專利名稱：透皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有4-聯(lián)苯乙酸或其鹽，可連續(xù)地向人體內(nèi)透皮給藥的制劑。
背景技術(shù)：
4-聯(lián)苯乙酸是很強的消炎鎮(zhèn)痛藥，但由于其不適合口服給藥，故有很多關(guān)于透皮給藥制劑的研究。在國外就有該藥的水凝膠劑、液體涂劑和巴布劑等。但是水凝膠劑、液體涂劑有很多缺點，如很難控制其定量給藥，生物利用度低、并且使用中污染衣服、一天的給藥次數(shù)多等。因此為解決這些問題有人開發(fā)了該藥的巴布劑，但其粘合力弱而不能保持長時間粘貼而導(dǎo)致不能充分地發(fā)揮其藥效的持續(xù)性。
最近幾年，也有專利關(guān)于以聚苯乙烯-異丁二烯-聚苯乙烯嵌段共聚物為基質(zhì)，并含有4-聯(lián)苯乙酸的透皮給藥制劑。如特開平4-321624號公報和國際公開號碼WO98/24423號公報。但是由于聚苯乙烯-異丁二烯-聚苯乙烯嵌段共聚物呈現(xiàn)出很強的非極性，該藥在此基質(zhì)中由于溶解度過低而使其透皮速度受限，且不能達到長時間持久的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是公開一種具有高透皮吸收能的4-聯(lián)苯乙酸透皮給藥制劑。通過用丙烯酸類共聚物為透皮給藥制劑的基質(zhì)，能夠順利地溶解該藥，并保持長時間持續(xù)性藥效。特別是通過含有脂肪酸酯，使粘合劑層柔軟并保持適合的皮膚粘合性，可減小皮膚的刺激性。此外，通過交聯(lián)可實現(xiàn)高濃度含有脂肪酸酯，從而達到恰好的粘合性和柔軟性。
本發(fā)明解決技術(shù)問題的方案如下1、一種由丙烯酸類共聚物和4-聯(lián)苯乙酸或其鹽，并根據(jù)需要可含有薄菏醇的粘合劑層，并在支承材料至少一個面上形成的透皮給藥制劑。
2、在(1)中記載的透皮給藥制劑，其中粘合劑層中含有丙烯酸類共聚物、與該丙烯酸類共聚物相溶的脂肪酸酯和4-聯(lián)苯乙酸或其鹽，并根據(jù)需要也可含有薄菏醇的粘合劑層，并在支承材料至少一個面上形成的透皮給藥制劑。
3、(2)中記載的透皮給藥制劑，其中粘合劑層中含有丙烯酸類共聚物和脂肪酸酯的重量比為1∶0.1～1∶0.5。
4、(2)中記載的透皮給藥制劑，其中粘合劑層中含有丙烯酸類共聚物和脂肪酸酯的重量比為1∶0.2～1∶2，并且該丙烯酸類共聚物發(fā)生交聯(lián)。
5、(4)中記載的透皮給藥制劑，其中交聯(lián)是從含鈦或鋁的醇鹽，以及三官能的異氰酸鹽中選擇至少一種交聯(lián)劑進行。
本發(fā)明透皮給藥制劑所用的支承材料，未作特別限定。但是粘合劑層中含有的4-聯(lián)苯乙酸和脂肪酸酯不會透到支承材料背面而引起含量降低，即不透過這些成分的材料是優(yōu)選的。
具體可以選出聚對苯二甲酸二醇酯等聚酯；尼龍等聚胺；聚乙烯以及聚丙烯等聚烯烴；聚氯乙烯、塑性聚氯乙烯、塑性醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、聚偏氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、聚氨酯、離子交聯(lián)聚合物樹脂和鋁箔等金屬箔等的單層膜或它們的層壓膜等。例如可以舉出紙、織布、無紡布、機械穿孔的膜等，特別是紙、織布、無紡布是優(yōu)選的。
本發(fā)明的透皮給藥制劑是至少在上述支承材料的一個面上形成下述的粘合劑層。該粘合劑層含有丙烯酸類共聚物和4-聯(lián)苯乙酸。
雖然粘和劑層中4-聯(lián)苯乙酸的含量可以根據(jù)給藥目的等適當(dāng)設(shè)計，但是通常粘合劑層中含有0.3～15重量％、優(yōu)選的是含有0.5～10重量％。如果含量低于0.3重量％，因不能釋放出治療的有效量而不適合，當(dāng)含量高于15重量％時，會引起不必要的浪費而不經(jīng)濟。
本發(fā)明所用的丙烯酸類共聚物為烷基碳原子數(shù)大于4的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯(下面也把丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯稱為(甲基)丙烯酸烷基酯)為主成分共聚而得到的共聚物。
作為(甲基)丙烯酸烷基酯，其中烷基可以具體例舉出具有丁基、戊基、已基、庚基、辛基、壬基、葵基、十一烷基或十二烷基等碳原子數(shù)為4～12的直鏈烷基或支鏈烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯，它們中可以使用一種也可以是二種以上。
作為與上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚的單體，可以使用含有下列基團的(甲基)丙烯酸酯等的側(cè)鏈上有官能團的單體，例如，(甲基)丙烯酸、衣庚酸、馬來酸等含羧基單體；苯乙烯磺酸、丙烯基磺酸、磺丙基(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰氧化萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙磺酸等含磺酰氧基單體；(甲基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯等含羥基的單體；(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、N-羥甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺等含酰胺基單體；(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲胺基乙酯、(甲基)丙烯酸叔丁胺基乙酯等含氨基烷基的單體；(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯等(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯；(甲基)丙烯酸四氫糠基酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氟基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基丙二醇酯等烷氧基(或側(cè)鏈有醚鍵)等。并且，除上述單體外，作為其他的共聚單體，例如，(甲基)丙烯腈、醋酸乙烯、丙酸乙烯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基薄荷烯酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯基惡唑、乙烯基嗎啉等乙烯類單體。這些單體可以用一種，也可以用二種以上共聚合。從粘合劑的粘合力和凝聚力以及粘合劑的交聯(lián)反應(yīng)性考慮，優(yōu)選的是含有羧基的單體以及含有羧基的單體中至少一種作為必須成分，根據(jù)需要與上面列舉的其他共聚單體進行共聚是優(yōu)選的。
為了調(diào)節(jié)粘合劑層的凝聚力以及4-聯(lián)苯乙酸的溶解性，也可以選擇(甲基)丙烯酸烷基酯以外的其他共聚單體。這些其他共聚單體的共聚量可以根據(jù)目的任意設(shè)定，但是通常為了制備丙烯酸類共聚體，其在全部單體中占2～50重量％，優(yōu)選的是3～40重量％。
在用上述(甲基)丙烯酸烷基酯及與其共聚單體共聚本發(fā)明所用的丙烯酸類共聚物時，可以用通常的方法來合成。例如，溶液聚合法、乳液聚合法、本體聚合法以及混懸聚合法等。
本發(fā)明所用的粘合劑層，優(yōu)選的是丙烯酸類共聚物，而天然橡膠、合成橡膠以及聚硅氧烷類聚合物是不優(yōu)選的。因為這些不利于4-聯(lián)苯乙酸在粘合劑層中的溶解。
此外，本發(fā)明所用的粘合劑層，進一步優(yōu)選的是含有與上述丙烯酸類共聚物相溶的脂肪酸酯構(gòu)成的粘合劑層，可以使其柔軟，減緩對皮膚的刺激性。更加優(yōu)選的是含有與上述丙烯酸類共聚物相溶的脂肪酸酯構(gòu)成的凝膠型粘合劑層，由此，可以含有高濃度的脂肪酸酯，更好地發(fā)揮對皮膚表面的粘合性、柔軟而具有足夠的凝聚力，從而降低對皮膚的刺激性。
另外，該凝膠型粘合劑層中，丙烯酸類共聚物發(fā)生交聯(lián)是優(yōu)選的。
本發(fā)明所用的脂肪酸酯，具有與上述丙烯酸類共聚物相溶的性質(zhì)，使粘合劑層塑化，賦予柔軟性，可以減少粘合劑層從皮膚表面剝離時而引起的疼痛和皮膚刺激性。因此這類脂肪酸酯只要有塑化作用即可。但是為了提高4-聯(lián)苯乙酸的透皮吸收性，采用具有透皮吸收促進作用的是優(yōu)選的。作為這種脂肪酸酯，可以舉出，己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯、己二酸二異辛酯等己二酸酯類；葵二酸二乙酯、葵二酸二異丙酯等葵二酸酯類；甘油脂肪酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異十三酯、肉豆蔻酸十四酸烷酯等肉豆蔻酸酯類；月桂酸乙酯、月桂酸己酯等月桂酸酯類；油酸乙酯、油酸油醇酯、油酸葵酯等油酸酯類；棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、棕櫚酸十六烷酯、棕櫚酸異硬脂酸酯等棕櫚酸酯類，檸檬酸三乙酯、醋酸芐酯、醋酸正丁酯等醋酸酯類；硬脂酸聚氧山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等。這些可以是一種，也可以是二種以上配合使用。其中，從與上述丙烯酸類共聚物相溶性以及制劑制備過程中不被加熱而揮發(fā)的要求考慮，碳原子數(shù)為8～18個，優(yōu)選的是碳原子數(shù)為10～16的高級脂肪酸和碳原子數(shù)為1～4的低級醇形成的脂肪酸酯是優(yōu)選的。
在含有脂肪酸酯的凝膠型粘合劑層中，丙烯酸類共聚物和脂肪酸酯的重量比，在未進行交聯(lián)時為1∶0.1～1∶0.5，優(yōu)選的是1∶0.1～1∶0.3。在進行交聯(lián)時其重量比為1∶0.2～1∶2，優(yōu)選的是1∶0.3～1∶1。
作為上述丙烯酸類共聚物進行交聯(lián)的方法可以舉出，用一般的聚異氰酸酯化合物、有機氧化物、有機金屬鹽、醇鹽、金屬螯合物以及多官能團化合物等作交聯(lián)劑進行化學(xué)交聯(lián)處理。
在本發(fā)明中，從這些交聯(lián)劑的反應(yīng)性和操作處理方面考慮，三官能的異氰酸鹽、由鈦或鋁構(gòu)成的醇鹽或金屬螯合物是適合的。這些交聯(lián)劑在涂布及干燥前不引起溶液的增粘現(xiàn)象，故操作性能好。在這種情況下交聯(lián)劑配合量是對100重量份的丙烯酸類共聚物中配合0.01～2重量份，優(yōu)選的是0.05～1.5重量份。
在本發(fā)明中，粘合劑層中的粘合力在貝克萊特酚醛樹脂板上180度方向以300mm/分的速度剝離時其粘合力在300～2000g/25mm的范圍內(nèi)是優(yōu)選的，含有脂肪酸酯的凝膠型粘合劑層的粘合力，在50～1000g/25mm的范圍內(nèi)是優(yōu)選的。
該粘合劑層的厚度，一般為10～200微米，優(yōu)選的是15～150微米。
根據(jù)需要該粘合劑層也可以含有薄菏醇，由于薄菏醇本身具有清涼、消炎等作用，可以提高該透皮給藥制劑的消炎鎮(zhèn)痛效果。此外，由于薄菏醇具有透皮吸收促進作用，也有利于4-聯(lián)苯乙酸的透皮吸收。
根據(jù)需要該粘合劑層還可以配合增粘劑、其他吸收促進劑、表面活性劑、增塑劑、填料及劣化防止劑等已知的添加劑。
對本發(fā)明的透皮給藥制劑，其制備方法未作特別限定。例如可以將丙烯酸類共聚物、脂肪酸酯、4-聯(lián)苯乙酸溶解或分散在溶劑中，把得到的溶液涂布在支承材料至少一個面上，干燥，在支承材料表面形成粘合劑層。另外，把上述溶液涂布在剝離片上，干燥，在剝離片上形成粘合劑層，然后將粘合劑層層壓到支承材料上而成。
本發(fā)明的透皮給藥制劑，在制造、運輸或保存中，為了防止與無用的器具和容器等與粘合劑層粘合，并防止制劑的劣化，可在粘合劑層壓上剝離片。在使用時把剝離片剝掉，將粘合劑表面貼在皮膚上給藥。
作為剝離片，只要能在使用時容易從粘合劑層剝離即可，而未作特別限定。例如，在與粘合劑層的接觸面上用聚硅氧烷處理或用聚酯、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚對苯二甲酸二甲酸乙二醇酯等膜，或用優(yōu)質(zhì)紙或透明紙與聚烯烴的層壓膜等。該剝離片的厚度一般小于1000微米，優(yōu)選的是30～200微米。
本發(fā)明的透皮給藥制劑的給藥量，因患者的年齡、體重以及癥狀而異。通常，成人每次用含有4-聯(lián)苯乙酸10～1000毫克的制劑，在20～200cm2皮膚上，每天貼1～2次。
具體實施例方式
下面用實施例來說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受其限制。在下面的記載中，“份”及“％”分別指重量份數(shù)及重量％。
丙烯酸類共聚物A的制備在惰性氣體中，將丙烯酸2-乙基己酯77份與N-乙烯及-2-吡咯烷酮20份以及丙烯酸3份，在醋酸乙酯中共聚而得到丙烯酸類共聚物A的溶液。
丙烯酸類共聚物B的制備在惰性氣體中，將丙烯酸2-乙基己酯95份與丙烯酸5份，在醋酸乙酯中共聚而得到丙烯酸類共聚物B的溶液。
丙烯酸類共聚物C的制備在惰性氣體中，將丙烯酸辛酯45份、丙烯酸2-乙基己酯40份、N-乙烯及-2-吡咯烷酮13份以及丙烯酸2份，在醋酸乙酯中共聚而得到丙烯酸類共聚物C的溶液。
丙烯酸類共聚物D的制備在惰性氣體中，將丙烯酸辛酯95份和丙烯酸5份，在醋酸乙酯中共聚而得到丙烯酸類共聚物D的溶液。
橡膠類粘合劑的制備將聚異丁烯(VIST ANEX MML-80，粘度平均分子量為990000)50份、流動石蠟20份和脂環(huán)族石油樹脂(アルコンP-100)30份溶解于己烷中而得到聚異丁烯類粘合劑溶液。
水凝膠粘合劑的制備取聚丙烯酸鈉鹽2份、羧甲基纖維素鈉鹽5份、明膠10份、氧化鈦5份、丙三醇25份、蒸餾水50份、甲基吡咯烷酮1.5份、4-聯(lián)苯乙酸1份和二氮茂烷-2，4-二酮0.5份按照下記方法制備了含有4-聯(lián)苯乙酸的水凝膠粘合貼劑。即先將4-聯(lián)苯乙酸溶解于甲基吡咯烷酮中再和所有其他成分進行混合，并調(diào)節(jié)pH值在4.5-5.0的范圍內(nèi)，混勻。將得到的混合物在聚酯無紡布(目付量80g/m2)上涂布，使粘合劑層的厚度為1毫米，蓋上聚酯剝離片，裁斷成所需尺寸即得到4-聯(lián)苯乙酸的水凝膠貼劑。
如表1所示，實施例1-7和比較例1-4是按照表中配比，把得到的粘合劑溶液涂布在聚酯剝離片上(75微米厚)，使干燥后的粘合劑層厚度為60微米(比較例4中粘合劑層厚度為1毫米)，干燥，將得到的粘合劑層層壓在聚酯無紡布(目付量80g/m2)一側(cè)，而得到的透皮給藥制劑。但在實施例4-7和比較例3中加入交聯(lián)劑時，將得到的透皮給藥制劑置于40℃的烘箱中加熱72小時，實施交聯(lián)。
表1

IPM肉豆蔻酸異丙酯IPP棕櫚酸異丙酯*比較例2的粘合層由于凝聚力破壞，使其不能貼用故未作下面的三項試驗。
x比較例3中由于IPM從粘合層中析出而失去粘合性，故也未作下面的三項試驗。
用上述各實施例1-7和比較例3、4的透皮給藥制劑，進行下述透皮試驗、皮膚刺激性試驗和皮膚粘合性試驗。
透皮試驗將大白鼠麻醉，剃掉腹部毛，摘出皮膚，除去脂肪用于透皮試驗。將上述制劑貼在皮膚上，裝于Franz擴散裝置(有效面積為0.785cm2)中進行24小時透皮試驗。收集液用PEG400和蒸餾水(1∶3)的混合液，取樣時間為1、3、5、7、24小時，透過的藥物濃度用高效液相色譜法定量。
色譜條件柱Cosmosil(4.6×150mm，Nakarai tesque制)流動相磷酸緩沖液(pH2)∶乙腈(50∶50)柱溫度40℃流速1.0ml/min檢測器UV240nm如表2所示，在給藥后取樣時間的透皮量用透皮累積量(一組三例的平均值，微克/cm2)來表示。
表2

結(jié)果可見，實施例1-7的透皮給藥制劑顯示出很好的透皮性能，并且能夠持久。
皮膚刺激性試驗將成年男性10名作為對象進行了皮膚貼片試驗。即將上述透皮給藥制劑切成2.5×2.5cm的大小，于背部每種制劑各貼一片，24小時后剝離貼片，對粘貼部位進行肉眼觀察，按照下記方法記錄皮膚刺激指數(shù)，求出所有人的皮膚刺激指數(shù)總和的平均值列入表3中。
皮膚刺激指數(shù)無刺激 0非常輕微的紅斑 1很清楚的紅斑2中等程度的紅斑 3高度的紅斑及浮腫4
表3

結(jié)果可見，實施例1-7顯示出較低的皮膚刺激性，尤其實施例4-7對皮膚刺激性非常低。
皮膚粘合性試驗將成年男性10名作為對象進行了皮膚粘合性試驗。即將上述透皮給藥制劑切成2.5×2.5cm的大小，于背部每種制劑各貼一片，24小時后觀察貼片的粘貼情況，將結(jié)果記入表4中。
表4

結(jié)果可見，實施例1-7的透皮給藥制劑具有優(yōu)良的粘合性。
本發(fā)明使4-聯(lián)苯乙酸的透皮量高，并可長持久，且該制劑的粘合性好，皮膚刺激性低。
權(quán)利要求
1.一種由丙烯酸類共聚物和4-聯(lián)苯乙酸或其鹽，并根據(jù)需要可含有薄菏醇的粘合劑層，并在支承材料至少一個面上形成的透皮給藥制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的透皮給藥制劑，其中粘合劑層中含有丙烯酸類共聚物、與該丙烯酸類共聚物相溶的脂肪酸酯和4-聯(lián)苯乙酸或其鹽，并根據(jù)需要也可含有薄菏醇的粘合劑層，并在支承材料至少一個面上形成的透皮給藥制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中記載的透皮給藥制劑，其中粘合劑層中含有丙烯酸類共聚物和脂肪酸酯的重量比為1∶0.1～1∶0.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2中記載的透皮給藥制劑，其中粘合劑層中含有丙烯酸類共聚物和脂肪酸酯的重量比為1∶0.2～1∶2，并且該丙烯酸類共聚物發(fā)生交聯(lián)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中記載的透皮給藥制劑，其中交聯(lián)是從含鈦或鋁的醇鹽，以及三官能的異氰酸鹽中選擇至少一種交聯(lián)劑進行。
全文摘要
本發(fā)明提供一種透皮給藥制劑，其中粘合劑層中含有丙烯酸類共聚物和/或含有與該丙烯酸類共聚物相溶的脂肪酸酯，并含有4－聯(lián)苯乙酸或其鹽，根據(jù)需要也可含有薄菏醇，并在支承材料至少一個面上形成的制劑。該制劑使4－聯(lián)苯乙酸的透皮吸收性好，并使藥效持久。對皮膚刺激性低，且皮膚粘合性優(yōu)良。
文檔編號A61P29/00GK1657041SQ20041001069
公開日2005年8月24日 申請日期2004年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者權(quán)英淑, 神山文男 申請人:權(quán)英淑