專利名稱：二十二碳六烯酸作為活性物質(zhì)治療脂肪代謝障礙的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含二十二碳六烯酸作為活性物質(zhì)的動物、植物或微生物源提取物在制備治療脂肪代謝障礙，尤其是治療被HIV病毒感染的患者的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
自1996年底以來，能夠控制引起獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的人類免疫缺陷病毒(HIV)復(fù)制的治療已經(jīng)可以利用了。這些治療一般被稱為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)。目前的HAART特征性地由至少三種藥物聯(lián)用組成。
目前有兩類抑制病毒復(fù)制關(guān)鍵酶的抗逆轉(zhuǎn)錄藥，是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(核苷類似物、核苷酸類似物和非核苷類似物)和病毒蛋白酶抑制劑。
然而，這種治療不能導(dǎo)致病毒根除(它的清除)，而且，為了保持感染可控制，它們因此而不得不無限期地給藥，很可能貫穿患者的一生。
這種治療對于控制病毒復(fù)制無疑是有效的，然而，對患者卻不是無害的，因為接觸時間必須很長，隨著時間的流逝，它們的毒性效應(yīng)會累積。
自1997年以來，開始發(fā)現(xiàn)接受HAART的患者患了從前沒有報道過的有關(guān)身體脂肪分布并伴隨著血漿脂質(zhì)水平紊亂的疾病。
簡而言之，患者顯示出面部、臀部、四肢和胸部的脂肪流失，并伴隨著腹部、頸背和婦女乳房部位的脂肪堆積，加之膽固醇、甘油三酯的血漿濃度增加，HDL膽固醇(保護性膽固醇)的降低和LDL膽固醇(有害的膽固醇)的增加，胰島素抵抗(偶爾的糖尿病)和偶爾的動脈高血壓。
這所有的癥狀都認為是脂肪代謝障礙綜合征。
脂肪代謝障礙的治療方法總計有五大類(a)調(diào)整HAART組分，使得它不被抑制，同時又不產(chǎn)生對病毒復(fù)制失控的危險的策略。
(b)對胰島素作用增敏的藥物(例如methformine、rosiglytazone)。
(c)以控制綜合征的脂質(zhì)方面為目標的藥物，例如貝特類和他汀類，它們可以改善(雖然很少正常化)血漿脂質(zhì)紊亂。
(d)激素治療(例如生長激素)。
(e)用植入物進行的面部整容手術(shù)以糾正脂肪流失。
至今為止試驗的治療中沒有一個顯示出對扭轉(zhuǎn)身體脂肪分布疾病有任何效果，使用這些措施進行的脂質(zhì)紊亂控制是不完全的。
應(yīng)當(dāng)被提及的是，上述經(jīng)試驗的藥理學(xué)療法對患者不是毫無毒性的，這種毒性偶爾很嚴重。此外，它們意味著額外的藥物負擔(dān)，一些藥物以潛在的嚴重方式與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物相互作用，而后者是HIV感染患者所不能停用的。
因此，對于脂肪代謝障礙，尤其是HIV感染患者仍然沒有可以利用的、有效又不對目前已知的治療造成不利的療法。
發(fā)明描述本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種有效對抗脂肪代謝障礙的療法，它還克服了目前對HIV感染患者的所述疾病的治療所出現(xiàn)的不利。
本發(fā)明涉及包含二十二碳六烯酸作為活性物質(zhì)的動物、植物或微生物源提取物在制備治療哺乳動物的脂肪代謝障礙的藥物中的用途。
二十二碳六烯酸(DHA)是ω-3脂肪酸，它含22個碳原子，其中6個是不飽和的(C226n-3)。這種酸主要在魚(例如金槍魚)、微生物和植物中發(fā)現(xiàn)。
在本發(fā)明中，“包含二十二碳六烯酸作為活性物質(zhì)的動物、植物或微生物源提取物”指的是包含二十二碳六烯酸的組合物，它是從魚、微生物和植物中通過提取和任選的本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的化學(xué)修飾方法獲得的。
在本發(fā)明中，“微生物”指的是任何極其微小的生物體，包括但并不限于細菌、原生動物、真菌、病毒和藻類，以及通過基因工程生產(chǎn)的它們的任何變異體，它們以產(chǎn)生DHA為特征。
因此，二十二碳六烯酸可以是自然存在的或經(jīng)化學(xué)修飾的。因此，可在其中發(fā)現(xiàn)DHA的化學(xué)形式包括但并不限于DHA的游離酸，DHA與天然或合成醇以及脂質(zhì)形式形成的酯，例如甘油酯、磷脂、鞘脂和神經(jīng)節(jié)苷脂。
特別地，本發(fā)明涉及包含二十二碳六烯酸作為活性物質(zhì)的動物、植物或微生物源提取物在制備治療哺乳動物的脂肪代謝障礙的藥物中的用途，所述提取物的DHA含量在5％和100％(w/w)之間，優(yōu)選在50％和100％(w/w)之間。
令人驚奇地，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一個事實，那就是DHA是一個對脂細胞(脂肪細胞)和血漿脂質(zhì)水平具有多種作用的生理物質(zhì)，允許有效治療脂肪代謝障礙。
這其中的原理是它對促進脂細胞分化(增殖)、降低血液甘油三酯和膽固醇水平、增加HDL膽固醇水平、降低LDL膽固醇水平和降低動脈血壓的能力。
另外，DHA具有抗炎作用(它抑制α腫瘤壞死因子的分泌)，而腫瘤壞死因子在患有脂肪代謝障礙的患者中較高(將如下所示)。
第二個方面，本發(fā)明藥物的劑量是等于或大于100mg/天，優(yōu)選每天4克的劑量。
本發(fā)明的藥物可以口服給藥或胃腸外給藥。
根據(jù)所選擇的給藥路線，可以包括活性物質(zhì)的藥學(xué)可接受的稀釋劑、賦形劑和/或載體，例如脂質(zhì)體、微乳、微囊等。
第三個方面，本發(fā)明的藥物對人類、尤其是被HI V感染的人類給藥。
確實已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將本發(fā)明的藥物給予培養(yǎng)的脂細胞能夠抑制將這些細胞暴露于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。
因此，考慮到上面指出的有益效果，本發(fā)明的藥物對脂肪代謝障礙綜合征，尤其是對HAART療法治療的HIV感染患者有有益作用，相對于目前的療法具有下列有益方面1.脂細胞分化促進活性；2.低脂血活性；3.抗炎活性(減少α腫瘤壞死因子)；4.抗高血壓活性；5.在給藥劑量下不具有副作用；6.與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的組分之間沒有相互作用，因為它是不通過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的通常代謝途徑代謝的藥物(應(yīng)當(dāng)記住的是，患者不可能省卻HAART)。
下列是本發(fā)明具體的實施例，作為非限制性的闡述。
具體實施方案實施例1四名接受HAART療法并具有脂肪代謝障礙綜合征的HIV感染患者被給予70％DHA含量的金槍魚油4克/天。對所述患者給予三個月的DHA以后，即使考慮到較短的給藥時期，亦有下列發(fā)現(xiàn)1.身體脂肪分布紊亂部分逆轉(zhuǎn)，伴隨著1.1面部脂肪流失的改善；1.2臀部和四肢脂肪流失的改善；1.3腹內(nèi)脂肪沒有增加。
2.血漿甘油三酯量平均減少56％。
3.總血漿膽固醇量平均減少25％。
4.血漿HDL膽固醇量平均增加9％。
5.血漿LDL膽固醇量平均減少18％。
在下表中顯示的這些結(jié)果讓我們可以下結(jié)論的是，以4克每天的劑量給予DHA 3個月能夠改善脂肪代謝障礙和與之相關(guān)的脂質(zhì)紊亂。
表1
實施例2監(jiān)測用提高劑量的DHA(1.5g/天)治療的四名患者300天，盡管觀察到了顯著的起伏，尤其是甘油三酯(參見表2)，但經(jīng)過300天的監(jiān)測以后，相對于基準水平，甘油三酯減少的平均數(shù)是66％，膽固醇是28.0％。同時，HDL膽固醇顯示了11.6％的降低。
從主觀的觀點和根據(jù)技術(shù)人員的標準來看，所有患者都改善了脂肪重新分布。
表權(quán)利要求
1.包含二十二碳六烯酸作為活性物質(zhì)的動物、植物或微生物源提取物在制備治療哺乳動物的脂肪代謝障礙的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述提取物中的二十二碳六烯酸的量大于或等于100mg/天。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其特征在于所述提取物中的所述二十二碳六烯酸的量是4克/天。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項的用途，其中，所述藥物促進脂肪細胞的分化。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項的用途，其中，所述藥物具有降血脂活性。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項的用途，其中，所述藥物減少α腫瘤壞死因子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項的用途，其中，所述藥物具有抗高血壓活性。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，所述藥物能夠抑制由抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的給藥所引起的毒性效應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，所述提取物中存在的所述二十二碳六烯酸的濃度是5％-100％(w/w)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中，所述提取物中存在的所述二十二碳六烯酸的濃度是50％-100％(w/w)。
11.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的用途，其中，所述藥物是口服給藥。
12.根據(jù)在前權(quán)利要求任一項的用途，其中，所述藥物是胃腸外給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，所述哺乳動物是人類。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中，所述人類被HIV病毒感染。
全文摘要
包含二十二碳六烯酸作為活性物質(zhì)的動物、植物或微生物源提取物在制備治療哺乳動物的脂肪代謝障礙的藥物中的用途。所述治療是有效的，克服了目前對HIV感染患者的脂肪代謝障礙治療的劣勢。
文檔編號A61P3/00GK1720039SQ200380104997
公開日2006年1月11日 申請日期2003年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月5日
發(fā)明者J·C·多明戈佩德勞, P·多明戈佩德勞 申請人:布魯?shù)掀髣澯邢薰?br>