專利名稱：作為神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑的n-(2-苯基-4-氨基-丁基)-1-萘羧酰胺類化合物的制作方法
背景哺乳動(dòng)物的神經(jīng)激肽包含一類發(fā)現(xiàn)存在于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的肽類神經(jīng)遞質(zhì)。三種主要的神經(jīng)激肽是P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)。至少NKA還存在N-末端伸展形式。對(duì)于這三種主要神經(jīng)激肽已知至少存在三種受體類型?；谒鼈儗?duì)神經(jīng)激肽激動(dòng)劑SP、NKA和NKB的相對(duì)選擇性，這些受體分別被分為神經(jīng)激肽1(NK1)、神經(jīng)激肽2(NK2)和神經(jīng)激肽3(NK3)受體。在外周中，SP和NKA定位在C-傳入感覺(jué)神經(jīng)元中，這些神經(jīng)元的特征在于是非有髓神經(jīng)末梢，稱作C-纖維，通過(guò)這些神經(jīng)元的選擇性去極化或C-纖維的選擇性刺激釋放出SP和NKA。C-纖維位于氣道上皮，并且已知速激肽會(huì)誘導(dǎo)深度效應(yīng)，其顯然與在哮喘中觀察到的多種癥狀平行。速激肽的釋放或引入在哺乳動(dòng)物氣道中產(chǎn)生的效應(yīng)包括支氣管收縮、微血管滲透性增高、血管舒張、粘液分泌增加和肥大細(xì)胞的激活。所以，速激肽參與哮喘中觀察到的病生理學(xué)和氣道超反應(yīng)性；而阻斷已釋放速激肽的作用可以有效治療哮喘及有關(guān)癥狀。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及被氨基丁基基團(tuán)N-取代的萘羧酰胺類化合物、含有這些化合物的藥物組合物、它們的應(yīng)用及其制備方法。這些化合物可以拮抗內(nèi)源性神經(jīng)肽速激肽(稱作神經(jīng)激肽)，特別是在神經(jīng)激肽1(NK1)受體的藥理學(xué)作用。這些化合物適用于任何需要這種拮抗作用的時(shí)候。因此，此類化合物在那些P物質(zhì)參與其中的疾病的治療中具有價(jià)值，例如哮喘、焦慮、抑郁、嘔吐和有關(guān)病癥的治療。
本發(fā)明的N-取代萘羧酰胺類化合物表現(xiàn)出高度的NK1受體拮抗活性。
發(fā)明詳述按照本發(fā)明提供式(I)的化合物R1R2N-CH2CH2-CHAr1-CH2-NR3-CO-R4(I)其中
R1是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、C1-6烷?；1-6烷氧基羰基或芳基羰基；任何上述基團(tuán)被任選取代；R2是氫或C1-6烷基；或R1或R2相連構(gòu)成任選取代的嗎啉代環(huán)；Ar1是被鹵素一-或二-取代的苯基；R3是氫或C1-6烷基；R4是任選取代的萘-1-基；及其可藥用鹽。
當(dāng)R1是任選取代的C2-6烷基(例如乙基或丙基)、C2-6烯基(例如丙烯基)、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)和C1-6烷?；?例如乙酰基或丙?；?時(shí)，適合的取代基包括鹵素，例如氯、溴或氟；硝基；氰基；羥基；C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；氨基；C1-6烷基氨基，例如甲基氨基或乙基氨基；二-C1-6烷基氨基，例如二甲基氨基；三氟甲基；羧基；氨基甲酰基(NH2CO-)；C1-6烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲?；蛞一被柞；?；二-C1-6烷基氨基甲酰基，例如二甲基-氨基甲?；?；C1-6烷?；缫阴；粠€基；C1-6烷硫基，例如甲硫基或乙硫基；C1-6烷基亞磺?；?，例如甲基亞磺酰基或乙基亞磺?；?；C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基或乙基磺?；话被酋；?；C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基或乙氧基羰基；C3-8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基；環(huán)丁基、芳基；或雜芳基。
當(dāng)R1是取代甲基時(shí)，適宜的取代基是C3-8環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；芳基；或雜芳基。
當(dāng)R1是取代芳基或芳基羰基時(shí)(或當(dāng)R1和R2與其所連的氮原子一起構(gòu)成嗎啉代環(huán)時(shí))，適宜的取代基包括如上所述(也就是R1是其他基團(tuán)時(shí))的取代基，以及C1-6烷基，例如甲基或乙基；C2-6烯基，例如烯丙基或乙烯基；或C2-6炔基，例如乙炔基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”和“芳基羰基”中的“芳基”是指苯基和萘基。
優(yōu)選的R1是氫、被苯基任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基、苯基或苯甲?；?。
特別是R1是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、丙烯-2-基、苯基或苯甲?；?br> 優(yōu)選R2是氫或甲基。
在特別優(yōu)選的方面R1是甲基或乙基和R2是氫或甲基，例如R1R2N-是甲基氨基。
在另一優(yōu)選方面R1和R2與其所連的氮原子一起構(gòu)成嗎啉代環(huán)。
適宜的Ar1是被氯二取代的苯基，例如Ar1是3，4-二氯苯基。
R3是氫或C1-6烷基，例如甲基、乙基或正丙基。優(yōu)選R3是甲基。
R4是任選取代的萘-1-基。對(duì)于萘-1-基可有可無(wú)的適當(dāng)取代基包括羥基；氰基；硝基；三氟甲氧基；三氟甲基；C1-6烷基磺?；?，例如甲基磺?；?；鹵素，例如氯、溴、氟或碘；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或丙氧基；亞甲基二氧基(-OCH2O-)、C1-6烷基，例如甲基或乙基；C2-6烯基，例如乙烯基、丙-1-烯基或丙-2-烯基；C2-6炔基，例如乙炔基；羧基，C1-6烷氧基-羰基，例如甲氧基羰基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲?；?；二-C1-6烷基氨基甲?；缍?甲基氨基甲?；?；C1-6烷?；?，例如乙酰基或丙?；?；C1-6烷酰基氨基，例如乙?；被虮；被?；氨基磺酰基；和C1-6烷基，例如被上述任意取代基取代的甲基。
優(yōu)選的萘-1-基是未取代或被至多三個(gè)取代基取代。萘-1-基所優(yōu)選的取代基包括氰基；硝基；C1-6烷基磺?；?，例如甲基磺?；畸u素，例如氯、溴、氟或碘；C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；亞甲基二氧基(-OCH2O-)；C1-6烷基，例如甲基或乙基；C2-6烯基，例如丙-2-烯基；C2-6炔基，例如乙炔基；羧基，氨基甲?；?；C1-6烷基-氨基甲?；缂谆被柞；?；二-C1-6烷基氨基甲?；?，例如二-甲基氨基甲?；?；C1-6烷酰基，例如乙酰基；C1-6烷?；被?，例如乙酰基氨基；氨基磺?；?；和氰基C1-6烷基，例如氰基甲基。
對(duì)于萘-1-基更優(yōu)選的取代基是氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、氟、溴、氯、碘、硝基、氰基甲基、羧基、氨基甲?；?、乙炔基、甲基、乙基、二甲基氨基甲?；?、甲基磺?；?、氨基磺?；?、丙-2-烯基、乙?；鸵阴；被?。
特別是萘-1-基可以被至多兩個(gè)取代基取代，該取代基選自氰基、甲氧基、乙基、氟和硝基。對(duì)于萘-1-基特別優(yōu)選的取代模式是3-氰基。進(jìn)一步特別優(yōu)選的取代模式為3-氰基、2-甲氧基。另一特別優(yōu)選的取代模式是2，3-二甲氧基。再一特別優(yōu)選的取代模式是3-氰基、2-乙基。
本發(fā)明的化合物在-CHAr1-具有手性中心，并且可以在任選的取代基中具有手性中心。本發(fā)明包括所有拮抗NK1受體的異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。
-CHAr1-處的優(yōu)選構(gòu)型如下式(Ia)所示 所以，本發(fā)明優(yōu)選類型的化合物為式(Ia)的化合物，其中R1是氫、甲基或乙基；R2是氫或甲基；R3是甲基；Ar1是3，4-二氯苯基；和R4是被至多兩個(gè)取代基任選取代的萘-1-基。該取代基選自氰基、甲氧基、乙基、氟和硝基。
本發(fā)明的特定化合物是實(shí)施例中的那些化合物。
式(I)的化合物的可藥用鹽包括那些與提供生理可接受陰離子的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，所述酸為例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、氨基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、富馬酸、乙磺酸、苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、水楊酸和奎尼酸。
為了利用式(I)的化合物或其可藥用鹽治療性治療(包括預(yù)防性治療)哺乳動(dòng)物，包括人體，一般按照標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐配制為藥物組合物。
因此，本發(fā)明的另一方面提供一種藥物組合物，該組合物包含式(I)的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
本發(fā)明的藥物組合物可以以標(biāo)準(zhǔn)方式針對(duì)需要治療的疾病癥狀給藥，例如經(jīng)口服、局部、胃腸非、經(jīng)頰、經(jīng)鼻、陰道或直腸給藥或通過(guò)吸入或吹入給藥。出于這些目的，可以利用所屬領(lǐng)域已知的方式將本發(fā)明的化合物配制為例如片劑、膠囊、水或油溶液、混懸液、乳液、霜?jiǎng)④浉?、凝膠、鼻用噴霧劑、栓劑、微粉化粉末或氣溶膠或吸入用霧化劑的形式，和用于非胃腸使用的(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或輸注)滅菌水或油溶液或混懸液或滅菌乳液。
除了本發(fā)明的化合物以外，本發(fā)明的藥物組合物也可以含有，或聯(lián)合給予(同時(shí)或順序)，一種或多種具有治療本文所述一種或多種疾病癥狀的藥劑。
本發(fā)明的藥物組合物一般對(duì)人體給藥，例如使其接受0.01至25mg/kg體重(優(yōu)選0.1至5mg/kg體重)的日劑量。該日劑量可以根據(jù)需要分次給藥，按照所屬領(lǐng)域已知的原則，所給化合物的精確用量和給藥的途徑取決于被治療患者的體重、年齡和性別，并且取決于被治療的病癥。
通常，單位劑型含有約1mg至500mg的本發(fā)明化合物。例如，口服給藥的片劑或膠囊一般可以含有最高達(dá)250mg(和通常為5至100mg)的式(I)的化合物或其可藥用鹽。在另一實(shí)施例中，為了通過(guò)吸入給藥，式(I)的化合物或其可藥用鹽可以以5至100mg的日劑量每天一次或分成兩次至四次給藥。在另一實(shí)施例中，為了通過(guò)靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射或輸注給藥，可以采用含有至多10％w/w(和一般為5％w/w)的式(I)化合物或其可藥用鹽的滅菌溶液或混懸液。
所以，在另一方面，本發(fā)明提供應(yīng)用于人體或動(dòng)物機(jī)體的治療性治療方法中的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供一種病癥的治療方法，該病癥受益于對(duì)NK1受體的拮抗作用，該方法包含給溫血?jiǎng)游锸┯糜行Я康氖?I)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供式(I)的化合物或其可藥用鹽在制備用于可從NK1受體的拮抗作用獲益的病癥的藥物中的應(yīng)用。
通過(guò)在此描述和例舉的方法或其類似方法以及利用化學(xué)領(lǐng)域的已知方法可以制備式(I)的化合物及其可藥用鹽。如果無(wú)法購(gòu)得，可以通過(guò)化學(xué)領(lǐng)域中合成已知化合物的相似或類似方法所采用的技術(shù)來(lái)制備這些方法中的起始原料。
在另一方面，本發(fā)明提供一種制備式(I)的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包含a)使式(III)的化合物OHC-CH2-CHAr1-CH2-NR3-COR4(III)其中Ar1、R3和R4如上定義，與式R1R2NH的化合物反應(yīng)；或
b)使式(IV)的化合物R1R2N-CH2-CH2-CHAr1-CH2-NHR3(IV)其中R1、R2、R3和Ar1定義如上，與式L-CO-R4的化合物反應(yīng)，其中L是離去基團(tuán)；其中如果必要，任何官能團(tuán)均加以保護(hù)，和i)除去任何保護(hù)基；ii)任選轉(zhuǎn)化式(I)的化合物成為另一種式(I)的化合物；iii)任選形成可藥用鹽。
保護(hù)基一般可以選自任何文獻(xiàn)中記載的或化學(xué)專業(yè)人員已知的、適合保護(hù)指定基團(tuán)的保護(hù)基，并且可以利用常規(guī)方法引入和脫除；參見(jiàn)，例如Protecting Groups in Organic Chemistry；TheodoraW.Greene。對(duì)保護(hù)基的脫除方法進(jìn)行選擇，從而脫去保護(hù)基，同時(shí)最低限度地干擾分子內(nèi)的其他基團(tuán)。
還應(yīng)理解，式(I)化合物中某些不同的任選取代基可以在上述方法之前或之后立刻通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的芳族取代反應(yīng)引入或通過(guò)常規(guī)的官能團(tuán)修飾產(chǎn)生。這些方法的反應(yīng)物和反應(yīng)條件為化學(xué)領(lǐng)域公知。
從相應(yīng)的酸按照常規(guī)方式可以制得可藥用鹽。非可藥用鹽可以用作中間體并且其本身也是本發(fā)明的另一方面。
所屬領(lǐng)域熟知如何制備旋光體(例如，通過(guò)拆分外消旋體或從旋光起始原料開始合成)和如何利用該領(lǐng)域中已知和下文所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)測(cè)定NK1拮抗特性。
式(III)化合物和R1R2NH在還原胺化的條件下反應(yīng)。該反應(yīng)通常在非極限的溫度下進(jìn)行，例如0-100℃，更適宜在室溫下進(jìn)行，于基本惰性的溶劑如二氯甲烷或甲醇中反應(yīng)。典型的還原劑包括硼氫化物，如氰基硼氫化鈉。式R1R2NH的化合物是已知化合物或可以以常規(guī)方式制備。式(III)的化合物可以從相應(yīng)的醇制得，其本身可以通過(guò)相應(yīng)取代羥丁基胺的N-?；瞥?。
式(IV)和LCOR4的化合物在常規(guī)?；瘲l件下反應(yīng)，其中LCOR4是酸或活化的酸衍生物，例如酰氯。式(IV)的化合物可以通過(guò)式(V)的化合物OHC-CH2-CHAr1-CH2NHR3(V)其中Ar1和R3如上定義，與R1R2NH在還原胺化條件下反應(yīng)制備，如果必要同時(shí)保護(hù)官能團(tuán)。例如，當(dāng)希望制備R3是氫的式(IV)化合物時(shí)，式(V)的化合物的-NHR3官能可以保護(hù)為苯二甲酰亞氨基，一般通過(guò)例如肼解可以脫除該基團(tuán)。式(V)的化合物是已知化合物，或可以以常規(guī)方式制備，例如從相應(yīng)的取代羥丁基胺。
式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)化為其他的式(I)化合物，例如其中R1為氫的式(I)化合物可以以常規(guī)方式?；善渲蠷1是芳基羰基或烷?；驶南鄳?yīng)化合物。
下面的生物試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)和實(shí)施例舉例和進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)和臨床研究可以證實(shí)本發(fā)明化合物或其可藥用鹽(此后總稱為“化合物”)的實(shí)用性，包括下列文獻(xiàn)中公開的那些標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)和臨床研究。
SP受體結(jié)合試驗(yàn)(試驗(yàn)A)利用表達(dá)在小鼠紅白血病(MEL)細(xì)胞中的人體NK1受體的試驗(yàn)可以證明本發(fā)明的化合物拮抗SP在NK1受體上的結(jié)合的能力。人體NK1受體的分離和定性如下所述B.Hopkins等“Isolation andcharacterization of the human lung NK1 receptor cDNA”Biochem.Biophys.Res.Comm.，1991，180，1110-1117；和，采用類似于Aharony，D.等“Isolation and PharmacologicalCharacterization of a Hamster Neurokinin A ReceptorcDNA”Molecular Pharmacology，1994，45，9-19所述方法，使NK1受體表達(dá)在小鼠紅白血病(MEL)細(xì)胞中。
兔肺動(dòng)脈NK1體外機(jī)能試驗(yàn)(試驗(yàn)C)本發(fā)明的化合物對(duì)激動(dòng)劑Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]P物質(zhì)(6-11)，ASMSP在肺部組織內(nèi)的作用的拮抗能力可以按照已公開的方法證實(shí)；J.Pharmacol.Exp.Ther.1993，267，1168；Buckner CK，Liberati N，Dea D，Lengel D，Stinson-Fisher C，Campbell J，Miller S，Shenvi A，Krell RD。
從耳靜脈靜脈內(nèi)注射60mg/kg戊巴比妥鈉(50mg/ml)致雄性新西蘭白兔安樂(lè)死。出于抗凝目的，在靜脈內(nèi)注射戊巴比妥鈉之前注射0.0025ml/kg的肝素(1000單位/ml)。自肋支架的頂部至胸骨打開胸腔，取出心臟、肺和部分氣管。從其余的組織分離出肺動(dòng)脈并且切為一半作為成對(duì)。
令節(jié)段懸浮在不銹鋼鐙之間，以不除去任何內(nèi)皮，并且置于水夾套(37.0℃)組織浴中，該浴中含有下列組成的生理鹽溶液(mM)NaCl，118.0；KCl，4.7；CaCl2，1.8；MgCl2，0.54；NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖，11.0；消炎痛，0.005(抑制環(huán)氧合酶)；和dl-普萘洛爾，0.001(阻斷β受體)；連續(xù)用95％O2-5％CO2通氣。利用Grass FT-O3傳感器測(cè)定在Grass多種波動(dòng)描記器上的反應(yīng)，并且利用Mi2軟件/硬件系統(tǒng)獲得電信號(hào)(數(shù)據(jù))，隨后轉(zhuǎn)化為松弛的量度。
施加在各組織上的起始張力為2克，在1.0小時(shí)的平衡期中維持這種張力。以15分鐘的時(shí)間間隔用生理鹽溶液沖洗組織。在30和45分鐘沖洗時(shí)，加入下面的處理1×10-6M Thiorphan(阻斷E.C.3.4.24.11)，3×10-8M(S)-N-[2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氫嘧啶-1-基)哌啶子基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺(阻斷NK2受體)，和指定濃度的試驗(yàn)化合物。在1.0個(gè)小時(shí)的平衡結(jié)束時(shí)，加入1×10-6ML-去氧腎上腺素鹽酸鹽1.0小時(shí)。在該1.0小時(shí)結(jié)束后，作出ASMSP的劑量松弛曲線。各個(gè)組織作為個(gè)體處理，并且當(dāng)其在2個(gè)連續(xù)劑量下無(wú)法弛豫時(shí)被視作終結(jié)。當(dāng)完成方案的這個(gè)部分時(shí)，加入1×10-3M罌粟堿以達(dá)到最大松弛。
對(duì)于非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，在指定的拮抗劑濃度下測(cè)定松弛的百分抑制率。當(dāng)試驗(yàn)化合物引起總松弛的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)降低時(shí)測(cè)定百分抑制率，其利用總松弛計(jì)算為空白值的百分率。競(jìng)爭(zhēng)性化合物的效價(jià)是通過(guò)用標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算出各試驗(yàn)濃度下的表觀解離常數(shù)(KB)來(lái)測(cè)定KB＝[拮抗劑]/(劑量比例-1)其中劑量比例＝反對(duì)數(shù)[(激動(dòng)劑-log無(wú)化合物的摩爾EC50)-(-log含化合物的摩爾EC50)]。KB值可以轉(zhuǎn)化為負(fù)對(duì)數(shù)并且表示為-log摩爾KB(即pKB)。為了這種評(píng)價(jià)，利用成對(duì)的肺動(dòng)脈環(huán)在試驗(yàn)化合物不存在和存在下獲取激動(dòng)劑的完全濃度-反應(yīng)曲線。在各曲線中其50％最大松弛時(shí)測(cè)定激動(dòng)劑的效價(jià)。EC50值轉(zhuǎn)化為負(fù)對(duì)數(shù)并且表示為-log摩爾EC50NK1體內(nèi)機(jī)能試驗(yàn)(試驗(yàn)E)化合物作為NK1受體拮抗劑的活性可以在下述的體內(nèi)試驗(yàn)動(dòng)物中加以證實(shí)Buckner等“Differential Blockade by Tachykinin NK1and NK2Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Inducedby Direct-Acting Agonists and the Indirect-Acting MimeticsCapsaicin，Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in theAnesthetized Guinea Pig.”J.Pharm.Exp.Ther.，1993，Vol 267(3)，pp 1168-1175。
本發(fā)明代表性化合物在上述方法中的試驗(yàn)結(jié)果如表I所示表1
臨床研究驗(yàn)證本發(fā)明化合物功效的臨床研究可以利用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。
試驗(yàn)提供了SP的全身性拮抗作用的證據(jù)。SP參與多種疾病的病理學(xué)，所述疾病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、阿耳茨海默氏病、癌癥、精神分裂癥、水腫、變應(yīng)性鼻炎、炎癥、疼痛、胃腸蠕動(dòng)過(guò)強(qiáng)、胃源性哮喘、胃食管反流、焦慮、嘔吐、杭廷頓氏舞蹈病、精神病(包括抑郁)、高血壓、偏頭痛和蕁麻疹。
所以，本發(fā)明的一個(gè)方面是式(I)的化合物或其可藥用鹽在治療需要其的人體或其他哺乳動(dòng)物中的SP參與其中且期望拮抗SP作用的疾病中的應(yīng)用。
P物質(zhì)拮抗劑在抑郁癥的治療中可能起作用。所以，本發(fā)明的另一特征是式(I)的化合物或其可藥用鹽在治療需要其的人體或其他哺乳動(dòng)物中的抑郁癥中的應(yīng)用。
因?yàn)樾?yīng)的范圍由SP的作用決定，所以能夠阻斷其作用的化合物還可以用作進(jìn)一步評(píng)價(jià)其他神經(jīng)遞質(zhì)在速激肽類物質(zhì)中的生物學(xué)作用的工具。因此，本發(fā)明的另一特征提供了式I化合物或其鹽在用于開發(fā)治療SP參與其中的疾病的新治療劑的新疾病模型或試驗(yàn)或其診斷試驗(yàn)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中作為藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用。
本發(fā)明通過(guò)下列非限定實(shí)施例舉例說(shuō)明，它們適用和除非另外說(shuō)明，其中，(i)在室溫或環(huán)境溫度下操作，也就是18-25℃的溫度；
(ii)用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)溶液；利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)體系在減壓下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)在至多60℃的浴溫中蒸發(fā)溶劑；(iii)未校正熔點(diǎn)；(iv)終產(chǎn)物滿足質(zhì)子核磁共振(NMR)波譜；(v)質(zhì)譜(MS)利用帶有氣壓化學(xué)電離(APCI)的自動(dòng)系統(tǒng)中進(jìn)行。通常，只報(bào)告觀察到母體質(zhì)量的波譜。
縮寫CO，一氧化碳；DCM，二氯甲烷；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亞砜；Et2O，乙醚；EtOAc，乙酸乙酯；h，小時(shí)(s)；min，分鐘；NMR，核磁共振；psi，磅/平方英寸；THF，四氫呋喃。
標(biāo)準(zhǔn)?；侵傅湫头椒ǎ渲袑ⅤＢ?1-1.2當(dāng)量)加入胺(1-1.2當(dāng)量)和三乙胺(2當(dāng)量)在DCM中的攪拌溶液內(nèi)。1-16h后任選濃縮該反應(yīng)，溶于DCM，用飽和碳酸氫鈉洗滌，隨后通過(guò)層析純化。
標(biāo)準(zhǔn)還原胺化是指典型方法，其中胺(1-1.2當(dāng)量)、醛(1-1.2當(dāng)量)和乙酸(2當(dāng)量)的溶于在甲醇中攪拌5至60分鐘，隨后加入NaBH3CN(1.7當(dāng)量)。1-16h后，任選濃縮該反應(yīng)，溶于DCM，用飽和碳酸氫鈉洗滌，隨后通過(guò)層析純化。
最終的化合物轉(zhuǎn)化為檸檬酸鹽。將游離堿與檸檬酸(1.0當(dāng)量)在甲醇中混合，減壓下濃縮并且真空下干燥(25-50℃)。
實(shí)施例1N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(苯基氨基)丁基]-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺與苯胺在標(biāo)準(zhǔn)還原胺化條件下反應(yīng)生成標(biāo)題化合物，其轉(zhuǎn)化為檸檬酸鹽。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.64-8.61(m)，8.07-7.98(m)，7.79-7.55(m)，7.51-7.47(m)，7.37-7.32(t)，7.08-7.00(m)，6.53-6.49(m)，6.31-6.28(d)，4.60-4.50(t)，4 07-3.96(m)，3.92(s)，3.90-3.78(m)，3.86(s)，3.45-3.11(m)，3.00-2.88(m)，2.79(s)，2.73(s)，2.68(s)，2.56-2.44(m)，2.03-1.88(m)；MS APCI，m/z＝532(M+).
N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺制備如下(a)3-氰基-4-碘-2-萘甲酸攪拌NaOH(2.12g)在甲醇(100ml)中的混合物直至溶液均勻。加入碘化鈉(3.98g)和3-羥基-2-萘甲酸(5.00g)并攪拌30分鐘。使所得混懸液冷卻至0℃，滴加5.25％(w/v)次氯酸鈉的水溶液，連續(xù)攪拌1小時(shí)。加入飽和硫代硫酸鈉(25ml)，5分鐘后加入6N HCl酸化該溶液至pH2，導(dǎo)致黃色沉淀的形成，將其過(guò)濾并用水(50ml)洗滌。把沉淀轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶?jī)?nèi)，溶于甲醇(70ml)和甲苯(100ml)中，濃縮，再溶于甲醇(70ml)，濃縮、再溶于甲醇(70ml)和甲苯(100ml)中，濃縮得到產(chǎn)物，為黃色固體(6.26g)MS m/z 313(M-1)。1HNMR(DMSO-d6)δ12.41(寬，1H)，8.63(s，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.70(m，1H)，7.42(m，1H)。
(b)3-甲氧基-4-碘-2-萘甲酸甲酯3-羥基-4-碘-2-萘甲酸(8.0g)、硫酸二甲酯(8.03g)、粉狀碳酸鉀(8.80g)和干燥丙酮(150mL)的溶液在回流下加熱18小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，加入三乙胺(15mL)，連續(xù)攪拌30min。經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾該溶液，用干燥丙酮(50mL)洗滌。濃縮濾液得到黃色油，用EtOAc稀釋，依次用1N HCl(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。干燥有機(jī)相(硫酸鈉)，過(guò)濾，濃縮，通過(guò)層析純化(含0-10％EtOAc的己烷)，得到產(chǎn)物，為黃色油(5.53g)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.09(m，2H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)。
(c)1-碘-2-甲氧基-3-氰基萘基于Wood，JL；Khatri，NA；Weinreb，SM；Tetrahedron Lett；51，4907(1979)的方法，將3-甲氧基-4-碘-2-萘甲酸甲酯(5.0g)懸浮在二甲苯(100mL)，冷卻至0℃，加入二甲基氨化鋁溶液(約37mmol)，該溶液在回流下加熱2.5h。隨后冷卻該溶液至0℃，通過(guò)加入1N HCl酸化至pH2，用EtOAc提取(3×100mL)。合并的EtOAc提取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)和鹽水(150mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，濃縮，通過(guò)層析純化(1∶1 EtOAc∶DCM，隨后含10-20％EtOAc的DCM)得到產(chǎn)物，為白色固體(3.29g)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.24-8.04(m，2H)，7.91-7.81(m，1H)，7.76-7.65(m，1H)，3.99(s，3H)；MS m/z 311(M+H)。
(d)2-甲氧基-3-氰基-1-苯甲酸甲酯向1-碘-2-甲氧基-3-氰基萘(0.250g)、Pd(OAc)2(0.018g)、三乙胺(0.081g)和甲醇(20mL)的混懸液中吹入一氧化碳25分鐘，隨后在70℃一氧化碳(1atm)下攪拌18h。將冷卻的溶液過(guò)濾，用甲醇(20mL)和DCM(20mL)洗滌，濃縮，預(yù)吸附在硅膠(1g)上，通過(guò)層析純化(含0-10％EtOAc的己烷)得到產(chǎn)物，為白色固體(0.113g)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.70-7.63(m，1H)，4.02-4.01(m，6H)；IR(cm-1)2228，1724，1296，1236，1208，1017。
(e)2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸2-甲氧基-3-氰基-1-苯甲酸甲酯(0.113g)、LiOH·H2O(0.0196g)、THF(3mL)、水(1mL)和甲醇(1mL)的溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。該溶液用飽和碳酸氫鈉稀釋，用Et2O提取。通過(guò)加入1N HCl酸化水層至pH2，用Et2O提取。有機(jī)層用水(30mL)和鹽水(40mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，濃縮，得到白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ14.06(寬，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.69-7.63(m，1H)，4.02(s，3H)；MS m/z226(M-1)。
(f)2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰氯通過(guò)與草酰氯在含有催化量的DMF的DCM中反應(yīng)使羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯。濃縮后，干燥反應(yīng)混合物，無(wú)需純化即可利用該酰氯。(g)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羥丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羥丁基]-N-甲基胺(Miller，SC；WO 9512577)在DCM中的溶于與10％碳酸氫鈉水溶液混合。冷卻該混合物至0℃，在30分鐘內(nèi)滴加存在于DCM中的3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰氯溶液。室溫下攪拌過(guò)夜后，濃縮有機(jī)相，通過(guò)柱層析純化得到N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羥丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70-9.64(m)，8.67-8.57(m)，8.07-7.97(m)，7.80(s)，7.72-7.55(m)，7.52-7.48(m)，7.40-7.33(m)，7.12-7.10(d)，7.04-7.02(d)，6.87-6.83(m)，6.37-6.29(d)，4.53-4.44(t)，4.11-4.00(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.91-3.73(m)，3.71(s)，3.45-3.38(m)，3.33(s)，3.14(s)，2.97-2.95(d)，2.63(s)，2.60(s)；MS APCI，m/z＝455(M+)。該化合物定性為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropoisomer)的混合物。
(h)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺得自(g)的醇利用草酰氯和DMSO在標(biāo)準(zhǔn)Swern條件下氧化得到醛。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70-9.64(m)，8.67-8.57(m)，8.07-7.97(m)，7.80(s)，7.72-7.55(m)，7.52-7.48(m)，7.40-7.33(m)，7.12-7.10(d)，7.04-7.02(d)，6.87-6.83(m)，6.37-6.29(d)，4.53-4.44(t)，4.11-4.00(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.91-3.73(m)，3.71(s)，3.45-3.38(m)，3.33(s)，3.14(s)，2.97-2.95(d)，2.63(s)，2.60(s)；MS APCI，m/z＝455(M+)。該化合物定性為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
實(shí)施例2-6對(duì)于實(shí)施例2、3、4和6，使N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺與適當(dāng)?shù)陌吩跇?biāo)準(zhǔn)還原胺化條件下反應(yīng)。實(shí)施例5按照類似方式制備，除了N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺被N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-3-氰基-1-萘甲酰胺代替。所有化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的檸檬酸鹽。
實(shí)施例2 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.63(m)，8.12-7.98(m)，7.77-7.55(m)，7.51-7.46(t)，7.39-7.34(t)，7.07-7.02(m)，6.89-6.80(m)，6.32-6.29(d)，5.87-5.76(m)，5.39-5.21(m)，4.55-4.47(t)，3.94(s)，3.93-3.77(m)，3.70(s)，3.64-3.17(m)，3.11-2.74(m)，2.67-2.47(m)，2.38-2.14(m)，2.00(bs)，1.35-1.07(m)；MS APCI，m/z＝510(M+).
實(shí)施例3 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65-8.63(m)，8.08-7.97(m)，7.71-7.69(m)，7.67-7.49(m)，7.40-7.37(m)，7.31-7.22(m)，7.03-7.00(d)，6.89-6.85(d)，6.77-6.74(d)，6.31-6.29(d)，4.53-4.46(t)，4.01-3.96(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.88-3.76(m)，3.68(s)，3.47-3.16(m)，3.10(s)，3.01(s)，2.70-2.45(m)，2.34(bs)，2.06-1.96(m)；MS APCI，m/z＝560(M+).
實(shí)施例4 1H NMR(300MHz，DMSO-d6，373 K)δ8.6-8.7(m)，7.9-8.1(m)，7.3-7.8(m)，6.8-7.1(m)，6.3(d)，4.5(t)，3.0-4.0(m)，2.6-2.7(m)，1.8-2.4(m)；MS APCI，m/z＝526(M+)；分析理論值C28H29Cl2N3O3，1.0檸檬酸，1.0水，C55.44，H5.34，N5.70，實(shí)測(cè)值C55.57，H5.12，N5.65.
實(shí)施例5 嗎啉是所述的胺，除了用N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-3-氰基-1-萘甲酰胺代替N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，373K)δ8.4(s)，8.0(d)，7.2-7.7(m)，3.8(s)，3.5(m)，3.2(s)，2.6-2.8(m)，2.2-2.4(m)，1.6-2.0(m)；MS APCI，m/z＝496(M+)；分析計(jì)算值C27H27C12N3O2，1.0檸檬酸，1.0水，C56.10，H5.28，N5.95，實(shí)測(cè)值C56.40，H5.07，N5.95。
實(shí)施例6 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.64(d)，8.04(m)，7.79-7.56(m)，7.49(d)，7.40-7.32(m)，7.08(m)，6.84(m)，6.32(d)，4.50(t)，3.95(m)，3.89-3.75(m)，3.71(s)，3.49(m)，3.32(m)，3.14(m)，3.07(s)，2.95(m)，2.64(s)，2.58(s)，2.54(s)，2.50(s)，2.45(m)，2.38(m)，2.18(m)，2.08-1.98(m)；MS APCI，m/z＝484(M+).
對(duì)于實(shí)施例5，中間體N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-3-氰基-1-萘甲酰胺制備如下
(i)3-氰基-1-萘甲酰氯利用Rule，HG和Thompson，SB；J.Chem.Soc.1764-1767(1937)的方法，溴化1，8-萘甲酸酐并且轉(zhuǎn)化為3-溴-1-萘甲酸。按照下面的方法酯化為3-溴-1-萘甲酸甲酯。將3-溴-1萘甲酸(103.0g，410mmol)溶于DCM(1250mL)，將溶液冷卻至0℃。一次性加入草酰氯(67.5g，532mmol)，隨后加入催化量的DMF(1.5mL)，令所得溶液升至室溫，攪拌4小時(shí)。真空蒸發(fā)該混合物，殘余物再?gòu)募妆綕饪s。所得酰氯溶于甲醇(1250mL)，環(huán)境溫度下攪拌18h。真空蒸發(fā)混合物，殘余物通過(guò)層析純化(洗脫劑DCM∶己烷1∶3)得到3-溴-1-萘甲酸甲酯，為白色固體(106.9g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.01(s，3H，CO2CH3)；7.50-7.69(m，2H，芳族)；7.78-7.87(d，1H，芳族)；8.18(s，1H，芳族)；8.25(s，1H，芳族)；8.80-8.94(d，1H，芳族)。采用Dewar，JS and Grisdale，PJ；J.Amer.Chem.Soc.，84，3541-3546(1962)的方法，3-溴-1-萘甲酸甲酯轉(zhuǎn)化3-氰基-1-萘甲酸甲酯，皂化(LiOH)得到3-氰基-1-萘甲酸。把3-氰基-1-萘甲酸(15.9g，80.6mmol)懸浮在DCM(450mL)中。向一次性攪拌的混合物中加入草酰氯(12.8g，100mmol)，隨后加入催化量(5滴)的DMF。室溫下攪拌該混合物5小時(shí)得到澄清溶液。真空濃縮該混合物，殘余物自甲苯濃縮2次，得到酰氯粗品，為淺黃色固體(17.4g，定量)。1H-NMR(300MHz，d6丙酮)δ7.86-7.91(t，1H，芳族)；7.98-8.04(t，1H，芳族)；8.28-8.32(d，1H，芳族)；8.66-8.72(d，1H，芳族)；8.80(s，1H，芳族)；8.93(s，1H，芳族)。
(ii)N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羥丁基]-N-甲基-3-氰基-1-萘甲酰胺(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁基胺(20.8g，83.8mmol)溶于DCM(700mL)中。向攪拌的溶液中加入10％碳酸氫鈉水溶液(300mL)，將混合物冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)滴加3-氰基-1-萘甲酰氯(17.4g，80.6mmol)在DCM(300mL)中的溶液。隨后令所述混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌20h。分離各層，用DCM(300mL)洗滌水相。合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，得到白色泡沫。通過(guò)層析純化(硅膠含0-25％乙腈的DCM)得到預(yù)期產(chǎn)物，為白色泡沫(27.0g，78％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.46-1.60(m，1H，CH)；1.77-1.91(m，3H，CH)；4.38-4.41(t，1H，CH)；4.54-4.57(t，2H，CH)；6.43(寬，1H，OH)；6.84-7.26(m，2H，芳族)；7.44-7.54(m，3H，芳族)；7.57-7.80(m，7H，芳族)；8.04-8.33(m，2H，芳族)；8.61(s，1H，芳族)。
(iii)N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-3-氰基-1-萘甲酰胺把溶于DCM(350mL)中的草酰氯(15.9g，125.4mmol)溶液冷卻至-78℃。在10分鐘內(nèi)滴加DMSO(19.6g，251mmol)，同時(shí)反應(yīng)混合物的溫度維持在-70℃下。將混合物在-78℃攪拌30分鐘。N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羥丁基]-N-甲基-3-氰基-1-萘甲酰胺(26.8g，62.7mmol)的溶液溶于DCM(350mL)中并且在30分鐘內(nèi)滴加，同時(shí)混合物的溫度維持在-70℃以下?；旌衔镌?78℃下攪拌1小時(shí)，隨后溫?zé)嶂?50℃并且再攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至-78℃，在10分鐘內(nèi)滴加溶于DCM(70mL)中的三乙胺(25.4g，251mmol)溶液。令該混合物逐漸升至環(huán)境溫度并且攪拌20小時(shí)。該混合物用0.5N鹽酸(2×250mL)、水(250mL)和飽和碳酸氫鈉(250mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮。殘余物通過(guò)層析純化(硅膠；含0-20％Et2O的DCM)，得到預(yù)期產(chǎn)物，為淺黃色泡沫(26.0g，97％)。MS425(M+H)。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.63(bs，3H，NCH3)；2.99-3.93(m，5H，CH)；6.91-7.15(m，1H，芳族)；7.33-7.81(m，6H，芳族)；8.62(s，1H，芳族)；9.45和9.73(單峰，1H全部，CHO)。
實(shí)施例7在2-巰基苯甲酸的存在下，按照Lemaire-Andoire et al.，Tetr.Lett.1995，36，1267的方法用Pd(dba)2(即雙(二亞芐基丙酮)鈀)脫去實(shí)施例2的產(chǎn)物中的烯丙基，得到相應(yīng)的甲基胺。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66-8.64(m)，8.08-7.96(m)，7.80-7.56(m)，7.51-7.47(m)，7.40-7.35(m)，7.07-7.05(m)，6.85-6.79(m)，6.35-6.32(d)，4.54-4.45(t)，3.95(s)，3.92(s)，3.90-3.70(m)，3.72(s)，3.50-3.10(m)，2.86-2.50(m)，2.44-1.69(m)；MS APCI，m/z＝470(M+).
實(shí)施例8實(shí)施例7的產(chǎn)物在DCM中的溶液與10％碳酸鈉溶液攪拌。向該混合物中加入苯甲酰氯的溶液。2小時(shí)后，分離有機(jī)層，洗滌，通過(guò)閃式層析純化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.26(br s)，8.63(d)，8.04(m)，7.81-7.22(m)，6.83(m)，6.32(m)，5.18(m)，4.45(m)，3.93(s)，3.70(m)，3.33(br s)，3.14-2.97(m)，2.84(m)，2.05(brm)；MS APCI，m/z＝574(M+).
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物R1R2N-CH2CH2-CHAr1-CH2-NR3-CO-R4(I)其中R1和R2相連構(gòu)成任選取代的嗎啉代環(huán)；Ar1是被鹵素一-或二-取代的苯基；R3是氫或C1-6烷基；R4是任選取代的萘-1-基；或其可藥用鹽。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2與其相連的氮原子一起形成嗎啉代環(huán)。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4是萘基，其未取代或被至多3個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰基；硝基；C1-6烷基磺酰基；鹵素；C1-6烷氧基；亞甲基二氧基(-OCH2O-)；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷基-氨基甲?；?；二-C1-6烷基氨基甲酰基；C1-6烷酰基；C1-6烷?；被话被酋；?；和氰基C1-6烷基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R4是萘基，其未取代或被至多三個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、氟、溴、氯、碘、硝基、氰基甲基、羧基、氨基甲?；?、乙炔基、甲基、乙基、二甲基氨基甲酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基、丙-2-烯基、乙?；鸵阴；被?br> 5.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R4是萘基，其未取代或被至多兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自氰基、甲氧基、乙基、氟和硝基。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中R4是3-氰基萘-1-基、3-氰基-2-甲氧基萘-1-基、2，3-二甲氧基萘-1-基或3-氰基-2-乙基萘-1-基。
7.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物；和可藥用載體或稀釋劑。
8.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療疾病的藥物中的用途，其中所述疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、阿耳茨海默氏病、癌癥、精神分裂癥、水腫、變應(yīng)性鼻炎、炎癥、疼痛、胃腸蠕動(dòng)過(guò)強(qiáng)、胃源性哮喘、胃食管反流、焦慮、嘔吐、杭廷頓氏舞蹈病、精神病、抑郁、高血壓、偏頭痛和蕁麻疹。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物R
文檔編號(hào)A61P25/06GK1534017SQ20041000534
公開日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2000年4月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月6日
發(fā)明者P·R·貝恩斯坦, P R 貝恩斯坦 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司