專利名稱：一種脈絡(luò)寧口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種脈絡(luò)寧口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
口腔崩解片是一種新的藥物制劑，它可以經(jīng)舌下粘膜吸收，直接進(jìn)入血液，有效地避免了首過效應(yīng)，因此服用劑量小，安全性好，作用迅速。雖然是口服制劑，卻能達(dá)到注射制劑的效果。因此正逐步成為醫(yī)藥企業(yè)和研發(fā)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。該劑型主要是選擇合適的快速崩解劑，由其制成的片劑既有一定的硬度，又有一定的疏松度。服用時(shí)可不需用水輔助吞咽，能在口腔中迅速崩解成細(xì)顆粒，僅幾個(gè)吞咽動(dòng)作即可完成服藥過程。它較普通固體口服制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。
制備口腔崩解片要考慮以下幾個(gè)關(guān)鍵方面的問題1、口腔崩解片的優(yōu)點(diǎn)就在于迅速崩解，釋放藥物快，達(dá)到起效快的效果，尋找合適的崩解劑，以確保口崩片在口腔內(nèi)能夠迅速崩解；2、尋找相對(duì)廉價(jià)的藥用輔料，以降低生產(chǎn)的成本；3、由于崩解片只需極少量的水便會(huì)完全崩解，因此必須考慮在貯藏的過程中相對(duì)較高的濕度環(huán)境口崩片的穩(wěn)定性、延長貨架期和保質(zhì)期，對(duì)醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)具有重要意義。
口腔崩解片輔料中崩解劑常用的有低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)等[賀建昌，等。新型口服固體速釋制劑—口腔速崩片。藥學(xué)實(shí)踐雜志，2000，18(3)151]。這些輔料都不溶于水，但都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是具有吸濕性[上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑部，藥物制劑國家工程研究中心。藥用輔料應(yīng)用技術(shù)(第二版)，中國醫(yī)藥科技出版社，2002，73～75]。在濕度較高的環(huán)境中，口腔崩解片特別容易吸潮，并有碎裂的趨勢(shì)。所以用這些輔料制成的口腔崩解片在生產(chǎn)、貯藏和運(yùn)輸過程中對(duì)環(huán)境的要求比較苛刻，必須采用特別的包裝、密封蓋、干燥劑袋等，均會(huì)對(duì)生產(chǎn)成本產(chǎn)生較大影響。而且上述崩解劑均是經(jīng)過化學(xué)過程合成的，價(jià)格較高，對(duì)于輔料含量相對(duì)較多的口腔崩解片來說，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)成本增加，并進(jìn)而會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找性能良好、價(jià)格適宜的崩解劑，使得口腔崩解片的崩解時(shí)間更短、價(jià)格更便宜、穩(wěn)定性更好成為開發(fā)口腔崩解片的技術(shù)關(guān)鍵之一。
申請(qǐng)?zhí)枮?9802175的專利申請(qǐng)文獻(xiàn)報(bào)道，在單獨(dú)使用等量的赤蘚糖醇或低取代羥丙基纖維素(L-HPC)作為崩解劑時(shí)，制成口腔崩解片的硬度和崩解時(shí)間是相同的。赤蘚糖醇甜味純正，食用后有涼爽的口感特性，亦可作矯味劑使用，降低口腔崩解片的重量。赤蘚糖醇不會(huì)影響正常的糖代謝，適合糖尿病人食用；并且為低熱量甜味料，適于肥胖患者食用，同時(shí)對(duì)預(yù)防齲齒也有積極作用。
甲殼素是一種價(jià)格相對(duì)較低的天然藥用輔料，它又名甲殼質(zhì)、幾丁質(zhì)，是一種生物多糖高分子物質(zhì)，廣泛存在于低等生物中的甲殼中。該物質(zhì)可被溶酶降解，具有良好的生物相容性，無毒性，化學(xué)性質(zhì)相當(dāng)穩(wěn)定。
脈絡(luò)寧注射液在臨床應(yīng)用起到了非常好的作用，但是近年來發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)寧注射液在臨床應(yīng)用中有不良反應(yīng)出現(xiàn)，并且不良反應(yīng)的報(bào)道日漸增多(陳爰群等.70例脈絡(luò)寧注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析.藥物不良反應(yīng)雜志.2003，2P162-165)，因此，研究出一種起效迅速的口服制劑，以解決脈絡(luò)寧因注射引起的不良反應(yīng)，同時(shí)保留脈絡(luò)寧注射液的特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，在口腔崩解片中崩解劑使用的選擇過程中，我們研究發(fā)現(xiàn)赤蘚糖醇和目前常用的崩解劑按一定比例混合，形成一種復(fù)合崩解劑具有更好的性能，用它制成的口腔崩解片與單純使用赤蘚糖醇或目前常用崩解劑制成的口腔崩解片比較，既可以使口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，而且因?yàn)槌嗵\糖醇不具有吸濕性，使得制成的口腔崩解片的穩(wěn)定性顯著提高。復(fù)合崩解劑中，赤蘚糖醇在30％-70％的用量范圍內(nèi)，隨著含量的增加，口腔崩解片的崩解時(shí)間縮短，穩(wěn)定性增強(qiáng)。
我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，甲殼素在崩解效果方面與目前常用的崩解劑效果相當(dāng)，甚至優(yōu)于常用崩解劑。
我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中，研究了復(fù)合崩解劑，選擇使用赤蘚糖醇與甲殼素、常用崩解劑的混合物，是基于多方面考慮。用單一的赤蘚糖醇作崩解劑時(shí)，雖然赤蘚糖醇不具有吸濕性，制成的片劑穩(wěn)定性好，但單一赤蘚糖醇吸水后的膨脹度較小，影響口腔崩解片的崩解性能，使崩解時(shí)間延長。加入一定量的常用崩解劑，利用它們吸濕后迅速膨脹的性質(zhì)，既不影響口腔崩解片的穩(wěn)定性，還保持了其迅速崩解的特性，達(dá)到了比較好的效果。
本發(fā)明對(duì)中藥金銀花、牛膝、玄參、石斛進(jìn)行提取純化得到有效部位，與本發(fā)明復(fù)合崩解劑混合，加入填充劑、潤滑劑，制備成口腔崩解片，藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、藥理作用更好的特點(diǎn)。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一.工藝制法(1)本發(fā)明的原料藥為金銀花∶牛膝∶玄參∶石斛＝1∶1∶1∶1；(2)取牛膝、玄參、石斛，粉碎，用濃度為70％的乙醇提取兩次，第一次8倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，合并提取液，過濾，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.15(50℃)；
(3)濃縮液加6倍量水水沉，靜置24小時(shí)，離心去除沉淀，上清液備用；(4)上清液上大孔吸附樹脂柱，用1-3倍柱體積的蒸餾水洗脫，洗脫液棄去，再用柱體積6-8倍柱體積、濃度為55％-85％乙醇梯度洗脫，洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄參、石斛提取物；(5)取金銀花，加80℃-90℃水溫浸兩次，第一次加10倍量水2小時(shí)，第二次8倍量水1小時(shí)，合并溫浸液，過濾，濾液用截取分子量為5000的中空纖維柱超濾器超濾3-5次，每次超濾1/2-1/3時(shí)，加蒸餾水至原體積，循環(huán)液棄去，透過液合并；透過液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的濃縮液，濃縮液用等量飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，減壓濃縮真空干燥得到金銀花有效部位；(6)取金銀花有效部位、牛膝、玄參、石斛有效部位與復(fù)方崩解劑進(jìn)行混合，加入填充劑，制粒，加入潤滑劑，壓片，得到脈絡(luò)寧口腔崩解片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其比例為3-7∶7-3，即赤蘚糖醇在復(fù)合崩解劑中的重量百分含量為30％-70％。
其中填充劑為為微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種。
其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種。
其中牛膝、玄參、石斛提取純化所述的大孔吸附樹脂為非極性或弱極性大孔吸附樹脂。
二.崩解劑性能考察實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)原料赤蘚糖醇、甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，均由市場(chǎng)購得。
實(shí)驗(yàn)方法
(1)溶解度實(shí)驗(yàn)在37℃制備樣品的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，準(zhǔn)確稱重預(yù)定體積的濾液，利用冷凍干燥法干燥，從而得到水的含量，再由此得到的水含量基礎(chǔ)上計(jì)算水溶解性，結(jié)果見表1。
(2)粘度實(shí)驗(yàn)在37℃制備不同崩解劑的飽和水溶液，利用膜濾器進(jìn)行過濾，得到濾液，利用粘度計(jì)得到濾液在37℃的粘度，結(jié)果見表1。
(3)吸濕度的測(cè)量精密稱取上述崩解劑，干燥完全，稱重，放到25℃和75％的濕度條件下1周，稱取重量，計(jì)算吸濕度(％)，見表1。
(4)體積增加百分?jǐn)?shù)吸濕前后測(cè)量崩解劑的體積，計(jì)算崩解劑的體積增加的百分?jǐn)?shù)(％)，見表1。
表1崩解劑性能考察比較粘度(37℃) 吸濕度崩解劑溶解度(37℃)W/V 體積增加百分?jǐn)?shù)％mpa.s ％赤蘚糖醇453.5 0.030.02甲殼素 ----11.29 16.57低取代羥丙甲基纖維素----14.09 20.36羧甲基淀粉鈉 ----21.07 22.89交聯(lián)羧甲基淀粉鈉----22.18 28.14不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮----22.64 27.62結(jié)論通過上述性能考察實(shí)驗(yàn)及口腔崩解片的特點(diǎn)，我們可以分析到，赤蘚糖醇作為崩解劑在吸濕度具有很大的優(yōu)勢(shì)，但因?yàn)槠湮鼭裥阅芎苄?，體積增加度也很小，因此，在崩解過程中體積膨脹慢，不能達(dá)到口腔崩解片迅速崩解的要求；赤蘚糖醇同時(shí)又是很好的矯味劑，如果選取適當(dāng)?shù)闹亓考瓤梢宰鳛楸澜鈩┯挚梢宰鳛槌C味劑，能顯著減少藥用輔料的用量、制劑制備過程中的工序及制劑的成本；其他崩解劑吸濕性太大，造成口腔崩解片在穩(wěn)定性方面很差；通過分析，將赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行適當(dāng)比例的混合，作為口腔崩解片的復(fù)合崩解劑，具有很好的優(yōu)勢(shì)。
三.復(fù)合崩解劑的選擇實(shí)驗(yàn)原料選取交聯(lián)羧甲基淀粉鈉與赤蘚糖醇進(jìn)行不同比例混合，混合比例分別為赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉＝1∶9或2∶8或3∶7或4∶6或5∶5或6∶4或7∶3或8∶2或9∶1，共9組，分別為實(shí)驗(yàn)組1-9，將實(shí)驗(yàn)組1--9與同樣填充劑(微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種)和潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種)，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的甲殼素，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，為實(shí)驗(yàn)組10，進(jìn)行壓片；將上述崩解劑換成同重量的交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，與同樣的填充劑、潤滑劑混合，實(shí)驗(yàn)組11，進(jìn)行壓片。
實(shí)驗(yàn)方法(1)測(cè)定片劑的硬度利用片劑硬度測(cè)試儀測(cè)定片劑的硬度，結(jié)果見表2。
(2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將片劑放到25℃和75％的濕度條件下12周，觀察片劑損壞率，結(jié)果見表2。
(3)崩解實(shí)驗(yàn)按照中華人民共和國藥典中規(guī)定的片劑崩解測(cè)試法，利用崩解測(cè)試儀進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表2。
(4)口腔中崩解測(cè)試，對(duì)三位健康成人測(cè)試了實(shí)驗(yàn)組的崩解時(shí)間、沙礫感、口味，結(jié)果見表2。
表2實(shí)驗(yàn)組崩解劑的選擇硬度 損壞率實(shí)驗(yàn)組 崩解時(shí)間(s) 口腔崩解時(shí)間(s) 沙礫感 口味(kg)(％)14.1 22.1 42.1 51.2 有 不好23.9 21.6 43.6 52.9 有 一般32.1 9.3. 26.3 32.9 很少 好
4 2.2 8.6 25.2 28.3 很少 好5 2.2 8.1 26.1 26.7 很少 好6 2.1 8.6 26.9 27.4 很少 好7 2.0 9.3 26.8 27.3 很少 好8 1.9 9.6 35.9 38.6 很少 好9 1.8 10.2 35.6 39.1 很少 好104.6 33.9 54.1 62.9 有很多很差114.8 36.5 55.6 62.8 有很多很差將上述的甲殼素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉換成殼聚糖、低取代羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)論與表2的結(jié)果相近。
結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，赤蘚糖醇與其它崩解劑進(jìn)行混合制備成混合崩解劑，具有很好的效果，同時(shí)由于赤蘚糖醇具有甜味，故可以減少或代替矯味劑使用，通過實(shí)驗(yàn)赤蘚糖醇∶其它崩解劑的適合比例為3-7∶7-3。
四.檢測(cè)分析根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為WS3-B-3462-98的脈絡(luò)寧注射液的標(biāo)準(zhǔn)中的[含量檢測(cè)]進(jìn)行檢測(cè)分析，得到結(jié)果見表3表3各組制劑成分含量比較組別 濱蒿內(nèi)酯(C11H10O4)脈絡(luò)寧注射液 0.054mg/支脈絡(luò)寧口腔崩解片 0.068mg/片五.制劑崩解時(shí)限測(cè)定為了充分說明本發(fā)明脈絡(luò)寧口腔崩解片所使用的復(fù)合崩解劑比單一的崩解劑有崩解迅速的特點(diǎn)，我們進(jìn)行了以下的實(shí)驗(yàn)按表4的設(shè)計(jì)選用崩解劑，與有效成分在相同的壓力下壓片使成口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌，測(cè)定含不同崩解劑的口腔崩解片的崩解時(shí)限。
表4不同崩解劑的崩解時(shí)限測(cè)定崩解劑實(shí) 崩解時(shí)限驗(yàn) 用量組成(s)號(hào) (g∶g)1甲殼素 - 30.12 赤蘚糖醇∶甲殼素(3∶7)18.33 低取代羥丙甲基纖維素- 27.64赤蘚糖醇∶低取代羥丙甲基纖維素 (4∶6)16.85羧甲基淀粉鈉 - 38.36 赤蘚糖醇∶羧甲基淀粉鈉 (5∶5)15.27 交聯(lián)羧甲基淀粉鈉 - 40.88 赤蘚糖醇∶交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(6∶4)14.69 不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 - 33.410赤蘚糖醇∶不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(7∶3)13.6結(jié)果使用復(fù)合崩解劑的口腔崩解片在13.6-18.3秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩；使用單一崩解劑的口腔崩解片在27.6-40.8秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩。說明本發(fā)明的復(fù)合崩解劑確實(shí)具有崩解迅速的特點(diǎn)。
六.崩解度實(shí)驗(yàn)取本發(fā)明脈絡(luò)寧口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。本發(fā)明口腔崩解片在20秒內(nèi)全部崩解并通過2號(hào)篩。
七.藥理實(shí)施例利用在體心肌梗死法測(cè)定對(duì)大白鼠心肌梗死情況的影響。
實(shí)驗(yàn)藥物脈絡(luò)寧注射液(南京金陵制藥有限公司公司生產(chǎn))脈絡(luò)寧口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)復(fù)方丹參滴丸(天津天士力制藥股份有限公司)生理鹽水(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)
實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雄性大鼠250-300克80只，分成四組實(shí)驗(yàn)方法取雄性大鼠80只，烏拉坦0.65g/kg腹腔淺麻醉后，背位固定，用大半個(gè)橡皮球連接到人工呼吸機(jī)，進(jìn)行人工呼吸，大鼠胸部去毛、消毒，沿左鎖骨中線切開皮膚約2厘米，在第四或第五肋間鈍性分離基層，打開胸腔，剪開心包，輕壓右側(cè)胸廓，擠出心臟，在動(dòng)脈圓錐與左心耳之間冠狀靜脈處節(jié)扎左冠脈后，把心臟放回胸腔，迅速縫合胸腔，停止人工呼吸，分別用三種制劑、生理鹽水對(duì)80只大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得到數(shù)據(jù)計(jì)算如表5所示表5對(duì)大白鼠心肌梗死情況的影響組別 顯效率有效率無效率總有效率生理鹽水0.0％ 11.3％88.7％11.3％復(fù)方丹參滴丸 14.2％48.7％37.1％62.9％**脈絡(luò)寧注射液 16.7％54.5％28.8％71.2％**[*]脈絡(luò)寧口腔崩解片16.5％54.2％29.3％70.7％**[*]與生理鹽水組比較**P＜0.01，與復(fù)方丹參滴丸組比較[*]P＜0.05結(jié)論通過藥理實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明的口腔崩解片具有更好的藥理作用。
八.制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)本發(fā)明的原料藥為金銀花1250克，牛膝1250克，玄參1250克，石斛1250克；(2)取牛膝、玄參、石斛，粉碎，用濃度為70％的乙醇提取兩次，第一次8倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，合并提取液，過濾，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.15(50℃)；(3)濃縮液加6倍量水水沉，靜置24小時(shí)，離心去除沉淀，上清液備用；(4)上清液上大孔吸附樹脂柱，用1倍柱體積的蒸餾水洗脫，洗脫液棄去，再用柱體積6倍柱體積、濃度為55％-85％乙醇梯度洗脫，洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄參、石斛提取物50克；(5)取金銀花，加80℃水溫浸兩次，第一次加10倍量水2小時(shí)，第二次8倍量水1小時(shí)，合并溫浸液，過濾，濾液用截取分子量為5000的中空纖維柱超濾器超濾3次，每次超濾1/2時(shí)，加蒸餾水至原體積，循環(huán)液棄去，透過液合并；透過液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的濃縮液，濃縮液用等量飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，減壓濃縮真空干燥得到金銀花有效部位25克；(6)取金銀花有效部位25克、牛膝、玄參、石斛有效部位50克與復(fù)方崩解劑68克進(jìn)行混合，加入填充劑微晶纖維素150克，制粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂7克，壓片，得到脈絡(luò)寧口腔崩解片1000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其比例為3-7∶7-3，即赤蘚糖醇在復(fù)合崩解劑中的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例2(1)本發(fā)明的原料藥為金銀花1250克，牛膝1250克，玄參1250克，石斛1250克；(2)取牛膝、玄參、石斛，粉碎，用濃度為70％的乙醇提取兩次，第一次8倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，合并提取液，過濾，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.15(50℃)；(3)濃縮液加6倍量水水沉，靜置24小時(shí)，離心去除沉淀，上清液備用；(4)上清液上AB-8型大孔吸附樹脂柱，用3倍柱體積的蒸餾水洗脫，洗脫液棄去，再用柱體積8倍柱體積、濃度為55％-85％乙醇梯度洗脫，洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄參、石斛提取物110克；
(5)取金銀花，加80℃-90℃水溫浸兩次，第一次加10倍量水2小時(shí)，第二次8倍量水1小時(shí)，合并溫浸液，過濾，濾液用截取分子量為5000的中空纖維柱超濾器超濾5次，每次超濾1/3時(shí)，加蒸餾水至原體積，循環(huán)液棄去，透過液合并；透過液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的濃縮液，濃縮液用等量飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，減壓濃縮真空干燥得到金銀花有效部位50克；(6)取金銀花有效部位50克、牛膝、玄參、石斛有效部位110克與復(fù)方崩解劑40克進(jìn)行混合，加入填充劑納米微晶纖維素96克，制粒，加入潤滑劑滑石粉4克，壓片，得到脈絡(luò)寧口腔崩解片1000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其比例為3-7∶7-3，即赤蘚糖醇在復(fù)合崩解劑中的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例3(1)本發(fā)明的原料藥為金銀花1250克，牛膝1250克，玄參1250克，石斛1250克；(2)取牛膝、玄參、石斛，粉碎，用濃度為70％的乙醇提取兩次，第一次8倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，合并提取液，過濾，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.15(50℃)；(3)濃縮液加6倍量水水沉，靜置24小時(shí)，離心去除沉淀，上清液備用；(4)上清液上NKA型大孔吸附樹脂柱，用2倍柱體積的蒸餾水洗脫，洗脫液棄去，再用柱體積7倍柱體積、濃度為55％-85％乙醇梯度洗脫，洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄參、石斛提取物98克；(5)取金銀花，加85℃水溫浸兩次，第一次加10倍量水2小時(shí)，第二次8倍量水1小時(shí)，合并溫浸液，過濾，濾液用截取分子量為5000的中空纖維柱超濾器超濾4次，每次超濾1/2時(shí)，加蒸餾水至原體積，循環(huán)液棄去，透過液合并；透過液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的濃縮液，濃縮液用等量飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，減壓濃縮真空干燥得到金銀花有效部位41克；(6)取金銀花有效部位41克、牛膝、玄參、石斛有效部位98克與復(fù)方崩解劑48克進(jìn)行混合，加入填充劑微晶纖維素108克，制粒，加入潤滑劑十二烷基硫酸鎂5克，壓片，得到脈絡(luò)寧口腔崩解片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其比例為3-7∶7-3，即赤蘚糖醇在復(fù)合崩解劑中的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例4(1)本發(fā)明的原料藥為金銀花1250克，牛膝1250克，玄參1250克，石斛1250克；(2)取牛膝、玄參、石斛，粉碎，用濃度為70％的乙醇提取兩次，第一次8倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，合并提取液，過濾，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.15(50℃)；(3)濃縮液加6倍量水水沉，靜置24小時(shí)，離心去除沉淀，上清液備用；(4)上清液上D101型大孔吸附樹脂柱，用1倍柱體積的蒸餾水洗脫，洗脫液棄去，再用柱體積8倍柱體積、濃度為55％-85％乙醇梯度洗脫，洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄參、石斛提取物96克；(5)取金銀花，加88℃水溫浸兩次，第一次加10倍量水2小時(shí)，第二次8倍量水1小時(shí)，合并溫浸液，過濾，濾液用截取分子量為5000的中空纖維柱超濾器超4次，每次超濾1/2時(shí)，加蒸餾水至原體積，循環(huán)液棄去，透過液合并；透過液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的濃縮液，濃縮液用等量飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，減壓濃縮真空干燥得到金銀花有效部位42克；(6)取金銀花有效部位42克、牛膝、玄參、石斛有效部位96克與復(fù)方崩解劑49克進(jìn)行混合，加入填充劑納米微晶纖維素108克，制粒，加入潤滑劑滑石粉5克，壓片，得到脈絡(luò)寧口腔崩解片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其比例為3-7∶7-3，即赤蘚糖醇在復(fù)合崩解劑中的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例5(1)本發(fā)明的原料藥為金銀花2500克，牛膝2500克，玄參2500克，石斛2500克；(2)取牛膝、玄參、石斛，粉碎，用濃度為70％的乙醇提取兩次，第一次8倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，合并提取液，過濾，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.15(50℃)；(3)濃縮液加6倍量水水沉，靜置24小時(shí)，離心去除沉淀，上清液備用；(4)上清液上大孔吸附樹脂柱，用3倍柱體積的蒸餾水洗脫，洗脫液棄去，再用柱體積6倍柱體積、濃度為55％-85％乙醇梯度洗脫，洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄參、石斛提取物202克；(5)取金銀花，加80℃-90℃水溫浸兩次，第一次加10倍量水2小時(shí)，第二次8倍量水1小時(shí)，合并溫浸液，過濾，濾液用截取分子量為5000的中空纖維柱超濾器超濾4次，每次超濾1/2時(shí)，加蒸餾水至原體積，循環(huán)液棄去，透過液合并；透過液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的濃縮液，濃縮液用等量飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，減壓濃縮真空干燥得到金銀花有效部位85克；(6)取金銀花有效部位85克、牛膝、玄參、石斛有效部位202克與復(fù)方崩解劑94克進(jìn)行混合，加入填充劑納米微晶纖維素210克，制粒，加入潤滑劑滑石粉9克，壓片，得到脈絡(luò)寧口腔崩解片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其比例為3-7∶7-3，即赤蘚糖醇在復(fù)合崩解劑中的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例6(1)本發(fā)明的原料藥為金銀花3750克，牛膝3750克，玄參3750克，石斛3750克；(2)取牛膝、玄參、石斛，粉碎，用濃度為70％的乙醇提取兩次，第一次8倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，合并提取液，過濾，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.15(50℃)；(3)濃縮液加6倍量水水沉，靜置24小時(shí)，離心去除沉淀，上清液備用；(4)上清液上AB-8型大孔吸附樹脂柱，用2倍柱體積的蒸餾水洗脫，洗脫液棄去，再用柱體積7倍柱體積、濃度為55％-85％乙醇梯度洗脫，洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄參、石斛提取物273克；(5)取金銀花，加86℃水溫浸兩次，第一次加10倍量水2小時(shí)，第二次8倍量水1小時(shí)，合并溫浸液，過濾，濾液用截取分子量為5000的中空纖維柱超濾器超濾5次，每次超濾1/2時(shí)，加蒸餾水至原體積，循環(huán)液棄去，透過液合并；透過液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的濃縮液，濃縮液用等量飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，減壓濃縮真空干燥得到金銀花有效部位126克；(6)取金銀花有效部位126克、牛膝、玄參、石斛有效部位273克與復(fù)方崩解劑150克進(jìn)行混合，加入填充劑納米微晶纖維素335克，制粒，加入潤滑劑十二烷基硫酸鎂16克，壓片，得到脈絡(luò)寧口腔崩解片3000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其比例為3-7∶7-3，即赤蘚糖醇在復(fù)合崩解劑中的重量百分含量為30％-70％。
實(shí)施例7(1)本發(fā)明的原料藥為金銀花12500克，牛膝12500克，玄參12500克，石斛12500克；；(2)取牛膝、玄參、石斛，粉碎，用濃度為70％的乙醇提取兩次，第一次8倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，合并提取液，過濾，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.15(50℃)；(3)濃縮液加6倍量水水沉，靜置24小時(shí)，離心去除沉淀，上清液備用；(4)上清液上NKA型大孔吸附樹脂柱，用3倍柱體積的蒸餾水洗脫，洗脫液棄去，再用柱體積7倍柱體積、濃度為55％-85％乙醇梯度洗脫，洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄參、石斛提取物968克；(5)取金銀花，加85℃水溫浸兩次，第一次加10倍量水2小時(shí)，第二次8倍量水1小時(shí)，合并溫浸液，過濾，濾液用截取分子量為5000的中空纖維柱超濾器超濾3次，每次超濾1/2時(shí)，加蒸餾水至原體積，循環(huán)液棄去，透過液合并；透過液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的濃縮液，濃縮液用等量飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，減壓濃縮真空干燥得到金銀花有效部位423克；(6)取金銀花有效部位423克、牛膝、玄參、石斛有效部位968克與復(fù)方崩解劑483克進(jìn)行混合，加入填充劑微晶纖維素1074克，制粒，加入潤滑劑滑石粉52克，壓片，得到脈絡(luò)寧口腔崩解片10000片。
復(fù)合崩解劑是由赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成，其比例為3-7∶7-3，即赤蘚糖醇在復(fù)合崩解劑中的重量百分含量為30％-70％。
權(quán)利要求
1.一種脈絡(luò)寧口腔崩解片，其特征在于它是由中藥金銀花、牛膝、玄參、石斛中提取的有效部位和藥用輔料組成，其制劑組成為由金銀花有效部位25-50重量份、牛膝、玄參、石斛有效部位50-110重量份、崩解劑40-68重量份、填充劑96-150重量份、潤滑劑4-7重量份；其特征還在于所用的崩解劑為含赤蘚糖醇的復(fù)合崩解劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含赤蘚糖醇的復(fù)合崩解劑其特征是它是由赤蘚糖醇與選自甲殼素、低取代羥丙甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種組成，其中復(fù)合崩解劑中赤蘚糖醇的重量百分含量為30％-70％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種脈絡(luò)寧口腔崩解片的制備方法，其特征包括以下步驟(1)本發(fā)明的原料藥為金銀花∶牛膝∶玄參∶石斛＝1∶1∶1∶1；(2)取牛膝、玄參、石斛，粉碎，用濃度為70％的乙醇提取兩次，第一次8倍量2小時(shí)，第二次6倍量1小時(shí)，合并提取液，過濾，減壓回收乙醇至盡，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.15(50℃)；(3)濃縮液加6倍量水水沉，靜置24小時(shí)，離心去除沉淀，上清液備用；(4)上清液上大孔吸附樹脂柱，用1-3倍柱體積的蒸餾水洗脫，洗脫液棄去，再用柱體積6-8倍柱體積、濃度為55％-85％乙醇梯度洗脫，洗脫液減壓回收乙醇，真空干燥得到牛膝、玄參、石斛提取物；(5)取金銀花，加80℃-90℃水溫浸兩次，第一次加10倍量水2小時(shí)，第二次8倍量水1小時(shí)，合并溫浸液，過濾，濾液用截取分子量為5000的中空纖維柱超濾器超濾3-5次，每次超濾1/2-1/3時(shí)，加蒸餾水至原體積，循環(huán)液棄去，透過液合并；透過液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的濃縮液，濃縮液用等量飽和正丁醇萃取3次，合并萃取液，減壓濃縮真空干燥得到金銀花有效部位；(6)取金銀花有效部位、牛膝、玄參、石斛有效部位與復(fù)方崩解劑進(jìn)行混合，加入填充劑，制粒，加入潤滑劑，壓片，得到脈絡(luò)寧口腔崩解片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的崩解片，其中填充劑為為微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的崩解片，其中潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述大孔吸附樹脂為非極性或弱極性大孔吸附樹脂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種脈絡(luò)寧口腔崩解片及其制備方法，其特征在于它是由中藥金銀花、牛膝、玄參、石斛中提取的有效部位和藥用輔料組成；其特征還在于采用赤蘚糖醇與甲殼素或低取代羥丙甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮按照一定比例進(jìn)行組合成為復(fù)合崩解劑，由于赤蘚糖醇同時(shí)具有矯味劑的作用，因此可以減少了制劑的藥用輔料的用量；藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的脈絡(luò)寧口腔崩解片具有崩解快、起效迅速、藥理作用更好的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1593615SQ200410048400
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者張晴龍 申請(qǐng)人:張晴龍