專利名稱：降低抗癌藥物毒性的方法
技術領域：
本發(fā)明總的涉及癌癥治療領域。具體而言，本發(fā)明涉及降低化療藥物不良毒性的方法。
相關技術的描述化療是目前已承認和廣泛采用的癌癥治療方案。根據(jù)不同的癌癥類型，化療通常是治療的主要過程。例如，已廣泛地采用單獨化療，或者將其與其它治療如輻照治療結(jié)合，用于治療各種癌癥，包括卵巢癌、睪丸癌、乳腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、頭頸癌以及白血病、淋巴瘤、肉瘤、黑素瘤、肺癌、前列腺癌、卵巢癌以及其它癌癥。
化療藥物大致分為幾類。大多數(shù)的抗癌藥物起細胞毒性藥物的作用。這些藥物按其機制分類。雖然已證明化療藥物在癌癥治療中非常有用，但因為他們能殺死癌細胞和健康細胞，幾乎所有的化療藥物都伴有明顯的毒性效果?？拱┧幬锵嚓P毒性通常迫使治療中斷，這可能對患者病情的預后和臨床結(jié)果產(chǎn)生負面影響，并危及生活質(zhì)量。
最近一些研究試圖從事抗癌藥物毒性這一課題(Steifel等，1999，WO99/64018；Chen等，1986，J.Nurtition，116(12)2453-2465；Dobric等，1998，J.Environ.Pathol.Toxicol Oncol.，17291-299)。但是，這些研究僅描述硒對某些抗癌藥物的體外毒性的影響。考慮到從體外研究推斷癌癥患者治療方案的固有困難，還不清楚抗癌藥物的體內(nèi)毒性能否被減少。一些體內(nèi)研究(Van Vleet等，1980，Am.J.Pathol.，9913-42；Van Vleet等，Am.J.Vet Res.，1980，41(5)691-699；Van Vleet等，Am.J.Vet Res.，1981，42(7)11 53-1159)表明硒沒能改變阿霉素引起的體內(nèi)毒性。因此，目前還沒有既能減少抗癌藥物的毒性又不削弱其藥效的有效方法。因此，在癌癥治療領域中仍需要鑒定出能減少毒副作用而不削弱抗癌藥物效的方法和組合物。
發(fā)明概述在本發(fā)明中，已觀察到給予硒化合物能減少抗癌藥物的毒性。提供了兩種動物模型的體內(nèi)研究所得數(shù)據(jù)。
本發(fā)明公開了一種減少抗癌藥物毒性的方法。該方法包括給予需要治療的個體抗腫瘤劑和硒化合物。該硒化合物可在給予抗癌劑之前、給予期間或給予后給予。在一個實施例中，在進行化療之前給予硒化合物，且可在化療期間和之后繼續(xù)給予。
附圖簡述

圖1顯示裸小鼠中硒對伊立替康(CPT-11)毒性的影響。靜脈內(nèi)(i.v.)推注給予伊立替康(irinotecan)，每周一次，共4周；每天口服(p.o.)給予甲基硒代半胱氨酸(MSC)，共42天，在給予伊立替康前21天給予第一次劑量。數(shù)據(jù)是由至少三個獨立試驗(每個試驗5只動物)的綜合結(jié)果。
圖2顯示大鼠中硒化合物對伊立替康毒性的影響。靜脈內(nèi)推注給予伊立替康，每天一次，共3天；每天p.o.給予1mg/kg/大鼠MSC，共18天，給予伊立替康治療前14天給予第一次劑量。數(shù)據(jù)是從2-5個獨立試驗(每個試驗4只動物)的綜合結(jié)果。
圖3顯示硒對給予抗癌藥物后裸小鼠存活率的影響。數(shù)據(jù)為順鉑(CDDP)、紫杉醇、5-氟尿嘧啶(FU)和伊立替康加或不加硒治療得到的數(shù)據(jù)。
圖4顯示兩種硒化合物對給予伊立替康后裸小鼠存活率的影響。靜脈內(nèi)推注給予伊立替康，每周一次，共4周；每天p.o.給予MSC和硒-L-甲硫氨酸(SLM)，共28天，進行伊立替康治療前7天給予第一次劑量。伊立替康+MSC各試驗組每組5只動物，4組試驗用100mg/kg和200mg/kg，兩組試驗用300mg/kg，兩組試驗用伊立替康+SLM。
圖5顯示MSC對保護裸小鼠避免伊立替康誘導的毒性方面的劑量影響。靜脈內(nèi)推注給予伊立替康，每周1次，共4周；每周給予MSC一次，共28天，伊立替康治療前7天開始給予第一劑量。從兩個獨立試驗(2組，每組10只小鼠)得到數(shù)據(jù)。
圖6列表顯示MSC對伊立替康誘導的血液學變化的影響。*表示mg/小鼠；**表示mg/kg；各組有三只小鼠，一式兩份樣品(6份樣品)。WBC白細胞(THSN/CU MM)；RBC紅細胞(Mill/CU MM)；HGB血紅蛋白(Gram/DL)；HCT血細胞比容(％)；MCV平均細胞體積(CU Microns)；MCH平均細胞血紅蛋白(PICO Grams)；MCHC平均細胞血紅蛋白濃度(％)；PLT血小板(THSN/CU MM)。
圖7A和7B顯示硒對給予阿霉素(7A)或奧沙利鉑(7B)后裸小鼠存活率的影響。一次i.v.注射給予阿霉素；每周i.v.推注給予奧沙利鉑(oxaliplatin)，共四周。在藥物治療前以0.2mg/小鼠/天p.o.給予MSC 7天，給予阿霉素后繼續(xù)給予7天，給予奧沙利鉑治療后繼續(xù)21天。數(shù)據(jù)顯示作為時間函數(shù)的單獨與MSC組合給予阿霉素和奧沙利鉑治療得到的總存活百分比。
圖8顯示硒治療對給予奧沙利鉑或阿霉素裸小鼠存活率的影響。通過單一i.v.注射給予阿霉素；每周通過i.v.推注給予奧沙利鉑，4周。在給予藥物治療前以0.2mg/小時/天的劑量每天p.o.給予MSC，7天；阿霉素治療后持續(xù)7天，奧沙利鉑治療后持續(xù)21天。數(shù)據(jù)顯示為單獨的阿霉素和奧沙利鉑或其與MSC的組合治療獲得的總生存者百分比。
圖9顯示硒對奧沙利鉑治療后的大鼠的存活率的影響。一次i.v.注射給予奧沙利鉑；每天p.o.給予0.75mg/大鼠/天的MSC，21天，第一劑始于奧沙利鉑治療前14天。每組8只大鼠。數(shù)據(jù)顯示為單獨與MSC組合給予奧沙利鉑治療進行治療的總存活百分數(shù)。
圖10顯示硒對給予奧沙利鉑后大鼠存活率的影響的另一圖示。一次i.v.注射給予奧沙利鉑；每天p.o.給予MSC(0.75mg/kg/大鼠/天)，21天，第一劑始于奧沙利鉑治療前14天。每組8只大鼠。數(shù)據(jù)顯示作為時間函數(shù)的存活百分比。
圖11列表顯示單獨或與MSC組合給予奧沙利鉑在裸小鼠中引起的血液學變化。*表示mg/小鼠(每天p.o.×12天)；**表示mg/kg(i.v.×1)；對于組合用藥，在給予奧沙利鉑前7天給予MSC。各組有5只小鼠。WBC白細胞(THSN/CU MM)；RBC紅細胞(Mill/CU MM)；HGB血紅蛋白(Gram/DL)；HCT血細胞比容(％)；MCV平均細胞體積(CU Microns)；MCH平均細胞血紅蛋白(PICO Grams)；MCHC平均細胞血紅蛋白濃度(％)；PLT血小板(THSN/CU MM)。
圖12列表顯示單獨或與MSC組合給予奧沙利鉑引起的裸小鼠中白細胞、嗜中性粒細胞和血小板變化。
圖13列表顯示單獨或與MSC組合給予奧沙利鉑治療5天后裸小鼠不同WBC計數(shù)。
發(fā)明詳述術語“治療劑量”在本文中指，就其毒性而言，在沒有共同給予硒化合物的情況下，治療藥物在臨床使用中可接受的劑量。
本發(fā)明公開了一種減少抗癌藥物毒性同時維持或增強它們藥效的方法。該方法包括給予需要這類治療的患者一種或多種抗癌藥物和一種或多種硒化合物?？稍诮o予抗癌藥物之前、期間或之后給予硒化合物。通過聯(lián)合化療與給予硒化合物，可減少化療藥物的毒性。
本發(fā)明可用于減少抗癌藥物的毒性，包括氟嘧啶、嘧啶核苷、嘌呤、鉑類似物、蒽環(huán)霉素(antroacycline)、鬼臼毒素、喜樹堿、激素和激素類似物、酶、蛋白質(zhì)和抗體、長春堿、紫杉醇的毒性。用于本發(fā)明的抗癌藥物通常屬于以下功能分類中的一種或多種抗激素類、抗葉酸類、抗微管制劑、烷化劑、抗代謝類、抗生素類、拓撲異構酶抑制劑和抗病毒類。
用于本發(fā)明的硒化合物可以是有機或無機形式。較佳的是使用有機形式的硒，因為已知它們的毒性較小。有機形式的有用的硒化合物的例子包括甲基硒代半胱氨酸(MSC)和硒-L-甲硫氨酸(SLM)。硒化合物的劑量在約200μg/人到約3.6mg/人的范圍內(nèi)，可每天給予一次，1年或更長時間。已報道，高達800μg/患者通常被認為是安全的，沒有相關毒性。
本發(fā)明包括化療與硒給藥聯(lián)用的步驟?？筛鶕?jù)癌癥化療領域周知的標準使用一種或多種化療藥物。化療的劑量和給藥方案在本領域技術人員所知的范圍內(nèi)?？稍陂_始化療之前、化療期間或化療停止后給予硒。如果在化療開始前給予硒，則可在化療期間和化療停止后一直給予。類似地，如果在化療期間給予硒，則在化療停止后可繼續(xù)給予硒。
雖然用于減少毒性的本發(fā)明方法適用于任何化療藥物，但一些代表性的例子是伊立替康、FU、紫杉醇、順鉑、阿霉素、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、和EGF和VGF抑制劑。此外，本發(fā)明還可用于減少其它抗癌治療如放療的相關毒性。
為了證明硒在減少化療藥物毒性作用中的效果，使用了兩種動物模型。因此，在正常裸小鼠和大鼠以及患腫瘤的裸小鼠中進行了研究。應注意的是，雖然先前的研究報道硒在體外能減少一些抗癌藥物的毒性(如心臟中毒)，但是還未證明硒對這些藥物的體內(nèi)毒性的影響。此外，體外研究不可能評估硒對抗癌藥物效果的影響。
在本發(fā)明的一個實施例中，已確定甲基硒代半胱氨酸(MSC)和硒代-L-甲硫氨酸(SLM)是保護五類獲得臨床批準的化療藥物的毒性和致死劑量的有效制劑，這五類化療藥物為伊立替康(拓撲異構酶I抑制劑)、阿霉素(拓撲異構酶II抑制劑)、FU(DNA合成抑制劑)、紫杉醇(微管抑制劑)和順鉑和奧沙利鉑(DNA烷化劑)。在兩個宿主系統(tǒng)(小鼠和大鼠)中評估了兩種含硒化合物對5類代表抗癌藥物的影響。使用無毒劑量的含硒化合物(約0.2mg/鼠/天或更低)觀察其體內(nèi)效果。
當給予需要治療癌癥的個體硒化合物以減少毒性時，可增加化療藥物的劑量(或放療劑量)以獲得更大的療效。
提供下述實施例闡述本發(fā)明。這些實施例是闡述性的，不應視為其以任何方式構成了對本發(fā)明的限制。
實施例1評估硒在正常裸小鼠中對伊立替康體內(nèi)毒性的影響此實施例證明，硒減少了伊立替康誘導的毒性。為了闡述此實施例，每天給予裸小鼠一劑口服劑量的MSC，0.2mg/小鼠，共42天。21天后，靜脈內(nèi)給予伊立替康，劑量為50、100、200和300mg/kg/周×4。圖1數(shù)據(jù)小結(jié)了從至少三組獨立實驗獲得的結(jié)果，每組5只小鼠，單獨給予伊立替康或聯(lián)用42天每天口服MSC。
結(jié)果歸納如下在濃度研究中，最大耐受劑量(MTD)的伊立替康(100mg/kg/周)導致不到20％的體重減輕，無死亡(100％的動物存活)。此方案中加入MSC，所有體重損失減少，顯著改善了動物的狀態(tài)。用MSC治療的這一組體重損失小于單用伊立替康治療組觀察到的結(jié)果。與200mg/kg/周×4和300mg/kg/周×4的伊立替康(代表MTD的兩倍和三倍)相比，MSC分別提供了100％和80％的保護。因此，使用200mg/kg/周×4劑量的伊立替康，治療結(jié)束時55％的動物死亡，而用MSC治療時沒有動物死亡(100％存活)。這些數(shù)據(jù)證明硒能對伊立替康的致死劑量提供保護。
實施例2評估MSC在正常大鼠中對伊立替康(CPT-11)毒性的影響為了證明MSC在另一種動物中對伊立替康誘導毒性的作用，每天口服給予大鼠1mg/kg/大鼠MSC共18天，第一劑在伊立替康治療前14天給予。在治療組中，i.v.推注給予伊立替康，每天一次，3天。結(jié)果顯示在圖2中。
圖2數(shù)據(jù)是兩組實驗(每組4只大鼠)獲得的存活率結(jié)果的小結(jié)，證明了MSC的保護作用。當伊立替康的濃度增加到200mg/kg/天(×3天)(MTD的兩倍)時，觀察到了MSC的保護作用，其中，單獨給予伊立替康的組所有動物死亡，給予MSC和伊立替康的組中僅50％動物死亡。
實施例3評估MSC在帶腫瘤動物中對伊立替康毒性的影響為了證明MSC對化療藥物抗腫瘤活性的影響，通過皮下(s.c.)移植腫瘤碎片給裸小鼠移植頭頸可移植鱗狀細胞癌(A253)，當腫瘤大小達約200mg時開始藥物治療。分別在存在或缺乏0.2mg/小鼠/天的MSC的情況下，給予100倍最大耐受劑量(MTD)、代表MTD兩倍或三倍的200和300mg/kg/周(×4周)的伊立替康。給予MSC42天，在MSC先治療21天后給予伊立替康。結(jié)果顯示在表l中。
表1在帶頭頸可移植鱗狀細胞癌(A253)的異源移植物中甲基硒代半胱氨酸(MSC)對于伊立替康的抗腫瘤活性的影響
*伊立替康mg/kg/周×4(i.v.)；MSC，0.2mg/小鼠/天×42天(p.o.)，伊立替康治療前21天給予MSCNA由于在治療過程中100只動物中有65只死亡，沒有列出反應。存活動物未獲得CR。
表1數(shù)據(jù)代表了伊立替康與MSC組合的治療選擇性的小結(jié)。數(shù)據(jù)表明，對伊立替康誘導的毒性，MSC保護是選擇性的，引起經(jīng)致死劑量伊立替康(200mg/kg)治療的動物的存活增加(保護作用)。在選擇性保護的條件下，伊立替康的抗腫瘤活性明顯地從單用伊立替康的20％完全腫瘤反應(CR)增加到與MSC聯(lián)用時的80％CR。
實施例4評估硒對化療藥物毒性的影響為了證明硒減少毒性的作用不限于伊立替康，在正常裸小鼠中評估了硒對紫杉醇(Taxol)、FU和順鉑誘導的毒性的影響。除了伊立替康的每周給藥方案外，通過靜脈內(nèi)途徑給予紫杉醇(75mg/kg)、5-FU(150mg/kg)和順鉑(15mg/kg)一次。在所有情況中，所使用的藥物劑量都有毒性，高于最大耐受劑量。所得結(jié)果顯示在圖3中。對于各化療藥物，觀察到MSC對動物的存活率有保護效果。因此，這些數(shù)據(jù)表明硒作為化療藥物誘導宿主毒性調(diào)節(jié)劑，具有普遍適用性。重要的是，應注意到本文所使用的化療藥物代表了不同種類的抗癌藥物，即拓撲異構酶I抑制劑(伊立替康)、DNA合成抑制劑(FU)、微管抑制劑(紫杉醇)和DNA烷化劑(順鉑)。
實施例5MSC和SLM在正常裸小鼠中作為伊立替康誘導的毒性的調(diào)節(jié)劑的比較評估為了確定MSC以外的硒化合物是否也能針對化療藥物誘導的毒性提供保護作用，在裸小鼠進行了MSC和SLM的比較研究。i.v.推注給予伊立替康，每周一次，共4周。每天p.o.給予MSC和SLM 28天，在伊立替康治療前7天給予第一劑。各試驗組有10只小鼠，各自進行2次獨立實驗。結(jié)果顯示在圖4中。伊立替康使用劑量是200mg/kg/周×4，該劑量產(chǎn)生大約55％的致死率(45％生存)，MSC和SLM一樣有效地減少了毒性。此數(shù)據(jù)表明，保護效果對不是MSC特異的，SLM也產(chǎn)生了類似的結(jié)果。
實施例6
MSC劑量在調(diào)節(jié)伊立替康毒性上的作用為了鑒定MSC成功調(diào)節(jié)藥物誘導的毒性的最小劑量，對經(jīng)不同劑量MSC(0.01到0.2mg/小鼠/天×42)與伊立替康(200mg/kg/周×4)聯(lián)合治療的正常小鼠進行了研究。圖5小結(jié)的數(shù)據(jù)表明，低至0.01mg/小鼠的MSC劑量足以提供針對伊立替康致死劑量的完全保護，使用此聯(lián)合治療沒有導致死亡。相反，單用伊立替康導致50％死亡。本領域技術人員將認識到，通過進行本文所述的試驗，不難確定能減少其它化療藥物和其它抗癌方法毒性的硒的最佳劑量。
實施例7MSC在正常裸小鼠中對伊立替康誘導的血液學毒性的影響在本發(fā)明中使用嚙齒動物模型，大鼠的伊立替康相關的劑量限制性毒性作用是腹瀉、口腔潰瘍和血液學毒性，小鼠主要是血液學毒性。以0.2mg/小鼠/天給予MSC，在伊立替康治療前7天給予第一劑。伊立替康第三次每周給藥后24小時，獲得血樣，并分析圖6所示各參數(shù)。采用標準方法測定所有血液學參數(shù)。如圖2所示，200mg/kg劑量伊立替康治療的具有嚴重腹瀉的50％動物中MSC提供了完全保護。為了鑒定硒化合物減少伊立替康誘導的血液學毒性的可能機制，研究了有或無伊立替康時MSC對于血液學參數(shù)的影響。圖6數(shù)據(jù)表明，在小鼠中觀察到白細胞減少60％以上(9.4到3.5)，即200mg/kg/周劑量的伊立替康引起了明顯的中性白細胞減少，此劑量限制性毒性類似于在用伊立替康治療的患者中通常觀察到的結(jié)果。這些數(shù)據(jù)證明，MSC能有效地預防伊立替康誘導的中性白細胞減少毒性。單用伊立替康或其與MSC聯(lián)用對其它血液學參數(shù)無明顯影響。
本文提供的數(shù)據(jù)證明，硒化合物的非毒性劑量為小鼠提供了對伊立替康誘導毒性的保護作用。作為一個例子，本文已證明，MSC對伊立替康(200mmg/kg/周×4，在此劑量55％的小鼠通常因毒性而死亡)誘導的血液學毒性提供了完全的保護作用。這種對伊立替康誘導的毒性的完全保護作用與對血液學毒性的完全保護作用相關連。
實施例8逆轉(zhuǎn)順鉑(CDDP)誘導的腎毒性順鉑的治療劑量有腎毒性。進行了研究以鑒定因CDDP所致的血液生物學標記物的改變，并評估MSC逆轉(zhuǎn)此過程的能力。使用4組動物，每組6只。第一組為未治療大鼠(對照)；第二組給予0.75mg/大鼠/天MSC 20天，在第20天給予MSC后2小時采集樣品。第三組一次i.v.注射給予6mg/kg的CDDP，第6天采集樣品。給予第四組MSC(0.75mg/大鼠/天，20天)和CDDP(6mg/kg)，在給予MSC后14天給予CDDP，給予CDDP后再給予NSC六天。給予CDDP后的第6天采集樣品。動物死后通過心臟穿刺采集血樣。從血樣中獲得血清，使用市售試劑盒(Ortho Clinical Diagnostics)采用標準方法測定尿素氮和肌酸酐濃度。
表2大鼠中CDDP±MSC治療后腎功能試驗
*平均值±平均值一次靜脈推注給予CDDP(6mg/kg)，每天給予MSC(0.75mg/大鼠)，在CDDP開始前14天開始給予。CDDP治療后處死動物。每組6只動物。
表2所示數(shù)據(jù)表明CDDP治療誘導了這些標記急劇上調(diào)，當聯(lián)合給予MSC與CDDP時這些標記的水平返回到接近對照值。這表明MSC能非常有效地逆轉(zhuǎn)與腎毒性相關的標記，即血液尿素氮(BUN)和肌酸酐。此外，經(jīng)MSC與CDDP聯(lián)合治療的動物的腎中未檢測到CDDP誘導的腎形態(tài)學和結(jié)構改變。
實施例9甲基硒代半胱氨酸(MSC)在正常裸小鼠中是抗癌藥物阿霉素和奧沙利鉑毒性的有效調(diào)節(jié)劑為了說明此實施例，單獨給予裸小鼠阿霉素或奧沙利鉑，或者與MSC聯(lián)合給予(0.2mg/小鼠/天)。結(jié)果顯示在圖7A和7B中。數(shù)據(jù)表明15mg/kg阿霉素劑量有高度毒性，因為100％的動物在14天內(nèi)死亡。相反，將其與MSC聯(lián)用時，80％的動物存活(圖7A)。對于奧沙利鉑(圖7B)，15mg/kg對80％的動物有毒性，MSC提供了明顯的保護。
15mg/kg×1的阿霉素在100％的治療動物中有毒性(0％存活，圖8)。相反，阿霉素與非毒性劑量的MSC(0.2mg/小鼠/天×14，i.v.給予阿霉素后7天給予第一劑)按所示方案聯(lián)用，提供了對藥物誘導的毒性的完全強化保護作用，100％藥物治療動物存活，沒有死亡(圖8)。
對于奧沙利鉑，它是一種新的鉑類藥物，食品和藥品管理局(FDA)批準可在晚期結(jié)腸直腸癌患者中使用。15mg/kg/周×4的劑量對于80％的治療動物有毒性(20％存活)。但是，觀察到它與非毒性劑量的MSC(0.2mg/小鼠/天×28天，給予奧沙利鉑后7天給予第一劑，并在藥物治療中繼續(xù)給予21天)按所示方案聯(lián)用對藥物誘導的毒性提供了完全的保護。
實施例10甲基硒代半胱氨酸(MSC)在大鼠中是抗癌藥物阿霉素和奧沙利鉑毒性的有效調(diào)節(jié)劑為了證明類似的硒的毒性保護作用也能在其它動物模型中觀察到，給予Fisher大鼠單獨的阿霉素或奧沙利鉑，或者聯(lián)用MSC(0.75mg/大鼠/天)。結(jié)果顯示在圖9中。數(shù)據(jù)表明，20和25mg/kg劑量的奧沙利鉑有毒性，因為在奧沙利鉑治療后14天觀察到100％的死亡。相反，用25mg/kg奧沙利鉑與MSC聯(lián)合，50％的治療動物存活，且沒有長期毒性的跡象。此外，在用20mg/kg治療的動物中MSC非常有效(100％存活)。因此，MSC對奧沙利鉑毒性劑量提供了完全保護。此外，感興趣的是，25mg/kg的奧沙利鉑誘導100％的治療大鼠出現(xiàn)腹瀉(在20mg/kg沒有觀察到腹瀉)，但MSC與25mg/kg奧沙利鉑聯(lián)用時沒有腹瀉。這些數(shù)據(jù)證明MSC對保護藥物誘導的腹瀉也有效。
圖10數(shù)據(jù)還證明，MSC是對奧沙利鉑誘導毒性的有效保護制劑。雖然在正常Fisher大鼠中20mg/kg的奧沙利鉑是高度毒性的(0％生存)，但當這些毒性劑量與非毒性劑量的MSC(0.75mg/大鼠/天)按計劃聯(lián)用時觀察到完全的保護(圖9)。因此，MSC是保護個體免受阿霉素和奧沙利鉑誘導的毒性的非常有效的制劑。
實施例11
MSC在裸小鼠中奧沙利鉑誘導的血液學毒性提供了保護單獨給予裸小鼠奧沙利鉑(15mg/kg，i.v.×1)或與MSC(0.2mg/小鼠，每天p.o.給予×12)聯(lián)合給予。對于聯(lián)合給藥，在奧沙利鉑前7天給予MSC結(jié)果顯示在圖11-13中。圖11-13的數(shù)據(jù)小結(jié)了單用奧沙利鉑和其與MSC聯(lián)用對正常裸小鼠中誘導的血液學毒性的影響。圖11中的數(shù)據(jù)表明，雖然奧沙利鉑誘導了明顯的血細胞計數(shù)(WBC)減少(從2.69減到0.90)，但當奧沙利鉑與MSC聯(lián)合給予時，觀察到WBC計數(shù)完成恢復到對照水平。對血小板計數(shù)(PLT)也提供了類似的效果和保護。單用奧沙利鉑和與MSC聯(lián)用對圖11表中所示的其它參數(shù)沒有明顯影響。
圖12的數(shù)據(jù)表明，血細胞計數(shù)的下降是中性白細胞和血細胞特異性下降。這些毒性也在奧沙利鉑治療后的臨床試驗中觀察到。圖13的數(shù)據(jù)小結(jié)了不同WBC計數(shù)，表明MSC對奧沙利鉑誘導的小鼠中性白細胞減少、單核細胞和淋巴細胞毒性提供了保護。
單用奧沙利鉑和阿霉素以及它們與MSC聯(lián)用的最大耐受劑量歸納在下表3中。這些數(shù)據(jù)表明，當藥物與MSC聯(lián)用時，藥物的MTD可更高。
表3
ND未測總之，本文提供的數(shù)據(jù)表明，給予抗癌藥物所產(chǎn)生的嚴重毒性可通過給予硒化合物而減少，這提供了含硒化合物在作為廣譜臨床活性化療藥物治療的選擇性和藥效調(diào)節(jié)劑的潛在用途。這些藥物可用作廣譜抗癌藥物毒性和抗腫瘤活性的調(diào)節(jié)劑是出乎意料的。因此，此方法對化療治療的癌癥患者的生活質(zhì)量和生存將產(chǎn)生顯著的影響。
權利要求
1.一種減少抗癌藥物體內(nèi)毒性的方法，其特征在于，該方法包括給予需要治療的個體治療有效劑量的抗癌藥物和硒化合物，所述抗癌藥物選自5-氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇、阿霉素和奧沙利鉑，其中，由所述抗癌藥物誘導的毒性比不存在該給予的硒化合物時誘導的毒性小。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是5-氟尿嘧啶。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是紫杉醇。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是伊立替康。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是阿霉素。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是奧沙利鉑。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述硒化合物是硒代-L-甲硫氨酸。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述硒化合物是甲基硒代半胱氨酸。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述硒化合物在選自以下的時間給予給予抗癌藥物之前、給予抗癌藥物期間、或給予抗癌藥物之后或這些時間的組合。
10.一種以更高治療劑量使用抗癌藥物的方法，其特征在于，所述方法包括給予需要治療的個體更高治療劑量的抗癌藥物和硒化合物，所述抗癌藥物選自5-氟尿嘧啶、伊立替康、紫杉醇、阿霉素和奧沙利鉑，其中，硒化合物的給予減少了所述抗癌藥物的毒性。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是5-氟尿嘧啶。
12.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是紫杉醇。
13.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是伊立替康。
14.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是阿霉素。
15.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述抗癌藥物是奧沙利鉑。
16.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述硒化合物是硒代-L-甲硫氨酸。
17.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述硒化合物是甲基硒代半胱氨酸。
18.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述硒化合物在選自以下的時期給予給予抗癌藥物之前、給予抗癌藥物期間、或給予抗癌藥物之后或這些時間的組合。
全文摘要
本發(fā)明公開一種減少抗癌藥物的毒性的方法。該方法包括給予需要這類治療的個體抗癌藥物和硒化合物。該硒化合物可在給予該抗癌藥物之前、期間或之后給予。
文檔編號A61K31/505GK1720053SQ200380105302
公開日2006年1月11日 申請日期2003年12月10日 優(yōu)先權日2002年12月10日
發(fā)明者Y·M·拉斯特姆, 曹壽松, F·杜拉尼 申請人:健康研究股份有限公司