專利名稱：治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，具體說是以中藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)是臨床常見的獲得性自身免疫性血液病，主要特點是血小板減少和皮膚粘膜出血。其年發(fā)病率約為每十萬人有4.8人發(fā)病，兒童的發(fā)病率較成人高，近年來老年發(fā)病者有增加的趨勢。ITP的臨床特征在兒童和成人有所不同，前者發(fā)病較急，癥狀較重，一般對治療反應(yīng)較好，而后者病情發(fā)作較慢，但對治療的反應(yīng)較差，部分難治。
目前國內(nèi)外對本病藥物治療，遇到以下問題(1)、雖能促進(jìn)骨髓主動生成血小板；適用于骨髓低增生疾病所致的血小板減少；但對ITP患者無免疫調(diào)節(jié)作用，對抗體生成無作用；(2)、注射用藥，患者使用不方便；(3)、價格昂貴，臨床應(yīng)用受經(jīng)濟(jì)原因限制；(4)、生物制劑，常發(fā)生過敏現(xiàn)象，有水腫、頭痛、發(fā)熱、心悸、心動過速、房顫、惡心、嘔吐、眩暈、失眠、呼吸困難、皮疹等副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供既能通過調(diào)節(jié)免疫功能減少血小板相關(guān)抗體的生成，延長血小板壽命，又能縮小脾臟，減少血小板的破壞和阻留的一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物的制備方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其由下述重量配比的原料的藥劑青黛20-300份 牡丹皮300-1200份 連翹200-800份仙鶴草200-800份 甘草50-600份制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選原料的重量配比是青黛50-260份 牡丹皮500-1000份 連翹300-800份仙鶴草300-800份 甘草100-400份制備本發(fā)明藥物的配方較佳原料的重量配比是青黛167份牡丹皮833份連翹500份仙鶴草500份 甘草250份上述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所述說的劑型；可為膠囊、顆?；蚱瑒┧巹?。
上述的劑型為膠囊的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時，合并兩次乙醇提取液，濾過，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過，濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干粉碎成細(xì)粉，加入適量糊精，以適當(dāng)濃度的乙醇制成顆粒，烘干，整粒，噴入步驟(3)的揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，每粒膠囊裝0.45克藥物。
上述的劑型為顆粒的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時，合并兩次乙醇提取液，濾過，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過，濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻；(6)、取混合浸膏1份，加入蔗糖1份，糊精1份，制成顆粒，干燥；(7)、將干顆粒用12目，40目過篩，中間目數(shù)的顆?；旌虾?，分裝，即得。
上述的劑型為片劑的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛研成細(xì)粉，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時，合并兩次乙醇提取液，濾過，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過，濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；
(5)、將淀粉∶糊精∶糖粉按7∶1.5∶1.5的比例配制成賦形劑；(6)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟(5)制備的賦形劑，以適宜濃度的乙醇制成顆粒，干燥，噴入步驟(3)所得的揮發(fā)油，混勻；(7)、將步驟(6)所得的顆粒加入0.3％的硬脂酸鎂，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，其優(yōu)點如下本發(fā)明藥物由是青黛、連翹、仙鶴草、牡丹皮、甘草組成；實驗證明該藥不僅具有一定的抗菌、消炎、抑制毛細(xì)血管的滲透性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，且有明顯的升高外周血血小板、增強(qiáng)血小板聚集和縮短凝血時間等功能，臨床上能明顯改善出血傾向。
經(jīng)對本發(fā)明藥物治療ITP的初步結(jié)果證實，90例患者治療后顯效、有效和進(jìn)步率分別為51％、31.1％和8.9％，總有效率為91.1％。
具體實施例方式本發(fā)明藥物主要成分是青黛、連翹、仙鶴草、牡丹皮、甘草。按照中藥理論，青黛具有瀉肝膽、散瘀火、涼血消斑；牡丹皮具有清熱解毒、活血散瘀；連翹具有清熱解毒、疏風(fēng)散結(jié)；仙鶴草具有收斂止血等作用。動物實驗證明該藥不僅具有一定的抗菌、消炎、抑制毛細(xì)血管的滲透性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，且有明顯的升高外周血血小板、增強(qiáng)血小板聚集和縮短凝血時間等功能，臨床上能明顯改善出血傾向。
為了更進(jìn)一步表明本發(fā)明藥物對治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床療效，下面詳細(xì)列舉一些臨床觀察，數(shù)據(jù)及病例。
本發(fā)明藥物對249例原發(fā)性血小板減少性紫癜進(jìn)行治療，病效觀察治療報告如下本報告由陜西省血液病防治研究所和上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院出具；原發(fā)性血小板減少性紫癜是一種常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重病例常發(fā)生腦出血和內(nèi)臟大出血致患者死亡。西醫(yī)尚無治療良方，多用激素類藥物，由于該類藥物有嚴(yán)重的副作用，甚至造成病人嚴(yán)重感染，多發(fā)性骨折等而引起死亡。絕大多數(shù)患者久治不愈，造成精神和經(jīng)濟(jì)極大的負(fù)擔(dān)，成為世界矚目的難治性血液病。ITP被認(rèn)為是與免疫有關(guān)的疾病，臨床表現(xiàn)血管、血小板型出血、血小板計數(shù)減少，形態(tài)異常，骨髓中產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞減少。我們采用純中藥制劑進(jìn)行治療，現(xiàn)報告如下資料及方法本組病例系陜西省血液病防治研究所、校附屬醫(yī)院住院或門診患者，全部病例均經(jīng)臨床、外周血液學(xué)檢查及骨髓涂片檢查確診，選擇巨核細(xì)胞增多型ITP患者做為觀察病例。249例中，男性156例，女性93例；年齡最小者2歲，最大者61歲；平均病程2.9年，急性型21列，余均屬慢性型。100％病例來所前均經(jīng)外院診斷及治療，絕大多數(shù)病例均經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素、中藥等較長時間治療無明顯效果或復(fù)發(fā)，或嚴(yán)重出血或血小板計數(shù)無改善。來時90％病例均有程度不等的出血(如皮膚粘膜出血點)或月經(jīng)不止，消化道出血者7例，尿血1例。
治療前均有程度不等的血小板減少，血小板＜20×109/L者78例，＜40×109/L者86例，＜60×109/L者76例，＜80×109/L者7例，＜100×109/L者2例，治療前極重度貧血14例，重度貧血11例，輕、中度貧血70例，共計91例，白細(xì)胞計數(shù)基本正常。
本發(fā)明藥物為中藥制劑，經(jīng)查閱古代文獻(xiàn)結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，反復(fù)篩選，按照中醫(yī)君、臣、佐、史原則組成方劑，并運用高科技的方法制成。
本組病例均采用本發(fā)明藥物進(jìn)行治療，療程必須堅持在八周以上，且停用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，不得加用其它有礙觀察療效的西藥。對極重貧血病例進(jìn)行輸血，但無一例輸入血小板。服藥方法為本發(fā)明藥物膠囊，每日三次，每次服三粒，且定期作外周血小板計數(shù)，每次做三次計數(shù)，取其平均數(shù)值為紀(jì)錄值。
結(jié)果分析對單用本發(fā)明膠囊，并堅持治療8周以上的249例患者觀察臨床癥狀明顯改善、出血癥狀減輕或消失。其中148例血小板值≥100萬×109/L，隨防兩年無復(fù)發(fā)；41例無出血癥狀，血小板值較治療前≥40×109/L，持續(xù)3個月以上；32例無出血癥狀，血小板較治療前增加值≥30×109/L；10例血小板值較治療前均有所增加，但不足≥30×109/L，但出血癥狀顯著改善；18例經(jīng)治療，病性無改善。249例中治愈148例，占病例總數(shù)62.6％，總有效231例，占92.8％。治療前有程度不等貧血者91例，經(jīng)治療血紅蛋白均達(dá)到正常值。
本組治療效果與病程無顯著相關(guān)，與療程關(guān)系表明患者年齡在24歲以下較24歲以上，在治療后血小板平均上升數(shù)顯著。
本組有效治療時間，必須連續(xù)用藥8周以上，在一定的時間內(nèi)，療效與療程呈正相關(guān)。
結(jié)論原發(fā)性血小板減少性紫癜，已被證實是一種自身免疫性疾病，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)有一種抗自身血小板抗體。有人測定ITP患者入脾動脈血與出脾靜脈血中IgG含量顯著不同，后者明顯高于前者。將患者手術(shù)切除之脾細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)液中IgG濃度顯著升高，從而確定了碑是ITP患者產(chǎn)生抗自身血小板抗體的場所。且發(fā)現(xiàn)該類患者脾臟破壞血小板的能力顯著增加，體內(nèi)血小板總數(shù)1/3儲留在脾臟之中。多數(shù)急性病例，病前1-3周均有上呼吸道病毒感染的病史，兒童中以急性病例多見。且有自限性。多數(shù)病例治療后均恢復(fù)正常，而成人以慢性型多見，且治療困難。應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療只適應(yīng)于急性型，對慢性病例可進(jìn)行脾臟切除術(shù)及用免疫抑制進(jìn)行治療，但療效并不滿意。為了加強(qiáng)治療，提高療效，有人將ITP分為四型急性型，多數(shù)病例治愈；反復(fù)發(fā)作型，一次治愈還可反復(fù)發(fā)作，每次均呈急性ITP的臨床表現(xiàn)；慢性型，血小板數(shù)維持在40-609/L，無嚴(yán)重的出血表現(xiàn)，但久治不愈；難治型，即經(jīng)大量腎上腺皮質(zhì)激素，脾切除治療不能奏效，免疫抑制劑可使少數(shù)病例好轉(zhuǎn)，有人將VLB摻在血小板中給病人輸入，亦無較滿意的療效，如上治療副作用較大，需時較長。本組249例中228例為慢性ITP，占病例總數(shù)91.5％，而治療總有效率高達(dá)92.8％。
本發(fā)明藥物中含有調(diào)節(jié)免疫的藥物，活血、止血藥物及培本扶正藥。249例中91例有繼發(fā)性失血性貧血，占36.5％而治療后血紅蛋白均達(dá)正常水平。嚴(yán)重出血者之79例，經(jīng)治療后僅5例仍有輕向出血。治療后血小板計數(shù)顯著改善，總有效率92.8％，特別是治愈高達(dá)62.6％，隨著隨訪病例增多，治愈率還會不斷提高，這為慢性ITP開辟了一條新的治療途徑。與療效有關(guān)的因素看，年齡＜24歲者療效較好，與文獻(xiàn)報告符合，本組治療與病程無顯著相關(guān)，這是一大特征，慢性病例療效較差已被公認(rèn)，而本組病例無論病程多長經(jīng)治療后均取得滿意的療效，從統(tǒng)計學(xué)資料看，本組治療用藥必須堅持在8周以上，有效病例必須維持治療4個月，才能取得最佳的療效，長期服用無任何副作用。
本發(fā)明藥物膠囊制劑治療ITP的臨床觀察報告如下1 臨床資料與方法
1.1 一般資料90例均皆為住院和門診的ITP患者。所有病例均經(jīng)臨床和實驗檢查，符合第二屆全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議擬定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。外周血血小板計數(shù)≤20×109/L為重癥患者，血小板計數(shù)≥20×109/L并低于正常者為中輕證患者?；颊叩囊话闩R床資料見表1。男33例，女57例，中位年齡29(范圍1.6-67)歲。其中成人輕中癥ITP患者38例，男12例，女26例，中位年齡33.5例(范圍18-67)歲，初診15例，復(fù)發(fā)或難治者23例；成人重癥ITP23例，男7例，女16例，中位年齡26(范圍17-46)歲，初診10例，復(fù)發(fā)或由輕重癥轉(zhuǎn)為重癥者13例；兒童急性重癥組22例，男11例，女11例，中位年齡5(范圍1.6-12)歲；兒童輕中癥組7例，男3例，女4例，中位年齡8(范圍2-12)歲。治療期間所有患者定期檢查血象、骨髓象，部分患者還檢測了治療前后的血清血小板相關(guān)抗體(PAIgG)。
表1患者的一般資料分組 例數(shù) 男/女 中位 初診/復(fù) 治療前血象 曾用藥* 臨床癥狀△年齡 發(fā)病例HbWBCPlt成人重癥 23 7/162610/13 103 6.710.4Pred(13)，VCR(2)， 出血(18)±21 ±1.8 ±5.7 CTX(1)，達(dá)那唑(1)成人輕中 38 12/26 3315/23 122 6.636.4Pred(17)，VCR(6)， 出血(21)±16 ±2.4 ±126TG(1)，達(dá)那唑(17)兒童急重 22 11/11 5 12/10 135 10.1 11.9IVIG(18)，Pred(11) 出血(20)±15 ±2.4 ±4.2兒童輕中 7 3/4 8 4/3 123 7.642 Pred(5)出血(3)±21 ±1.2 ±9.2合計 90 33/67 3041/49以均數(shù)±SD表示，Hb的單位g/L，WBC和Plt的單位×109/L；*Pred，強(qiáng)的松；CTX，環(huán)磷酰胺；6TG，6巰基嘌呤；IVIG，靜脈用丙種球蛋白；VCR，長春新堿；括號內(nèi)數(shù)字為例數(shù)。△出血主要為皮膚、粘膜及月經(jīng)過多等，括號內(nèi)數(shù)字為例數(shù)。
1.2 治療方法對于輕中癥者，外周血血小板在4×109/L以上者單用本發(fā)明藥物膠囊制劑，4粒，每日3次，用藥至少3月；血小板在(2-4)×109/L或有明顯出血傾向者，可適量加用短程強(qiáng)的松或其他對癥治療；對于重癥患者除了服用本發(fā)明藥物膠囊制劑(方法同上)外，皆同時聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，如強(qiáng)的松40-60mg/d，或地塞米松2-5mg/d，或甲基強(qiáng)的松龍80-160mg/d，一般用2-4周，或大劑量靜脈用丙種球蛋白(IVIG，0.4mg/kg.d×5)及相應(yīng)對癥和支持治療。
1.3 療效評估所有患者至少接受16周治療后評估療效，療效按第二屆全國血液學(xué)學(xué)術(shù)會議擬定的標(biāo)準(zhǔn)評估(張之南主編血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn))即血小板恢復(fù)正常，無出血癥狀持續(xù)3個月以上為顯效；血小板升至5×109/L或較原水平上升3×109/L以上，無或基本無出血癥狀持續(xù)2個月以上為良效；血小板有所上升，出血癥狀改善持續(xù)2周以上為進(jìn)步；無效者則為血小板計數(shù)及出血癥狀無改善或惡化。
2 結(jié)果2.1 本發(fā)明藥物膠囊制劑治療90例ITP患者的療效(見表2)所有患者的總體顯效、有效和進(jìn)步率分別為51％、31.1％和8.9％，總有效率為91.1％。比較重癥和輕中癥組間的總有效率沒有明顯差別，但顯效率無論在成人和兒童重癥組皆在63％以上，而輕中癥組(成人和兒童組)則不足37％(P＜0.05＝。這可能與前者都同時聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素或IVIG有關(guān)。
表2發(fā)明藥物膠囊治療90例ITP患者的療效分組 例數(shù) 顯效例數(shù)良效例數(shù)進(jìn)步例數(shù)無效例數(shù)總有效率(％)(％)(％)(％)(％)成人重癥 23 16(69.6)3(13) 1(4)3(13.4) 87.8成人輕中 38 14(36.8)15(39.5)5(13.2) 4(10.5) 89.5兒童急重 22 14(63.6)5(22.7) 2(9.1) 1(4.5) 95.4兒童輕中 72(28.6) 5(71.4) - - 100合計 90 46(51.0)28(31.1)8(8.9) 8(8.9) 91.12.2 治療后血小板恢復(fù)時間由表3結(jié)果可見，對于輕中癥成年患者，治療后4周約半數(shù)患者的血小板可恢復(fù)到≥30×109/L，6周后68.4％患者上升至≥50×109/L，8周后約三分之一上升到正常水平。重癥患者是，無論是成人或兒童，治療后半月80％以上患者血小板達(dá)30×109/L以上，三周時即可達(dá)≥50×109/L，一月時約70％以上恢復(fù)正常，且能維持療效。
表3各組血小板恢復(fù)的時間與例數(shù)分組血小板≥30×09/L 血小板≥50×109/L 血小板≥100×109/L例數(shù)(％)治療后天數(shù) 例數(shù)(％)治療后天數(shù) 例數(shù)(％)治療后天數(shù)成人重癥19(82.6) 17.2±13 20(87)22.6±14 16(69.6) 30.4±17.9成人輕中18(47.4) 24.9±13 26(68.4) 36.7±17 14(36.8) 57.4±22.9兒童急重21(95.4) 10.2±7.921(95.4) 13.6±14 18(81.8) 20.3±22.2兒童輕中1(14.3)76(85.7) - - -合計59(65.5) 16.5±11.3 73(81.1) 34.5±15 48(53.5) 47.5±192.3治療前后骨髓巨核細(xì)胞數(shù)及形態(tài)學(xué)的比較表4例示了用藥前后骨髓巨核細(xì)胞數(shù)及形態(tài)學(xué)比較，90例患者治療前骨髓均增生活躍，巨核細(xì)胞顯著增生，且伴隨著明顯成熟障礙，治療三月后52例復(fù)查骨髓，平均巨核細(xì)胞數(shù)顯著減少(P＜0.05)，除少數(shù)有輕度的成熟障礙外，半數(shù)已恢復(fù)正常。
表4部分病例用藥前后骨髓巨核細(xì)胞數(shù)及形態(tài)學(xué)的比較組別 例數(shù)骨髓巨核細(xì)胞數(shù)/2×2cm2P值*形態(tài)特征治療前 90 289141 明顯成熟障礙治療后 52 13966＜0.5 半數(shù)正常，少數(shù)輕度成熟障礙*與治療前比較2.4患者治療前后血清PAIgG的變化觀察部分患者血清PAIgG的變化如表5所示。治療前37例患者測定了PAIgG，其中92％患者升高，治療后27例復(fù)查結(jié)果顯示85％已恢復(fù)正常。
表5部分患者治療前后血清PAIgG的變化組別例數(shù) 血清PAIgG(例數(shù))P值*升高正常治療前 3734 3治療后 274 23 ＜0.5*與治療前比較2.5 毒副作用口服本發(fā)明藥物膠囊制劑后，定期觀察心、肝、肺、腎功能以及消化道反應(yīng)等，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
3 結(jié)論ITP的主要特點是免疫機(jī)制機(jī)制引起的血小板破壞、壽命縮短、骨髓巨核細(xì)胞代償增生以及相應(yīng)的臨床癥狀。通常首選腎上腺皮質(zhì)激素治療，多數(shù)患者近期療效良好。然而對于兒童急性或成人重癥患者，其療效不甚理想，特別在減量或停藥后，療效常不穩(wěn)定甚至復(fù)發(fā)。尤其對成人中輕癥患者的治療，應(yīng)用皮質(zhì)激素治療后雖然近期有一定反應(yīng)，但需要長期應(yīng)用，即使如此，病情仍然易反復(fù)，常遷延不愈，加用其他免疫抑制劑(如長春新堿、6-TG等)亦難以治愈。長期用以上藥物會引起許多毒副作用，給患者帶來不適與痛苦，因此有必要進(jìn)一步探討新的更加有效的藥物與方法，中藥的挖掘開發(fā)有著廣闊的前景。
本文總結(jié)了應(yīng)用本發(fā)明藥物膠囊制劑治療ITP的初步結(jié)果。初步結(jié)果證實，90例患者治療后顯效、有效和進(jìn)步率分別為51％、31.1％和8.9％，總有效率為91.1％。比較重癥和輕中癥組間的總有效率沒有明顯差別，但顯效率無論在成人和兒童重癥組皆顯著，較輕中癥組(成人和兒童組)高(P＜0.05)。重癥患者治療后半月80％以上患者血小板達(dá)30×109/L以上，三周時即可達(dá)≥50×109/L，一月時約70％以上恢復(fù)正常，且能維持療效，這可能與重癥組都同時聯(lián)合應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素或IVIG，因此其療效不僅發(fā)生較快，且顯效率也較高，同時停用激素和IVIG后血小板水平仍然沒有明顯下降，這種持續(xù)穩(wěn)定的療效可能與服用本發(fā)明藥物膠囊制劑有關(guān)。輕中癥成年患者治療后4周內(nèi)約半數(shù)的血小板恢復(fù)到≥30×109/L，6周后68％患者上升至≥50×109/L，8周后僅三分之一上升到正常水平，總有效率約90％。值得提及的是對這類患者，不僅有效且療效較穩(wěn)定。觀察部分患者用藥前后骨髓巨核細(xì)胞數(shù)及形態(tài)學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)治療前骨髓皆增生活躍，巨核細(xì)胞顯著增生，且伴有明顯成熟障礙，治療三個月后52例復(fù)查骨髓，平均巨核細(xì)胞數(shù)顯著減少(P＜0.05)，除少數(shù)有輕度成熟障礙外，半數(shù)已恢復(fù)正常。觀察部分患者血清PAIgG的變化與提示治療前PAIgG升高者，治療有效后多數(shù)恢復(fù)正常。提示該藥對機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)在治療中起主要作用。口服發(fā)明藥物膠囊后，定期觀察心肝、、肺、腎功能以及消化道反應(yīng)等，未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
目前研究的進(jìn)展認(rèn)為，在ITP治療中去除病因?qū)徑獠∏?、維持療效十分必要。其中內(nèi)源性感染原和病灶的清除尤為重要。本發(fā)明藥物除了具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能外，有一定的抗菌、消炎、抑制毛細(xì)血管的滲透性等作用，所以其對重、中輕癥的長期穩(wěn)定療效與其綜合作用有關(guān)，明確的治療機(jī)理和更多病例的臨床對照治療觀察，尚需進(jìn)一步的深入研究。
具體實施例1按下述配比稱取原料青黛167g 牡丹皮833g連翹500g仙鶴草500g甘草250g所述的劑型為膠囊的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時，合并兩次乙醇提取液，濾過，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過，濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干粉碎成細(xì)粉，加入適量糊精，以適當(dāng)濃度的乙醇制成顆粒，烘干，整粒，噴入步驟(3)的揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，即得。
仙鶴草600g甘草300g所述的劑型為顆粒的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時，合并兩次乙醇提取液，濾過，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過，濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻；(6)、取混合浸膏1份，加入蔗糖1份，糊精1份，制成顆粒，干燥；(7)、將干顆粒用12目，40目過篩，中間目數(shù)的顆?；旌虾螅盅b，即得。
具體實施例3按下述配比稱取原料青黛200g 牡丹皮700g連翹450g仙鶴草450g甘草350g所述的劑型為片劑的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛研成細(xì)粉，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時，合并兩次乙醇提取液，濾過，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過，濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將淀粉∶糊精∶糖粉按7∶1.5∶1.5的比例配制成賦形劑；(6)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟(5)制備的賦形劑，以適宜濃度的乙醇制成顆粒，干燥，噴入步驟(3)所得的揮發(fā)油，混勻；(7)、將步驟(6)所得的顆粒加入0.3％的硬脂酸鎂，壓片，包衣，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料的藥劑青黛20-300份 牡丹皮 300-1200份連翹200-800份仙鶴草200-800份 甘草 50-600份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是青黛50-260份 牡丹皮500-1000份 連翹300-800份仙鶴草300-800份 甘草100-400份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是青黛167份牡丹皮833份連翹500份仙鶴草500份 甘草250份
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所述說的劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于所述的藥劑是膠囊、顆?；蚱瑒?。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物的制備方法，其特征在于所述的劑型為膠囊的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時，合并兩次乙醇提取液，濾過，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時，水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過，濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干粉碎成細(xì)粉，加入適量糊精，以適當(dāng)濃度的乙醇制成顆粒，烘干，整粒，噴入步驟(3)的揮發(fā)油，混勻，裝入膠囊，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物的制備方法，其特征在于所述的劑型為顆粒的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛細(xì)粉過篩，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時，合并兩次乙醇提取液，濾過，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過，濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻；(6)、取混合浸膏1份，加入蔗糖1份，糊精1份，制成顆粒，干燥；(7)、將干顆粒用12目，40目過篩，中間目數(shù)的顆粒混合后，分裝，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物的制備方法，其特征在于所述的劑型為片劑的制備方法的工藝步驟如下(1)、將青黛研成細(xì)粉，備用；(2)、將仙鶴草、牡丹皮以5倍量80％乙醇提取兩次，每次2小時，合并兩次乙醇提取液，濾過，回收乙醇并減壓濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(3)、將連翹浸泡4小時，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油6小時，揮發(fā)油另器貯存，藥渣與水煎液留用；(4)、將步驟(3)的藥渣與甘草水煎提2次，每次煎煮1.5小時，兩次水煎液與步驟(3)中的水煎液合并，濾過，濃縮成在60℃，其相對密度為1.25-1.30的浸膏，備用；(5)、將淀粉∶糊精∶糖粉按7∶1.5∶1.5的比例配制成賦形劑；(6)、將步驟(4)與步驟(2)的浸膏合并，加入步驟(1)制備的青黛研細(xì)粉，混勻，60℃烘干，粉碎成細(xì)粉，加入步驟(5)制備的賦形劑，以適宜濃度的乙醇制成顆粒，干燥，噴入步驟(3)所得的揮發(fā)油，混勻；(7)、將步驟(6)所得的顆粒加入0.3％的硬脂酸鎂，壓片，包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物及其制備方法。原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)是臨床常見的獲得性自身免疫性血液病，目前國內(nèi)外對本病藥物治療，雖能促進(jìn)骨髓主動生成血小板；適用于骨髓低增生疾病所致的血小板減少；但對ITP患者無免疫調(diào)節(jié)作用，對抗體生成無作用。本發(fā)明主要成分是青黛、連翹、仙鶴草、牡丹皮、甘草組成，按照中藥理論，青黛具有瀉肝膽、散瘀火、涼血消斑；牡丹皮具有清熱解毒、活血散瘀；連翹具有清熱解毒、疏風(fēng)散結(jié)；仙鶴草具有收斂止血等作用。該藥不僅具有一定的抗菌、消炎、抑制毛細(xì)血管的滲透性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，且有明顯的升高外周血血小板、增強(qiáng)血小板聚集和縮短凝血時間等功能，臨床上能明顯改善出血傾向。
文檔編號A61K9/16GK1562271SQ20041002601
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日
發(fā)明者郝其軍 申請人:陜西郝其軍制藥有限責(zé)任公司