°，21.49°±0.1°，21.71°±0.1°，22.23°±0.1°，25.38°±0.1°，26.15°±0.1°和28.62°±0.1°.
通過(guò)將非晶形利托那韋與C1-C3醇反應(yīng)，可以由非晶形利托那韋制備基本上純的利托那韋II型多晶形結(jié)晶。反應(yīng)方法可以是在室溫使非晶形化合物在溶劑中飽和、然后將該混合物放置延長(zhǎng)的時(shí)間(例如過(guò)夜)，或者將非晶形化合物在升高的溫度、優(yōu)選在回流下溶于溶劑中，然后將該溶液冷卻至室溫并分離出II型結(jié)晶。
在一個(gè)具體實(shí)施方法中，通過(guò)將非晶形利托那韋在室溫制成C1-C3醇的非晶形利托那韋飽和溶液，并分離由此得到的II型結(jié)晶，可以由非晶形利托那韋制備基本上純的利托那韋II型多晶形結(jié)晶。在實(shí)踐中，該方法可以如下實(shí)現(xiàn)在升高的溫度(高達(dá)回流溫度)下，將足量的非晶形利托那韋溶于C1-C3醇中，當(dāng)該溶液冷卻至室溫時(shí)，得到飽和溶液，從該溶液中分離出II型沉淀。制備II型結(jié)晶的優(yōu)選溶劑是無(wú)水乙醇。分離所得固體，得到II型結(jié)晶。
通過(guò)將I型利托那韋熔化并將熔化物迅速冷卻，由利托那韋I型多晶形結(jié)晶制備基本上純的非晶形利托那韋。
還可以如下制備基本上純的非晶形利托那韋將濃度優(yōu)選為約1克利托那韋/約1.5-2.0毫升溶劑(優(yōu)選約1克利托那韋/約1.5毫升二氯甲烷)的I型利托那韋在合適的溶劑(二氯甲烷等；優(yōu)選二氯甲烷)中的溶液，以約60-110毫升反溶劑/克利托那韋、優(yōu)選約85-90毫升己烷/克利托那韋的濃度，緩緩加入反溶劑(anti-solvent)(例如己烷或庚烷等；優(yōu)選己烷)中，然后分離所得固體(例如經(jīng)過(guò)濾分離)。
類似地，還可以如下制備基本上純的非晶形利托那韋將濃度優(yōu)選為約1克利托那韋/約1.5-2.0毫升溶劑(優(yōu)選約1克利托那韋/約1.5毫升甲醇)的I型利托那韋在合適的溶劑例如甲醇等中的溶液，以約60-150毫升反溶劑/克利托那韋、優(yōu)選約90-110毫升甲基叔丁基醚(MTBE)/克利托那韋、最優(yōu)選約100毫升MTBE/克利托那韋的濃度，緩緩加入反溶劑例如甲基叔丁基醚(MTBE)等中，然后分離所得固體(例如經(jīng)過(guò)濾分離)。
還可以如下制備基本上純的非晶形利托那韋在約0℃，將濃度優(yōu)選為約1克利托那韋/約1.5-2.0毫升溶劑(優(yōu)選約1克利托那韋/約1.6毫升甲醇)的I型利托那韋在合適的溶劑(例如甲醇等；優(yōu)選甲醇)中的溶液，以約400-500毫升水/克利托那韋(優(yōu)選約400毫升水/克利托那韋)的濃度，緩緩加入水中，然后分離(例如經(jīng)過(guò)濾分離)并干燥所得固體。
還可以通過(guò)將I型利托那韋溶液冷凍干燥，制備基本上純的非晶形利托那韋。優(yōu)選的溶劑是C1-C6醇。更優(yōu)選的溶劑是異丁醇。
或者，在優(yōu)選的制備方法中，可以通過(guò)向I型利托那韋在合適的溶劑(優(yōu)選C1-C3醇；最優(yōu)選乙醇)中的溶液中加入不溶的(2S)-N-((1S)-1-芐基-2-((4S，5S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶種，可以制備基本上純的II型結(jié)晶。在優(yōu)選的方法中，將I型利托那韋以約150g/L至約200 g/L、優(yōu)選約160g/L的濃度溶于乙醇(優(yōu)選200proof乙醇)中。以約0.02克-約0.10克晶種/克利托那韋的量，向該溶液中加入(2S)-N-((1S)-1-芐基-2-((4S，5S)-4-芐基-2-氧代-1，3-惡唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺晶種。晶種的加入量應(yīng)使在所用溶劑中過(guò)飽和，因而在利托那韋溶液中含有不溶解的晶種。將該混合物在約0℃至約15℃(優(yōu)選約5℃)的溫度下放置約12小時(shí)至約48小時(shí)(優(yōu)選約24小時(shí))。過(guò)濾分離所得II型利托那韋結(jié)晶。
在另一種優(yōu)選的方法中，可以如下制備基本上純的II型利托那韋結(jié)晶使I型利托那韋結(jié)晶、或I型與II型利托那韋結(jié)晶的混合物從加有II型結(jié)晶晶種的合適溶劑(例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯或氯仿以及其他具有類似介電常數(shù)的溶劑；優(yōu)選乙酸乙酯)中重結(jié)晶，然后加入反溶劑(例如庚烷、己烷，甲苯、石油醚以及其他具有類似介電常數(shù)的反溶劑；優(yōu)選庚烷)。晶種的加入量應(yīng)使在所用溶劑中過(guò)飽和，因而在利托那韋溶液中含有不溶解的晶種。在優(yōu)選的方法中，在加熱(約65℃至約70℃)條件下，將利托那韋(I型利托那韋結(jié)晶或者I型與II型利托那韋結(jié)晶的混合物)溶于乙酸乙酯(約4.0L至約6.0L/kg利托那韋)中。將該溶液從約55℃緩緩冷卻到約50℃，優(yōu)選約52℃。加入利托那韋II型結(jié)晶的晶種(約0.5g II型晶種/kg利托那韋至約10.0g II型晶種/kg利托那韋，優(yōu)選約1.25g II型晶種/kg利托那韋)，并在約55℃至約50℃、優(yōu)選約52℃攪拌該混合物約1小時(shí)。晶種的加入量應(yīng)使在所用溶劑中過(guò)飽和，因而在利托那韋溶液中含有不溶解的晶種。在攪拌下加入庚烷(約1.0L/kg利托那韋至約4.0L/kg利托那韋；優(yōu)選約2.8L/kg利托那韋)，并使該混合物緩緩冷卻至約25℃，然后在約25℃攪拌至少12小時(shí)。過(guò)濾/離心分離產(chǎn)物，加熱真空干燥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以生產(chǎn)規(guī)模(每批300-400公斤)，對(duì)于II型的過(guò)濾/離心明顯比對(duì)于相應(yīng)量的I型快(16小時(shí)對(duì)24-30小時(shí))。
還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)在加熱條件下，以約1公斤利托那韋/4升溶劑(優(yōu)選乙酸乙酯)的濃度，將II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物溶于合適的溶劑(例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯等；優(yōu)選乙酸乙酯)中，可以將II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物轉(zhuǎn)化為基本上純的I型利托那韋。以約1kg利托那韋(II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物)/約4-8L反溶劑(優(yōu)選約1kg利托那韋(II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物)/約4L庚烷)的濃度，將利托那韋的熱溶液緩緩加入(優(yōu)選經(jīng)濾器加入)I型利托那韋晶種(相對(duì)于II型利托那韋或者II型與I型利托那韋的混合物重量的約0.5％至約10％重量；優(yōu)選約0.5％至約5％重量，最優(yōu)選約0.5％至約1％重量)在反溶劑(例如庚烷或己烷等；優(yōu)選庚烷)中的漿料中。將混合物冷卻至約20℃并且攪拌至少約3小時(shí)。分離(例如過(guò)濾)并干燥所得固體，得到I型利托那韋。
下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明新型的利托那韋的制備以及II型向I型的轉(zhuǎn)化做進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1制備非晶形利托那韋通過(guò)在125℃加熱I型結(jié)晶，使I型利托那韋多晶形結(jié)晶(100g)熔化。在125℃保持熔化3小時(shí)。通過(guò)將裝有此熔化物的容器置于含有液氮的Dewar瓶上，使熔化物迅速冷卻。用研缽和搗棒將所得玻璃狀物研磨，形成非晶形利托那韋(100g)。粉末X-射線衍射分析證實(shí)該產(chǎn)物是非晶形的。差示掃描量熱分析證明該玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)是約45℃至約49℃(測(cè)量從45.4℃開(kāi)始，止于49.08℃，中點(diǎn)為48.99℃)。
實(shí)施例2制備II型利托那韋結(jié)晶將非晶形利托那韋(40.0g)溶于沸騰的無(wú)水乙醇(100ml)中。一旦該溶液冷卻至室溫，得到飽和的溶液。在室溫放置過(guò)夜后，經(jīng)過(guò)濾從該混合物中分離所得固體，空氣干燥，得到II型產(chǎn)物(約24.0g)。
實(shí)施例3制備(2S)-N-(1S)-1-芐基-2-((4S，5S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-(((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺實(shí)施例3a制備(4S，5S)-5-((2S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基丙基)-4-芐基-1，3-噁唑烷-2-酮將(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-叔丁氧羰基氨基-1，6-二苯基己烷琥珀酸鹽(30g，63mmol；US 5,654,466)、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯鹽酸鹽(22.2g；US 5,597,926)和碳酸氫鈉(16.2g)與300ml水和300ml乙酸乙酯混合，并將該混合物在室溫?cái)嚢杓s30分鐘。分離有機(jī)層，在約60℃加熱12小時(shí)，然后在20-25℃攪拌6小時(shí)。加入3ml氫氧化銨(在水中的29％氨)，并攪拌該混合物1.5小時(shí)。所得混合物用4×200ml 10％碳酸鉀水溶液洗滌，分離有機(jī)層并真空蒸發(fā)，得到油。將所得油懸浮在約250ml庚烷中。真空蒸發(fā)除去庚烷，得到黃色固體。將該黃色固體溶于300ml THF中，并加入25ml 10％氫氧化鈉水溶液。攪拌約3小時(shí)后，通過(guò)加入4N HCl(約16ml)將該混合物調(diào)節(jié)至pH 7。真空蒸發(fā)THF，剩下含水殘余物，向其中加入300ml蒸餾水。攪拌該混合物，得到細(xì)懸浮的固體。過(guò)濾收集所得固體，濾出的固體用水(1400ml)分幾次洗滌，得到所需產(chǎn)物。
實(shí)施例3b制備(4S，5S)-5-((2S)-2-氨基-3-苯基丙基)-4-芐基-1，3-噁唑烷-2-酮將實(shí)施例3a的濕的粗產(chǎn)物在1N HCl(192ml)中制成漿，并在70℃攪拌加熱該漿料。1小時(shí)后，加入THF(100ml)，并在65℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)。然后使該混合物冷卻至20-25℃，并在20-25℃攪拌過(guò)夜。真空蒸發(fā)除去THF，使所得水溶液冷卻至約5℃，出現(xiàn)一些沉淀。通過(guò)加入50％氫氧化鈉水溶液(約18.3g)將含水混合物調(diào)節(jié)至pH 7。在約15℃，將所得混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有機(jī)提取液用100ml鹽水洗滌，分離有機(jī)層，與硫酸鈉(5g)和Darco G-60(3g)一起攪拌。在熱板上、在約45℃溫?zé)嵩摶旌衔?小時(shí)。然后將該熱混合物經(jīng)硅藻土床過(guò)濾，濾墊用乙酸乙酯(100ml)洗滌。真空蒸發(fā)濾液，得到油。將該油再溶于二氯甲烷(300ml)中，并真空蒸發(fā)溶劑。所得油在室溫真空干燥，得到所需產(chǎn)物(18.4g)，為玻璃狀漿。
實(shí)施例3c制備(2S)-N-((1S)-1-芐基-2-((4S，5S)-4-芐基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)乙基)-2-((((2-異丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基)氨基)羰基)氨基)-3-甲基丁酰胺N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酸(10.6g，33.9mmol；US 5,539,122和WO 98/00410)、實(shí)施例3b的產(chǎn)物(10.0g，32.2mmoL)和1-羥基苯并三唑(5.2g，34mmol)溶于THF(200ml)中。然后向THF混合物中加入1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC，7.0g，34mmol)，并在22℃攪拌該混合物4小時(shí)。加入檸檬酸(25ml 10％水溶液)，并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后真空蒸發(fā)THF。將殘余物溶于乙酸乙酯(250ml)中，用10％檸檬酸溶液(175ml)洗滌。加入NaCl(5g)以加速各層的分離。有機(jī)層依次用10％碳酸鈉水溶液(2×200ml)和水(200ml)洗滌。有機(jī)層然后用硫酸鈉(20g)干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)。將所得固體(20.7g泡沫)溶于熱乙酸乙酯(150ml)中，然后加入庚烷(75ml)。一旦冷卻，再加入75ml庚烷，并將該混合物加熱回流。一旦冷卻至室溫，沒(méi)有沉淀形成。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物再溶于200ml乙酸乙酯/100ml庚烷中。過(guò)濾除去少量不溶的固體。真空蒸發(fā)濾液，并將殘余物溶于100ml乙酸乙酯/50ml庚烷的混合物中，得到澄清的溶液。使該溶液冷卻至-10℃，并形成白色沉淀。將該混合物在-15℃放置24小時(shí)。過(guò)濾收集所得固體，用1∶1乙酸乙酯/庚烷(2×24ml)洗滌，在55℃、于真空爐中干燥，得到所需產(chǎn)物，為米色固體(16.4g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(1H，雙峰J＝8.6)，7.71(1H，單峰)，7.32-7.11(11H，多峰)，6.09(1H，雙峰J＝8.5)，4.51(1H AB J＝16.2)，4.43(1H AB J＝16.2)，4.22(1H，多峰)，4.07(1H，多峰)，3.96(1H，雙雙峰J＝7.3，7.4)，3.65(1H，多峰)，3.23(1H，七峰J＝6.9)，2.89(3H，單峰)，2.84-2.60(4H，多峰)，1.94(1H，多峰)，1.76-1.49(2H，多峰)，1.30(6H，雙峰J＝6.9)，0.80(3H，雙峰J＝5.8)，0.77(3H，雙峰J＝5.8)。
13C NMR(DMSO-d6)δ177.2，171.5，157.6，157.5，152.8，138.3，138.5，129.5，129.2，128.2，128.0，126.4，126.0，114.0，77.2，59.9，57.6，48.2，46.2，40.4，40.1，39.1，34.5，32.4，30.3，22.8，22.8，19.4，18.3.
實(shí)施例4
制備II型利托那韋結(jié)晶向1.595g I型利托那韋在10ml 200proof乙醇中的溶液中加入實(shí)施例3c的產(chǎn)物(約50毫克)，所有加入的實(shí)施例3c產(chǎn)物均不溶解。將該混合物在約5℃放置24小時(shí)。經(jīng)0.45微米尼龍濾器過(guò)濾，分離所得結(jié)晶，并空氣干燥，得到II型利托那韋。
實(shí)施例5II型利托那韋結(jié)晶的另一種制備方法向在反應(yīng)瓶中的利托那韋(I型利托那韋或者I型與II型利托那韋的混合物)中加入乙酸乙酯(6.0L/kg利托那韋)。在70℃加熱攪拌該混合物直至所有固體溶解。將該溶液過(guò)濾(使用離心泵和孔隙率為1.2微米的5×20英寸筒狀過(guò)濾器)，以2-10℃/小時(shí)的速度使濾液冷卻至52℃。向該溶液中加入一定量的II型利托那韋晶種(約1.25g II型利托那韋晶種/kg利托那韋)，所有的晶種均不溶解，并在52℃、以15RPM的轉(zhuǎn)速攪拌該混合物不少于1小時(shí)。然后以10℃/小時(shí)的速度使該混合物冷卻至40℃。以7L/分鐘的速度加入庚烷(2.8L/kg利托那韋)并混合。以10℃/小時(shí)的速度使該混合物冷卻至25℃并混合。然后在25℃攪拌該混合物不少于12小時(shí)。通過(guò)用Heinkel型離心機(jī)過(guò)濾(運(yùn)行時(shí)間約16小時(shí))分離產(chǎn)物。所需產(chǎn)物在55℃真空干燥(50mmHg)16-25小時(shí)，得到II型利托那韋結(jié)晶。
實(shí)施例6制備非晶形利托那韋將I型利托那韋(40g)溶于二氯甲烷(60ml)中。用15分鐘，將該溶液緩緩加入裝在裝有塔頂攪拌器的圓底燒瓶中的己烷(3.5L)中。攪拌所得漿料10分鐘。濾出沉淀，并在室溫于真空爐中干燥，得到非晶形利托那韋(40g)。
實(shí)施例7制備非晶形利托那韋將I型利托那韋(5g)溶于甲醇(8ml)中。將該溶液緩緩加入裝在裝有塔頂攪拌器的圓底燒瓶中的蒸餾水(2L)中，同時(shí)保持內(nèi)部溫度接近0℃。濾出所得固體，得到粘稠的固體，該固體在20-25℃、于真空爐中干燥12-18小時(shí)，得到非晶形利托那韋(2.5g)。
實(shí)施例8
制備I型利托那韋向反應(yīng)器(A)中加入II型利托那韋(1kg)，然后加入乙酸乙酯(4L)。使該混合物回流直至所有固體溶解。
向另一反應(yīng)器(B)中加入一定量的I型利托那韋晶種(5g)，然后加入庚烷(4L)，所有晶種均不溶解。在23℃±5℃攪拌該混合物(漿料)。
用不少于2小時(shí)，經(jīng)0.2微米濾筒，將反應(yīng)器A中的熱溶液緩緩過(guò)濾到B中的混合物中。將反應(yīng)器B中的所得漿料冷卻至20℃，并攪拌不少于3小時(shí)。將所得漿料過(guò)濾，濾出的固體用庚烷洗滌，然后在65℃于真空爐中干燥，得到I型利托那韋。
含有利托那韋、特別是II型利托那韋的優(yōu)選藥物組合物具有包封在軟彈性明膠膠囊中的以下組分。
II型利托那韋 100.0mg無(wú)水乙醇 120.0mg油酸 709.75mg丁基羥基甲苯 0.25mg聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)60.0mg水 10.0mg優(yōu)選的組合物可以按照下述方法制備。
采用下列方案制備1000粒軟明膠膠囊規(guī)格(mg/膠囊)名稱 用量(g)適量 氮，N.F. 適量118.0無(wú)水乙醇，USP，200Proof118.02.0 無(wú)水乙醇，USP，200Proof2.00.25 丁基羥基甲苯，NF 0.25704.75 油酸，NF 704.75100.0II型利托那韋 100.010.0 純化水，USP(蒸餾的)10.060.0 聚氧乙烯35蓖麻油，NF 60.05.000油酸，NF 5.000
用氮?dú)獯祾呋旌瞎藓瓦m宜的容器。稱取118.0g乙醇，用氮?dú)飧采w備用。稱取第二份乙醇(2g)，與0.25g丁基羥基甲苯混合直至澄清。將該混合物用氮?dú)獗Ｗo(hù)并放置。將主混合罐加熱至28℃(不超過(guò)30℃)。向混合罐中加入704.75g油酸。然后在攪拌下、向油酸中加入100.0g II型利托那韋。向混合罐中加入乙醇/丁基羥基甲苯，然后加入預(yù)先稱取的118.0g乙醇，并混合至少10分鐘。然后向該罐中加入10g水，并混合直至溶液澄清(不超過(guò)30分鐘)。向罐中加入60.0g聚氧乙烯35蓖麻油，并混合均勻。該溶液在2-8℃貯存直至膠囊化。按照WO 98/22106中所述所述的方法，向每粒軟明膠膠囊中裝入1.0g上述溶液，并使軟明膠膠囊干燥，于2-8℃貯存。
本文對(duì)多晶形利托那韋所用術(shù)語(yǔ)“基本上純的”是指I型或II型利托那韋多晶形的純度大于約90％。這意味著利托那韋多晶形含有不超過(guò)約10％的任何其他化合物，特別是含有不超過(guò)約10％的任何其他形式的利托那韋。更優(yōu)選的是，術(shù)語(yǔ)“基本上純的”是指I型或II型利托那韋多晶形的純度大于約95％。這意味著利托那韋多晶形含有不超過(guò)約5％的任何其他化合物，特別是含有不超過(guò)約5％的任何其他形式的利托那韋。進(jìn)一步優(yōu)選的是，術(shù)語(yǔ)“基本上純的”是指I型或II型利托那韋多晶形的純度大于約97％。這意味著利托那韋多晶形含有不超過(guò)約3％的任何其他化合物，特別是含有不超過(guò)約3％的任何其他形式的利托那韋。
本文對(duì)非晶形利托那韋所用術(shù)語(yǔ)“基本上純的”是指非晶形利托那韋的純度大于約90％。這意味著非晶形利托那韋含有不超過(guò)約10％的任何其他化合物，特別是含有不超過(guò)約10％的任何其他形式的利托那韋。更優(yōu)選的是，當(dāng)用于非晶形利托那韋時(shí)，術(shù)語(yǔ)“基本上純的”是非晶形利托那韋的純度大于約95％。這意味著非晶形利托那韋含有不超過(guò)約5％的任何其他化合物，特別是含有不超過(guò)約5％的任何其他形式的利托那韋。進(jìn)一步優(yōu)選的是，當(dāng)用于非晶形利托那韋時(shí)，術(shù)語(yǔ)“基本上純的”是指非晶形利托那韋的純度大于約97％。這意味著非晶形利托那韋含有不超過(guò)約3％的任何其他化合物，特別是含有不超過(guò)約3％的任何其他形式的利托那韋。
按照以下方式對(duì)樣品進(jìn)行粉末X-射線衍射分析。如下制備用于進(jìn)行粉末X-射線衍射分析的樣品將樣品粉末(無(wú)需事先研磨)涂布在支撐樣品的薄層上，并用顯微鏡載玻片輕輕刮平。使用具有以下參數(shù)的Nicolet 12/V X-射線衍射系統(tǒng)X-射線源Cu-Kαl；范圍2.00-40.00°2θ；掃描速度1.00度/分鐘；步長(zhǎng)0.02度；波長(zhǎng)1.540562埃。
以角位置(2θ)記錄多晶形的特征粉末X-射線衍射圖譜峰位置，允許有±0.1°的可變性。該允許的可變性是美國(guó)藥典第1834-1844中規(guī)定的(1995)?！?.1°的可變性將用于比較兩個(gè)粉末X-射線衍射圖譜。實(shí)踐中，如果一個(gè)圖譜的衍射圖譜峰處于測(cè)量峰位置±0.1°的角位置(2θ)范圍，另一個(gè)圖譜的衍射圖譜峰處于測(cè)量峰位置±0.1 °的角位置(2θ)范圍，并且如果兩個(gè)峰位置的那些范圍重疊，則認(rèn)為兩個(gè)峰具有相同的角位置(2θ)范圍。例如，如果測(cè)得一個(gè)圖譜的衍射圖譜峰具有5.20°的峰位置，為了進(jìn)行比較，允許的可變性使該峰處于5.10°-5.30°的峰位置。如果測(cè)得另一個(gè)衍射圖譜的比較峰具有5.35°的峰位置，為了進(jìn)行比較，允許的可變性使該峰處于5.25°-5.45°的峰位置。由于這兩個(gè)峰位置的范圍(即5.10°-5.30°和5.25°-5.45°)重疊，所以認(rèn)為進(jìn)行比較的這兩個(gè)峰具有同樣的角位置(2θ)。
以下述方式對(duì)樣品進(jìn)行固態(tài)核磁共振分析。使用具有以下參數(shù)的Bruker AMX-400MHz的裝置CP-MAS(交叉極化的幻角旋轉(zhuǎn))；13C光譜計(jì)的頻率是100.627952576MHz；脈沖順序是cp21ev；接觸時(shí)間為2.5毫秒；溫度為27.0℃；轉(zhuǎn)速為7000Hz；松弛延遲為6.000秒；第一脈沖寬度為3.8毫秒；第二脈沖寬度為8.6毫秒；取數(shù)時(shí)間為0.034秒；掃描寬度為30303.0Hz；2000次掃描。
以下述方式對(duì)樣品進(jìn)行FT近紅外分析。分析樣品是純的、未稀釋的粉末，裝在透明的玻璃1英錢瓶中。使用具有下列參數(shù)的帶有Nicolet SabIR近紅外纖維光學(xué)探針附件的Nicolet Magna System750 FT-IR光譜儀光源為白光；檢測(cè)儀是PbS；分束器是CaF2；樣品間距是1.0000；數(shù)字轉(zhuǎn)換器進(jìn)制是20；反射鏡速度是0.3165；孔徑是50.00；樣品增加為1.0；高通過(guò)濾器是200.0000；低通過(guò)濾器是11000.0000；樣品掃描次數(shù)是64；采集長(zhǎng)度為75.9秒；分辨率為8.000；掃描點(diǎn)數(shù)為8480；FFT點(diǎn)數(shù)為8192；激光頻率為15798.0cm-1；干涉圖峰位置是4096；切趾法(apodization)是Happ-Genzel；背景掃描次數(shù)為64，并且背景增加為1.0。
按照以下方式對(duì)樣品進(jìn)行FT中紅外分析。分析樣品是純的、未稀釋粉末。使用具有以下參數(shù)的帶有Spectra-Tech InspectIR視頻顯微分析附件和鍺衰減全反射(Ge ATR)晶體的Nicolet Magna System750 FT-IR光譜儀光源為紅外光；檢測(cè)儀是MCT/A；分束器是KBr；樣品間距是2.0000；數(shù)字轉(zhuǎn)換器進(jìn)制是20；反射鏡速度是1.8988；孔徑是100.00；樣品增加為1.0；高通過(guò)濾器是200.0000；低通過(guò)濾器是20000.0000；樣品掃描次數(shù)是128；采集長(zhǎng)度為79.9秒；分辨率為4.000；掃描點(diǎn)數(shù)為8480；FFT點(diǎn)數(shù)為8192；激光頻率為15798.0cm-1；干涉圖峰位置是4096；切趾法是三角形的；背景掃描次數(shù)為128，并且背景增加為1.0。
按照以下方式對(duì)樣品進(jìn)行差示掃描量熱分析。使用帶有1.1A版調(diào)制DSC軟件的具有差示掃描量熱模塊2910的T.A.InstrumentsThermal Analyzer 3100。分析參數(shù)如下樣品重量2.28mg，置于加蓋的未卷曲鋁盤(pán)上；加熱速度在氮?dú)獯祾呦拢?℃/分鐘的速度從室溫加熱至150℃。
前面僅僅是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明，而非將本發(fā)明限制到所公開(kāi)的具體實(shí)施方案上。對(duì)于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的各種改變和變化將包括在如所附權(quán)利要求書(shū)中定義的本發(fā)明的范圍和性質(zhì)內(nèi)。
權(quán)利要求
1.基本上純的非晶形利托那韋。
2.權(quán)利要求1的基本上純的非晶形利托那韋，其特征在于玻璃化轉(zhuǎn)變點(diǎn)為約45℃至約49℃。
3.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括向反溶劑中加入利托那韋溶液。
4.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括向己烷中加入利托那韋的二氯甲烷溶液。
5.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5-2.0毫升二氯甲烷的I型利托那韋在二氯甲烷中的溶液加入己烷中、以使其濃度為約60-110毫升己烷/克利托那韋。
6.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5毫升二氯甲烷的I型利托那韋在二氯甲烷中的溶液加入己烷中、以使其濃度為約85-90毫升己烷/克利托那韋。
7.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括向甲基叔丁基醚中加入利托那韋的甲醇溶液。
8.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5-2.0毫升甲醇的I型利托那韋在甲醇中的溶液加入己烷中、以使其濃度為約60-150毫升己烷/克利托那韋。
9.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5毫升甲醇的I型利托那韋在甲醇中的溶液加入己烷中、以使其濃度為約90-110毫升己烷/克利托那韋。
10.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括向水中加入利托那韋的甲醇溶液。
11.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.5-2.0毫升甲醇的I型利托那韋在甲醇中的溶液加入水中、以使其濃度為約400-500毫升水/克利托那韋。
12.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將濃度為約1克利托那韋/約1.6毫升甲醇的I型利托那韋在甲醇中的溶液加入水中、以使其濃度為約400毫升水/克利托那韋。
13.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將利托那韋溶液冷凍干燥。
14.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將利托那韋的異丁醇溶液冷凍干燥。
15.基本上純的I型利托那韋多晶形結(jié)晶的制備方法，包括將利托那韋溶液加入I型利托那韋多晶形結(jié)晶晶種在反溶劑中的漿料中。
16.權(quán)利要求15的方法，其中溶劑是乙酸乙酯，反溶劑是庚烷。
17.基本上純的I型利托那韋多晶形結(jié)晶的制備方法，包括(a)加熱下將利托那韋溶于乙酸乙酯中，以使其濃度為約1公斤利托那韋/4升乙酸乙酯；(b)將步驟(a)的利托那韋熱溶液加入I型利托那韋多晶形結(jié)晶的晶種在庚烷中的漿料中；和(c)將所得混合物冷卻至約20℃。
18.權(quán)利要求17的方法，其中I型晶種與原料利托那韋的比例是約0.5％至約10％重量。
19.權(quán)利要求17的方法，其中I型晶種與原料利托那韋的比例是約0.5％至約5％重量。
20.權(quán)利要求17的方法，其中I型晶種與原料利托那韋的比例是約0.5％至約1％重量。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了新的利托那韋多晶形結(jié)晶及其使用和制備方法。
文檔編號(hào)A61P37/04GK1502613SQ20031011817
公開(kāi)日2004年6月9日 申請(qǐng)日期1999年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月20日
發(fā)明者J·F·保爾, A·薩勒基-格爾哈德特, B·A·納拉雅南, S·R·徹姆布爾卡, K·帕特爾, H·O·斯皮維克, P·E·保爾, K·A·阿倫, J F 保爾, 保爾, 囟, 徹姆布爾卡, 斯皮維克, 棧 格爾哈德特, 納拉雅南, 阿倫 申請(qǐng)人:艾博特公司