專利名稱：用于性功能障礙治療的α－2－δ配體的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及α-2-δ配體及其藥物上可接受的衍生物的新用途。本發(fā)明特別涉及加巴噴丁、普加巴林、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸的新用途。
可以將早泄定義為持久或周期性發(fā)生陰莖插入性伴侶前、插入時或插入后不久即射精。還可以將其定義為在個體有欲望前就發(fā)生射精[參見′The Merck Manual′，16th edition，p 1576，Merck ResearchLaboratories出版，1992]。
已經描述了α-2-δ配體的許多適應征。最為公知的α-2-δ配體加巴噴丁(I)、其商品名為Neurontin的1-(氨基甲基)-環(huán)己基乙酸首先被描述在包括US4024175在內的同族專利的專利文獻中。
已批準該化合物用于治療癲癇和神經病性疼痛。
第二種α-2-δ配體普加巴林(II)、即(S)-(+)-4-氨基-3-(2-甲基丙基)丁酸在歐洲專利申請公開號EP641330中被描述為作為抗驚厥藥用于治療癲癇且在EP0934061被描述為用于治療疼痛。

近來，專利申請WO 02/085839中描述了用于治療許多適應癥、包括疼痛的如下通式的α-2-δ配體 其中R1和R2各自獨立地選自H、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基和芐基，條件是除通式(XVIII)的三環(huán)辛烷化合物外，R1和R2不同時為氫；
α-2-δ配體的其它實例為一般或特別公開在下列文獻中的那些化合物US4024175、US5563175、WO9733858、WO9733859、WO9931057、WO9931074、WO9729101、WO9931075。特別關注下列化合物 其公開在WO9931075中；和 公開在WO0076958中；和 公開在US申請順序號60/368413中；和
WO 00/61135中描述了谷氨酸和γ-氨基丁酸類似物用于治療失禁的用途。
α-2-δ配體的其它實例為下述化合物 本發(fā)明的其它環(huán)狀α-2-δ配體或其藥物上可接受的鹽由如下通式(XXXVIII)表示 其中X為羧酸或羧酸生物等排物；n為0、1或2；且R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a獨立地選自H和C1-C6烷基，或R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)，它任選被一個或兩個選自C1-C6烷基的取代基取代；在通式(XXXVIII)中，合適的是R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3獨立地選自H和甲基，或R1a、R2a、R3a和R4a為H且R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)；它任選被一個或兩個甲基取代基取代。合適的羧酸生物等排物選自四唑基和噁二唑酮基。X優(yōu)選為羧酸。
在通式(XXXVIII)中，優(yōu)選地，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3獨立地選自H和甲基；或R1a、R2a、R3a和R4a為H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5環(huán)烷基環(huán)；或當n為0時，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3形成環(huán)戊基環(huán)；或當n為1時，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3均為甲基或R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3形成環(huán)丁基環(huán)；或當n為2時，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a為H，或當n為0時，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3形成環(huán)戊基環(huán)。
本發(fā)明的其它環(huán)α-2-δ配體或其藥物上可接受的鹽由如下通式(XXXIX)表示 其中n為0或1，R1為氫或(C1-C6)烷基；R2為氫或(C1-C6)烷基；R3為氫或(C1-C6)烷基；R4為氫或(C1-C6)烷基；R5為氫或(C1-C6)烷基且R2為氫或(C1-C6)烷基。
根據(jù)通式(XXXIX)，合適的是R1為(C1-C6)烷基，R2為甲基，R3-R6為氫且n為0或1。更合適的是R1為甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2為甲基，R3-R6為氫且n為0或1。當R2為甲基、R3-R6為氫且n為0時，R1適合為乙基、正丙基或正丁基。當R2為甲基、R3-R6為氫且n為1時，R1適合為甲基或正丙基。通式(II)的化合物適合為3S，5R構型。
用于本發(fā)明的α-2-δ配體的實例包括那些一般或特別公開于下列文獻和專利的化合物或其藥物上可接受的鹽US4024175，特別是加巴噴丁；EP641330，特別是普加巴林；US5563175；WO9733858；WO9733859；WO9931057；WO9931074；WO9729101；WO02085839，特別是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.O]庚-6-基]乙酸；WO9931075，特別是3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺；WO9921824，特別是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸；WO0190052；WO0128978，特別是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；EP0641330；WO9817627；WO0076958，特別是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；PCT/IB03/00976，特別是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸；EP1178034；EP1201240；WO9931074；WO03000642；WO0222568；WO0230871；WO0230881；WO02100392；WO02100347；WO0242414；WO0232736；和WO0228881，將所有這些文獻的內容引入本文作為參考。
令人意外的是，已經發(fā)現(xiàn)如上所述的α-2-δ配體可用于治療早泄。
因此，本發(fā)明提供了α-2-δ配體用于治療早泄的用途。
在優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)需要給予α-2-δ配體，也稱作在必要時給藥，在本文中稱作prn給藥。
合適的α-2-δ配體具有1000nM的結合親和力。
優(yōu)選的α-2-δ配體具有300nM的結合親和力。
更優(yōu)選的α-2-δ配體具有100nM的結合親和力。
最優(yōu)選的α-2-δ配體具有50nM的結合親和力。
可以在放射性配體結合試驗中使用來源于豬腦組織的[3H]加巴噴丁和α2δ亞單位測定本發(fā)明α-2-δ配體的生物活性(Gee N.S.，Brown J.P.，Dissanayake V.U.K.，Offord J.，Thurlow R.，WoodruffG.N.《生物化學雜志》(J.Biol.Chem.)，1996；2715879-5776)?？梢砸驭蘉或nMα2δ結合親和力表示結果。
優(yōu)選的α-2-δ配體選自

或其藥物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自獨立地選自H、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基和芐基，條件是除通式(XVIII)的三環(huán)辛烷化合物外，R1和R2不同時為氫； 通式(XXXVIII)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中X為羧酸或羧酸生物等排物；n為0、1或2；且R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a獨立地選自H和C1-C6烷基或R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)，它任選被一個或兩個選自C1-C6烷基的取代基取代；在通式(XXXVIII)中，合適的是R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3獨立地選自H和甲基，或R1a、R2a、R3a和R4a為H且R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)；它任選被一個或兩個甲基取代基取代。合適的羧酸生物等排物選自四唑基和噁二唑酮基。X優(yōu)選為羧酸。
在通式(XXXVIII)中，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a為H且R2和R3獨立地選自H和甲基；或R1a、R2a、R3a和R4a為H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5環(huán)烷基環(huán)；或當n為0時，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3形成環(huán)戊基環(huán)；或當n為1時，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3均為甲基或R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3形成環(huán)丁基環(huán)；或當n為2時，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a為H，或當n為0時，R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3形成環(huán)戊基環(huán)；通式(XXXIX)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中n為0或1，R1為氫或(C1-C6)烷基；R2為氫或(C1-C6)烷基；R3為氫或(C1-C6)烷基；R4為氫或(C1-C6)烷基；R5為氫或(C1-C6)烷基且R2為氫或(C1-C6)烷基。
根據(jù)通式(XXXIX)，合適的是R1為(C1-C6)烷基，R2為甲基，R3-R6為氫且n為0或1。更合適的是R1為甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2為甲基，R3-R6為氫且n為0或1。當R2為甲基、R3-R6為氫且n為0時，R1適合為乙基、正丙基或正丁基。當R2為甲基、R3-R6為氫且n為1時，R1適合為甲基或正丙基。通式(XXXIX)的化合物適合為3S，5R構型。
用于本發(fā)明的α-2-δ配體的實例包括那些一般或特別公開于下列文獻和專利的化合物或其藥物上可接受的鹽US4024175，特別是加巴噴丁；EP641330，特別是普加巴林；US5563175；WO9733858；WO9733859；WO9931057；WO9931074；WO9729101；WO02085839，特別是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸；WO9931075，特別是3-(1-氨基甲基-環(huán)己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺；WO9921824，特別是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸；WO0190052；WO0128978，特別是(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸；EP0641330；WO9817627；WO0076958，特別是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；PCT/IB03/00976，特別是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸；EP1178034；EP1201240；WO9931074；WO03000642；WO0222568；WO0230871；WO0230881；WO02100392；WO02100347；WO0242414；WO0232736；和WO0228881，將所有這些文獻的內容引入本文作為參考。
更優(yōu)選的α-2-δ配體為
或其藥物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自獨立地選自H、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基和芐基，條件是除通式(XVIII)的三環(huán)辛烷化合物外，R1和R2不同時為氫；和 通式(XXXVIII)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中X為羧酸或羧酸生物等排物；n為0、1或2；且
R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H并且R2和R3獨立地選自H和甲基，或R1a、R2a、R3a和R4a為H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5環(huán)烷基環(huán)；通式(XXXIX)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1為甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2為甲基，R3-R6為氫且n為0或1。通式(XXXIX)的化合物為3S，5R構型。
更優(yōu)選的α-2-δ配體為普加巴林(II)、(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸(III′)， [(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸(XI)； 和(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-甲酸(XXXIV)
甚至更優(yōu)選α-2-δ配體為[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸或(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-甲酸。
最優(yōu)選的α-2-δ配體為[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸。
可以單獨或以任意便利的藥物制劑的形式給予α-2-δ配體或其藥物上可接受的衍生物。優(yōu)選口服給藥。在本發(fā)明的適應癥中，合適的α-2-δ配體或其藥物上可接受的衍生物上的活性部分的劑量約為5-50mg/kg體重且優(yōu)選約0.1-200mg/kg。在更優(yōu)選的實施方案中，劑量為5-15mg/kg體重，最優(yōu)選10mg/kg體重。
本發(fā)明進一步提供了治療早泄的方法，包括給予需要這類治療的患者α-2-δ配體或其藥物上可接受的衍生物的步驟。
可以將α-2-δ配體、特別是上述化合物與其它化合物聯(lián)用。因此，本發(fā)明的另一個方面在于α-2-δ配體在與另一種治療劑聯(lián)合用于制備治療早泄的藥物的用途。進一步提供了含有α-2-δ配體與另一種治療劑作為聯(lián)合制劑用于同時、分別或依次治療早泄的產品。
合適的其它治療劑包括·阿撲嗎啡-可以在US-A-5945117中找到阿撲嗎啡作為藥物的用途；·多巴胺受體拮抗劑，特別是多巴胺D2、D3和D4拮抗劑，諸如Premiprixal，Pharmacia Upjohn compound number PNU95666或左舒必利；·5-羥色胺受體拮抗劑或調節(jié)劑，具體地說為5HT1A拮抗劑或調節(jié)劑，包括NAD-299(羅巴唑坦)和WAY-100635；和/或更具體的說為5HT3受體拮抗劑或調節(jié)劑，包括巴他必利、格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊和MDL-73147EF；·5-羥色胺受體激動劑或調節(jié)劑，具體地說為5HT2C、5HT1B和/或5HT1D受體激動劑或調節(jié)劑，包括眾所周知作為抗偏頭痛藥物的安吡托林、舒馬曲坦、依立曲坦、夫羅曲普坦和其它曲普坦類(triptans)；α-腎上腺素能受體拮抗劑(也稱作α-腎上腺素能阻斷劑、阻斷劑或α-受體阻斷劑)；合適的α1-腎上腺素能受體拮抗劑包括酚妥拉明、哌唑嗪、甲磺酸酚妥拉明、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地爾、坦洛新、酚芐明、羅芙木(rauwolfa)生物堿、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪和阿巴諾喹；合適的α2-腎上腺素能受體拮抗劑，包括二芐明(dibenarnine)、妥拉唑林、曲馬唑嗪、依法克生、育亨賓、咪唑克生、可樂定和腎上腺素能受體拮抗劑；合適的非選擇性α-腎上腺素能受體拮抗劑包括達哌唑；其它α-腎上腺素能受體拮抗劑描述在WO99/30697、US4,188,390、US4,026,894、US3,511,836、US4,315,007、US3,527,761、US3,997,666、US2,503,059、US4,703,063、US3,381,009、US4,252,721和US2,599,000中，將這些文獻各自引入本文作為參考；·縮宮素受體拮抗劑，例如L-368899(Williams等(1994)在《有機化學雜志》(J.Med.Chem.)37，565-571中教導了L-368,899的合成)。
·加壓素受體拮抗劑。
將公開專利申請的內容且特別是權利要求中的治療活性化合物的一般通式和其中的典型化合物的全部內容引入本文作為參考。
本文所述的化合物和組合的用途具有比現(xiàn)有技術的用途更高的功效、更長的作用期限、更低的副作用、改善的選擇性或其它更有用的特性的優(yōu)點。
可以通過使用早泄的麻醉大鼠模型證實使用α-2-δ配體治療早泄的功效(Yonezawa等(2000)《生命科學》(Life Sciences)67，3031-3039)。
已經證實α-2-δ配體可有效治療使用這類模型的早泄。
可以單獨給予本發(fā)明的化合物，不過，一般將其以根據(jù)所用給藥途徑和標準制藥實踐選擇的合適藥物賦形劑、稀釋劑或載體的混合物給藥。
例如，可以通過口服、頰或舌下以可以含有香味劑或著色劑的片劑、膠囊、陰道栓、酏劑、溶液或混懸液的形式給予本發(fā)明的化合物，這些制劑用于即刻-、延緩-、改進-、緩釋-、脈沖-或受控釋放用途。
這類片劑可以含有賦形劑，諸如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、二堿價磷酸鈣和甘氨酸；崩解劑，諸如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉和某些復合硅酸鹽；以及成粒粘合劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山萮酸甘油酯和滑石。
還可以將相似類型的固體組合物用作膠囊的填充劑。在這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇類。就含水混懸液和/或酏劑而言，可以將本發(fā)明的化合物與各種增甜劑或香味劑、著色物質或染料、與乳化劑和/或懸浮劑和與諸如水、乙醇、丙二醇和甘油這類稀釋劑及其組合混合。
還可以通過例如靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內或皮下這類非腸道給予本發(fā)明的化合物或可以通過輸注技術給予它們。為了這類非腸道給藥，最好以無菌水溶液形式使用它們，這類水溶液可以含有其它物質，例如使該溶液與血液等滲的足量鹽或葡萄糖。如果必要，應適當緩沖該水溶液(優(yōu)選使pH達到3-9)。易于通過本領域技術人員眾所周知的標準制藥技術在無菌條件下制備合適的非腸道制劑。
還可以通過鼻內或通過吸入給予本發(fā)明的化合物且便利的是以干粉吸入器或來自加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或霧化吸入器的氣溶膠噴霧劑形式遞藥，所述的加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或霧化吸入器中使用或不使用合適的拋射劑，例如二氯二氟甲烷；三氯氟甲烷；二氯四氟乙烷；氫氟烷，諸如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標])；二氧化碳；或其它合適的氣體。就加壓氣溶膠而言，可以通過安裝遞送計量量的閥來測定劑量單位。加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或霧化吸入器可以含有例如使用乙醇和拋射劑混合物作為溶劑的活性化合物溶液或混懸液，還可以含有潤滑劑，例如失水山梨醇三油酸酯。可以將用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)制成含有治療劑與諸如乳糖或淀粉這類合適的粉末基質的粉末混合物。
另一方面，可以以栓劑或陰道栓的形式給予本發(fā)明的化合物或可以以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏或撲粉形式局部施用它們。還可以通過真皮或透皮、例如通過使用皮膚貼劑給予本發(fā)明的化合物。還可以通過肺或直腸途徑給予它們。
為了對皮膚局部施用，可以將本發(fā)明的化合物制成含有懸浮于或溶于下列組分的一種或多種的混合物中的活性化合物的合適的軟膏礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另一方面，可以將它們制成活性成分懸浮于或溶于例如下列組分的一種或多種的混合物中的合適的洗劑或霜劑礦物油、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨醇酯60、鯨蠟基酯類蠟、cetearyl alcohol、2-辛基十二醇、芐醇和水。
還可以將本發(fā)明的化合物與環(huán)糊精聯(lián)用。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包合和非包合復合物。藥物-環(huán)糊精復合物的形成可以改變藥物分子的溶解度、溶出率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精一般用于大部分劑型和給藥途徑。作為與藥物直接復合的選擇，可以將環(huán)糊精用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑。α-、β-和γ-環(huán)糊精是最常用的且合適的實例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
可以如下所述或上述專利參考文獻中所述制備本發(fā)明的合適的α-2-δ配體化合物。
實施例1(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-甲酸 將制備2的溶液(29.25mol)溶于THF(20L)并過濾。向該溶液中加入4M在二噁烷中的HCl(30L)并攪拌過夜。向所得混懸液中加入叔丁基甲基醚(70L)并通過過濾收集產物(7.06kg，86.7％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.65(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.70(d，1H)，4.60(dd，1H)，5.02(m，1H)，6.88(m，1H)，6.97(s，1H)，7.03(d，1H)，7.29(dd，1H)。
LRMS(電噴霧[MH+]242，[M-1]240。
微量分析測定值C，46.97；H，4.70；N，4.90。C11H12ClNO3.HCl0.1H2O理論值C，47.20；H，4.75；N，5.00。
實施例2(2S，4S)-4-(3-氟-芐基)-吡咯烷-2-甲酸一鹽酸鹽 將4-(3-氟-芐基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯(制備3，0.91g，1.96mmol)溶于甲苯(2ml)。加入6N鹽酸(50ml)并在回流狀態(tài)下攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯(3×20ml)提取。通過在減壓下蒸發(fā)濃縮水層而得到標題化合物(417mg，81％)，為白色固體。1H NMR顯示順式反式非對映體的比例為7∶1，由此使產物從異丙醇中重結晶而得到標題化合物(170mg，65％)，如通過NMR測定的，順式∶反式之比為14∶1。
1H NMR(400MHz，CD3OD)(非對映體2S，4S∶2S，4R混合物(14∶1))δ＝1.85(q，1H)，2.51(五重峰，1H)，2.69-2.85(m，3H)，3.07(t，1H)，3.41(dd，1H)，4.38和4.48(t，1H)，6.90-7.04(m，3H)，7.32(q，1H)。
LRMS(APCI)m/z[MH]+224。D25-1.27°(c＝9.00，在甲醇中)。
微量分析測定值C，55.56；H，5.81；N，5.34％。C12H14FNO2.HCl理論值C，55.50；H，5.82；N，5.39％。
實施例3(2S，4S)-4-(2，3-二氟-芐基)-吡咯烷-2-甲酸一鹽酸鹽 通過實施例2的方法、以制備4的標題化合物為原料制備標題化合物，并通過使用丙酮/乙醚重結晶進行純化而得到標題化合物，通過1H NMR測定為非對映體的混合物(2S，4S∶2S，4R(12∶1)(500mg，60％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)(非對映體順式∶反式混合物(12∶1))δ＝0.80-1.90(m，0.92H)，2.12-2.20(m，0.08H)，2.28-2.36(m，0.08H)，2.49-2.58(q，0.92H)，2.66-2.81(m，1H)，2.83-2.95(m，2H)，3.02-3.13(t，1H)，3.46(dd，1H)，4.40(dd，0.92H)，4.48-4.54(m，0.08H)，7.03-7.20(m，3H)。
LRMS(電噴霧)m/z[M+H]+242。
微量分析測定值C，51.42；H，5.08；N，5.01％。C12H13NO2F2.HCl理論值C，51.90；H，5.08；N，5.04％。
實施例4(2S，4S)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸 將4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯啉-1，2-二甲酸二叔丁酯(制備5，475mg，1.2mmol)溶于無水氯化氫在二噁烷(4M，15ml)中的溶于并在50℃下和氮氣環(huán)境中攪拌1小時。在減壓下除去溶劑并將所得半固體與乙酸乙酯一起研制而得到白色固體，使其從乙酸乙酯/異丙醇中重結晶而得到標題化合物，為非對映體的混合物(～5∶12S，4S∶2S，4R)，為白色固體鹽酸鹽(90mg，35％)1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝2.04-2.09(m，0.8H)；2.33-2.47(m，0.4H)；2.65-2.75(m，0.8H)；2.88-3.00(m，1H)；3.33-3.40(m，1H)；3.52-3.60(m，0.8H)；3.60-3.68(0.2H)；3.96-4.04(m，1H)；4.04-4.12(m，1H)；4.42-4.51(m，0.8H)；4.40-4.56(m，0.2H)；6.65-6.80(m，3H)，7.21-7.30(m，1H)LRMS(電噴霧)[M+1]240；[M+23]262；[M-1]238.
制備1(2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
向0℃下攪拌的(2S，4R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(CAS Reg74844-91-0)(6.1kg，24.87mol)、3-氯苯酚(3.52kg，27.39mol)和三苯基膦(7.18kg，27.37mol)在叔丁基甲基醚(30.5L)的溶液中滴加(5.53kg，27.35mol)在叔丁基甲基醚(15L)中的二異丙基偶氮二羧酸酯。將該混合物在20℃下攪拌過夜。過濾該反應體系并用0.5M氫氧化鈉(水溶液)(2×12.5L)和水(12.2L)洗滌水溶液。通過常壓蒸餾用正庚烷(42.7L)取代叔丁基甲基醚溶劑并冷卻以使粗產物結晶，將其通過過濾收集(11.1kg，125％污染有約35％還原的二羧酸二異丙酯和三苯基膦氧化物-校準產率＝86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.46，1.49(2×s，9H)，2.47(2H，m)，3.71(5H，m)，4.42(1H，m)，4.42，4.54(1H，2×m)，4.87(1H，m)，6.68(1H，m)，6.79(1H，s)，6.92(1H，m)，7.18(1H，m).
LRMS(電噴霧)m/z 378(MNa+).
制備2(2S，4S)-4-(3-氯-苯氫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯 向在THF(26.6L)中的制備1產物(11.1kg，20.28mol)中加入LiOH.H2O(4.86kg，115.4mol)在水(55.5L)中的溶液中。將該混合物在25℃下攪拌過夜。通過蒸餾除去THF并用二氯甲烷(33.3L&16.7L)提取所得水溶液。用水(33L&16.7L)提取合并的二氯甲烷層。用1M鹽酸(水溶液)將合并的水相調節(jié)至pH 3-3.5并用二氯甲烷(2×22.2L)提取。用甲苯(33.3L)取代合并的二氯甲烷相，將其冷卻至使產物結晶，通過過濾收集(6.1kg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.42，1.48(2×s，9H)，2.30-2.70(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.40-4.60(m，1H)，4.86(m，1H)，6.71(m，1H)，6.82(m，1H)，6.94(m，1H)，7.16(m，1H).
LRMS(電噴霧)m/z[MNa+]364，340[M-1]340.
制備34-(3-氟-芐基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯 將4-(3-氟-亞芐基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯(1.20g，2.61mmol)溶于乙酸乙酯∶甲苯(1∶1，12ml)。使該溶液在25℃和15psi下在氧化鉑(120mg，10％重量)上氫化1小時。將該反應混合物通過arbocel過濾并在壓力下減少濾液。通過閃蒸標準色譜法(flashmaster chromatography)純化殘余物，用庚烷∶乙酸乙酯(15∶1)洗脫而得到標題化合物，為無色油狀物(1.11g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.72-1.37(m，13H)，1.44(d，9H)，1.43-1.75(m，4H)，1.87-2.01(m，2H)，2.31-2.58(m，2H)，2.83(d，2H)，3.07(t，1H)，3.50-3.65(m，1H)，4.13-4.30(dt，1H)，4.71(td，1H)，6.90(d，2H)，7.00(d，1H)，7.30(q，1H).
LRMS(APCl)m/z[MH-BOC]+362.
制備44-(3-氟-芐基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)酯
按照與制備3類似的方法、使用合適的原料烯薄荷醇酯(alkenicmenthol ester)制備該化合物；[MH]480微量分析(順式(主要)和反式非對映體混合物)測定值C，67.74；H，8.30；N，2.90％。C27H39F2NO4。理論值C，67.62；H，8.20；N，2.92％；[α]D25-71.92°(c＝3.26，在甲醇中)。
制備5(2S，4S)-吡咯烷-1，2，4-三甲酸1，2-二叔丁酯 向在0℃下和氮氣環(huán)境中攪拌的4-苯基-吡咯烷-1，2-二甲酸二叔丁酯(CAS Reg.No.344 286-69-7)5(0.78g，2.24mmol)和高碘酸鈉(5.77g，27mmol)在乙酸乙酯(5.5ml)、乙腈(5.5ml)和水(8.5ml)中的混合物中加入三氯化釕(10mg，0.05mmol)并在室溫下攪拌18小時以上。加入乙醚(20ml)并再攪拌1小時。加入1M鹽酸(5ml)并用乙酸乙酯(3×30ml)提取該混合物。合并有機提取物、干燥(MgSO4)、過濾并在減壓下蒸發(fā)。通過硅膠色譜法純化殘余物，用50∶50∶1乙酸乙酯∶庚烷∶冰醋酸洗脫而得到標題化合物，為無色樹膠狀(501mg，78％)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.40-1.49(m，18H)；2.26-2.40(m，1H)；2.42-2.56(m，1H)；3.02-3.12(m，1H)；3.65-3.80(m，1.4H) & 3.80-3.88(m，0.6H)[旋轉異構體]；4.09-4.20(m，0.7H) & 4.20-4.26(m，0.3H)[旋轉異構體]LRMS(電噴霧)[M-1]3145《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，2001，3593-3596。
生物學數(shù)據(jù)實施例1α-2-δ配體在麻醉的早泄大鼠模型中延緩射精為了研究陰莖勃起和射精，采用基于Yonezawa等在(2000)《生命科學》(Life Sciences)67，3031-3039中教導的方法。為便于參考，將該方法描述如下使用體重為350-450g的雄性Sprague Dawley大鼠。在進行本實驗前，使動物分組(2只大鼠/籠)圈養(yǎng)在受控的12小時光照-黑暗循環(huán)(光照在07:00時開始)和恒定溫度(23±1℃)和濕度(55±5％)下。使它們自由獲得標準食物顆粒和飲水。
用戊巴比妥鈉(50mg/kg腹膜內)麻醉大鼠并使其處于仰臥位置。將陰莖從其護鞘中擠出并輕柔地固定在位于陰莖底部的木制涂藥器上。通過口服給予測試化合物并在護鞘回縮和陰莖反應前立即經腹膜內給予對氯安非他命(PCA)(5-10mg/kg)，所述的陰莖反應包括陰莖勃起、陰莖體發(fā)紅和膨脹，并記錄在有測試化合物或載體存在下的陰莖頭勃起、陰莖頭和杯樣凹陷處充血和輕度潮紅、帶有陰莖頭強烈潮紅的陰莖頭勃起。另外，在有測試化合物或載體存在下測定了按秒計的從PCA給藥到陰莖開始反應和射精之間的潛伏期。
還通過對30分鐘內累積的射出的精液進行稱重來評價測試化合物對氯安非他命(PCA)誘發(fā)的射精的作用。采用有意識大鼠的合適方法描述在Renyi(1985)《神經藥理學》(Neuropharmacology)，Vol.24.No.8，pp 697-704中。
還在用戊巴比妥鈉(50mg/kg腹膜內)麻醉大鼠中測定了海綿體內壓。從護鞘中擠出陰莖并通過將不銹鋼針(23-號針頭)插入海綿體測定海綿體內壓(ICP)。將針頭與填充了肝素化鹽水(10U/ml)的特氟隆管連接，并連接壓力傳感器(NEC-San-Ei 7500)。
為了進行所有的性行為測試，將快速射精的雄性大鼠用作早泄動物模型(在基線評價過程中分類為射精潛伏期＜300s)。將快速射精的大鼠放入觀察場所(50-60cm直徑)，開始后5小時進入黑暗循環(huán)并在紅色照明燈下觀察。在將雄性大鼠放入觀察場所后3-4分鐘，將有接受能力的雌性大鼠(實施卵巢切除的在行為研究前48小時注射了苯甲酸雌二醇/孕酮的大鼠)引入觀察場所并注意下列參數(shù)i)射精潛伏期(EJL；從將有接受能力的雌性大鼠放入觀察場所到射精之間所需的時間)；ii)交配效率(CE；射精潛伏期/插入至射精的次數(shù)，即兩次插入之間的秒數(shù))；iii)插入頻率(IF；插入至射精的次數(shù))；iv)交配(mount)頻率(MF；交配射精的次數(shù))；v)射精后的間隔(PEI；從射精交配行為開始所需的時間)。
下列實施例中所用的化合物如下(1R，5R，6S)-[6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸 實施例1a.α-2-δ配體(化合物(XI))存在下的射精延緩α-2-δ配體、即化合物(XI)顯著延緩了對氯安非他命(PCA)-誘發(fā)的麻醉大鼠射精?？诜o予化合物(XI)并在PCA給藥前60分鐘以口服1、3、10或30mg/kg進行測試。化合物1以劑量依賴性方式使射精潛伏期增加達250％。載體治療的動物在約300s內射精，而用高于3mg/kg口服劑量的化合物1治療的動物顯示出射精潛伏期顯著增加至約1000s(參見附

圖1)。在3和10mg/kg的研究中，7只動物中有3只在30分鐘內沒有射精，這些動物在研究結束時被指定為1800s的射精潛伏期以便可以計算平均延緩時間?；衔?XI)沒有影響勃起質量-盡管在10和30mg/kg下觀察到了實現(xiàn)勃起所需時間有較小的延緩。
我們已經使用反映人體射精生理學的嚙齒動物射精模型證實α-2-δ配體可延緩射精。此外，本研究顯示α-2-δ配體可通過延緩射精治療早泄。
實施例1bα-2-δ配體(化合物XI)對快速射精大鼠交配行為的作用嚙齒動物交配行為的特征在于一系列具有和不具有陰道插入的交配(50-80％的交配發(fā)生插入[陰道插入])并在6-12次插入后發(fā)生射精。每次插入持續(xù)約數(shù)秒-不能量化插入時間長度、即在陰道內的潛伏期。評價化合物(XI)對大量交配參數(shù)(參見上文)的作用。我們將注意力集中在射精潛伏期作為實現(xiàn)射精所需時間的臨床生物標記。在作為早泄模型的快速射精大鼠中進行本研究(大鼠的特征在于在基線時的射精潛伏期＜300s)。
化合物(XI)、即α-2-δ配體在有意識的快速射精的大鼠中將射精潛伏期增加了58％(P＜0.01)；即用化合物(XI)(10mg/kg，口服給藥后60分鐘)-治療的動物需要219s才能射精，而用載體治療的動物需要139s(參見下文的表2)。對交配行為沒有其它顯著影響。
表2
平均值±sem(n＝6)我們已經使用反映人體早泄病理生理學的有意識的快速射精的嚙齒動物早泄模型證實α-2-δ配體可通過延緩射精治療早泄。
權利要求
1.α-2-δ配體或其藥物上可接受的衍生物用于制備治療早泄的藥物的用途。
2.權利要求1的用途，其中根據(jù)需要進行給藥。
3.權利要求1或2的用途，其中α-2-δ配體選自 或其藥物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自獨立地選自H、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基和芐基，條件是除通式(XVIII)的三環(huán)辛烷化合物外，R1和R2不同時為氫； 通式(XXXVIII)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中X為羧酸或羧酸生物等排物；n為0、1或2；且R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a獨立地選自H和C1-C6烷基或R1和R2或R2和R3一起形成C3-C7環(huán)烷基環(huán)，其任選被一個或兩個選自C1-C6烷基的取代基取代；通式(XXXIX)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中n為0或1，R1為氫或(C1-C6)烷基；R2為氫或(C1-C6)烷基；R3為氫或(C1-C6)烷基；R4為氫或(C1-C6)烷基；R5為氫或(C1-C6)烷基且R2為氫或(C1-C6)烷基。
4.權利要求1或2的用途，其中α-2-δ配體選自 或其藥物上可接受的衍生物；其中R1和R2各自獨立地選自H、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基和芐基，條件是除通式(XVIII)的三環(huán)辛烷化合物外，R1和R2不同時為氫；和 通式(XXXVIII)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中X為羧酸或羧酸生物等排物；n為0、1或2；且R1、R1a、R2a、R3a、R4和R4a為H且R2和R3獨立地選自H和甲基，或R1a、R2a、R3a和R4a為H且R1和R2或R2和R3一起形成C4-C5環(huán)烷基環(huán)；通式(XXXIX)的化合物或其藥物上可接受的鹽 其中R1為甲基、乙基、正丙基或正丁基，R2為甲基，R3-R6為氫且n為0或1，其中化合物為3S，5R構型。
5.權利要求1或2的用途，其中α-2-δ配體選自普加巴林(II)；(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸(III′) [(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸(XI)；和 (2S，4S)-4-(3-氯-苯氧基)-吡咯烷-2-甲酸(XXXIV)
全文摘要
α－2－δ配體或其藥物上可接受的衍生物用于制備治療早泄的藥物的用途。
文檔編號A61K31/4015GK1726021SQ200380106009
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月3日 優(yōu)先權日2002年12月13日
發(fā)明者C·P·小泰勒, A·J·索普, P·H·范德格拉夫, C·P·韋曼, D·J·伍斯特羅 申請人:沃尼爾·朗伯有限責任公司