專利名稱：一種中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備方法，特別涉及一種用于治療慢性乙型肝炎的中藥組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，簡稱HBV)引起的一種世界性傳染性疾病，具有流行面廣泛，發(fā)病率較高等特點，易于慢性化、重癥化，與原發(fā)性肝癌的發(fā)生關(guān)系密切，具有潛在的不良后果，是一個嚴重的臨床問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報道，全世界約有20多億活著的人感染過HBV，其中HBsAg攜帶者為4億，其中有6000千萬人死于肝癌及4000萬人死于肝硬化，而且每年仍約有200萬人死于乙型肝炎，需引起重視的是在亞太區(qū)的患病率尤其高[2]，且乙肝病毒感染常在圍生期或幼年期獲得一些患者還同時感染有其他嗜肝性病毒。我國是HBV感染的高發(fā)地區(qū)，其感染率長年居高不下，成人HBV感染率為24.4％～80.8％，HBsAg攜帶率為10.1％[3]，其中近1/4將轉(zhuǎn)為慢性，部分還將發(fā)展成肝硬化甚至肝癌。
目前西醫(yī)尚無有效的治療方法，國內(nèi)外近年來研究較多的是干擾素類，但其有效率僅為30％-50％，停藥后6-12個月內(nèi)約有一半患者復(fù)發(fā)，療效不令人滿意，且C區(qū)(包括前C區(qū))發(fā)生突變的HBV對干擾素的反應(yīng)較野生株低，給治療帶來更大的困難。此外，應(yīng)答率低(國內(nèi)常規(guī)療法在20％～40％間)也是一大缺陷，同時干擾素價格昂貴，不良反應(yīng)也較重，副作用多，如感冒綜合征、骨髓抑制、精神系統(tǒng)癥狀、癲癇、腎病綜合征等，未能廣泛推廣應(yīng)用于臨床；核苷類似物如拉米夫定(LAM)、泛昔洛韋(FCV)、羅布卡韋(LOV)等單用治療CHB已有數(shù)年時間，在抗HBV方面顯示了其良好的治療作用，可使HBV復(fù)制趨于靜止、肝臟病變減輕、組織學(xué)炎癥活動度計分改善、ALT降低，但由于其停藥后復(fù)發(fā)率高，對HBeAg作用不明顯，且治療一段時間病毒易產(chǎn)生耐藥性(與聚合酶P基因變異有關(guān))，部分核苷類似物有較大的不良反應(yīng)，以及價格昂貴等問題，其臨床應(yīng)用受到了極大的限制；免疫調(diào)節(jié)藥物的改善癥狀作用雖較明顯，但抗病毒效果有限。
中醫(yī)在長期的臨床實踐中，運用辨證與辨病相結(jié)合治療CHB積累了豐富的經(jīng)驗，研究證實，中醫(yī)藥治療CHB療效確切，有較明顯的優(yōu)勢，已日益受到國內(nèi)外學(xué)者的普遍重視，并成為世界肝病研究的熱點。與西醫(yī)相比，中醫(yī)治療有以下幾個特點強調(diào)辨證論治，注重復(fù)方的整體調(diào)治優(yōu)勢，改善臨床癥狀明顯，恢復(fù)肝能功作用突出，增強免疫效果公認，抗肝纖維化有所突破，促進肝細胞再生顯著，具一定的抗病毒作用，毒副作用小，且中藥有來源廣泛、價格低廉等特點，因此，充分發(fā)掘中醫(yī)藥治療CHB的豐富經(jīng)驗，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對本病的研究和中醫(yī)藥治療最新進展，開發(fā)一種療效確切、價格低廉、適合我國國情、攜帶服用方便、無毒副作用的治療CHB的中成藥，具有十分重要的理論意義與臨床實用價值，并將填補這一領(lǐng)域的空白，為眾多患者及家庭帶來福音，具有廣闊的市場前景，必將產(chǎn)生良好的經(jīng)濟效益和社會效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于公開一種具有清利濕熱作用、用于治療慢性乙型肝炎的中藥組合物；本發(fā)明的另一個目的在于公開上述中藥組合物的制備方法。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比如下(按重量份)苦 參800-7000重量份 黃 芪200-400重量份茯 苓200-400重量份虎 杖100-200重量份茵 陳100-200重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比可以是如下(按重量份)苦 參3000-7000重量份黃 芪200-400重量份茯 苓200-400重量份 虎 杖100-200重量份茵 陳100-200重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)苦 參5000重量份 黃 芪300重量份 茯 苓300重量份虎 杖150重量份 茵 陳150重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)苦 參6000重量份 黃 芪360重量份 茯 苓360重量份虎 杖180重量份 茵 陳180重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)苦 參4000重量份 黃 芪240重量份茯 苓240重量份虎 杖120重量份 茵 陳120重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比還可以是如下(按重量份)茵 陳50-100重量份虎 杖50-100重量份 茯 苓120-180重量份黃 芪120-180重量份 苦 參400-600重量份。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比還可以是(按重量份)茵 陳65-85重量份 虎 杖65-85重量份 茯 苓140-160重量份黃 芪140-160重量份 苦 參450-550重量份。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成優(yōu)選配比為(按重量份)茵 陳75重量份 虎 杖75重量份 茯 苓150重量份黃 芪150重量份 苦 參500重量份。
本藥物組合物的制備方法以上五味，苦參加5倍量60-80％乙醇溶液，回流提取2-3次，每次2-3小時，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮2-3次，每次2-3小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成臨床可接受的劑型，包括片劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊)、口服液體制劑、滴丸、注射劑等。
本發(fā)明用于治療乙型肝炎(慢性)。清利濕熱，益氣健脾。
下述實驗例用于進一步說明本發(fā)明.
實驗例1觀察本發(fā)明膠囊制劑治療慢性乙型肝炎的療效選擇符合全國病毒性肝炎學(xué)術(shù)會議診斷標準的住院患者221例，病毒診斷基本相符。
試驗方法其中118例采用本發(fā)明膠囊制劑治療，口服，一次2粒，tid。該組內(nèi)男性85例，女性33例，年齡36.4±11，慢性活動性肝炎和慢性遷延肝炎比例為58例和60例。另外103例采用口服復(fù)方丹參片3片，tid或同時用聚肌胞苷注射液4ml肌注，每日1次，男83例，女20例，年齡39.6±14；對照組患者年齡、性別、病史等與治療組構(gòu)成比較，均經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)處理無顯著差異，具有可比性。以上各組治療中均可輔以復(fù)方維生素B和C。治療觀察時間為2-3個月。
檢測方法HBsAg，抗HBs，HBeAg?？笻Be，抗HBc和抗HBelgM均用ELISA法。ALT用賴氏法，正常值＜30U。
臨床療效比較治療組顯效10例(8.5％)，有效82例(69.5％)，無效26例(22.0％)，總有效率78.0％。二組經(jīng)riddit檢驗，差異顯著(p＜0.01)。治療組用藥4周后，對患者的癥狀、體征、肝功能均有明顯改善，ALT恢復(fù)正常率和HBeAg轉(zhuǎn)陰率均有顯著改善，見表1。治療組30例隨訪4-10個月，ALT持續(xù)正常為62％，HBeAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)和抗HBe持續(xù)陽轉(zhuǎn)各為62.5％和50.0％，HBsAg陰轉(zhuǎn)為17.5％，抗HBclgM陰轉(zhuǎn)為37.5％。
表1 血清HBV標志的變化治療組對照組例數(shù) 百分率例數(shù) 百分率總例數(shù) 118103ALT恢復(fù)83 70.5 2625.2Hbe近期轉(zhuǎn)陰62 52.5 2726.2抗HBe陽轉(zhuǎn) 31 26.2 4 3.9HbsAg近期陰轉(zhuǎn) 10 8.5 3 2.9HBs近期11 9.9 0 0抗HBclgM近期陰轉(zhuǎn) 51 43.5 0 0不良反應(yīng)分析8例服藥后有輕度胃部不適感，不影響繼續(xù)服藥，末見其它不良反應(yīng)。
典型病例楊某，男，35歲。以反復(fù)乏力、納差3年，加重1周后主訴入院。入院診斷慢性活動性病毒性肝炎，HBsAg陽性。入院時，病從精神萎靡，惡心欲吐、腹脹，兩肋脹滿，尿黃如茶；查體可見患者呈慢性肝病容，皮膚、鞏膜黃染，可見肝掌及蜘蛛痣，腹水(-)，肝脾可觸及，質(zhì)地韌；SB142.19umol/L，ALT 134U，ZngTT19U，A31g/dl，G 36g/dl，r-GT 2.8ukat/L，PT15s，HBsAg、抗HBC、HBV-DNA均為陽性，入院后給予本發(fā)明膠囊制劑2粒。用藥2周后，自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)。用藥1個月后，肝脾回縮，肝功能各項接近正常，A/G亦正常。用藥2個月后，HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰。經(jīng)兩次復(fù)查病情穩(wěn)定。肝功能恢復(fù)正常，無波動。
本發(fā)明膠囊制劑治療118例慢性肝炎患者，對HBeAg陰轉(zhuǎn)有較高療效，HBeAg的陰轉(zhuǎn)同ALT的恢復(fù)正常亦呈平等關(guān)系，臨床總有效率79.0％，明顯高于對照組(P＜0.01)。本發(fā)明膠囊制劑系中藥復(fù)方制劑，臨床未觀察到明顯毒副作用，且兼有升高白細胞的作用。
實驗例2 工藝技術(shù)條件實驗一、水煎煮工藝優(yōu)選為了研究茵陳、虎杖、茯苓、黃芪4味藥的水煎煮最佳工藝，我們對水煎煮工藝采用正交試驗法，在藥材等量的前提下，以水為溶媒，提取凈化工藝以多提取、少破壞、時間短、消耗小、質(zhì)量好為原則進行優(yōu)選，比較其不同加水量、水煎時間、水煎次數(shù)對其出膏率和有效成份的影響。
大黃素的含量測定采用HPLC方法測定。
根據(jù)初步實驗結(jié)果，用正交實驗法優(yōu)選提取工藝，以不同加水量、煎煮時間、煎煮次數(shù)、空白4因素3水平，采用L9(34)正交表，進行正交試驗見表2、表3表2 水煎煮工藝正交試驗因素水平設(shè)計 按照L9(31)正交表安排9次試驗，結(jié)果見表3
表3 水煎煮工藝正交試驗

說明I、II、III、R以出膏率計算，I′、II′、III′、R′以大黃素含量計算。
由方差結(jié)果可以看出，提取次數(shù)為出膏量及大黃素提取量的主要影響因素，其它最佳條件10倍量水，煎煮2次，每次2小時。在此條件下，對煎煮次數(shù)進一步考察，見表4表4 水煎煮工藝最佳提取次數(shù)考察

由上表可見，在加水量、煎煮時間最佳工藝條件下，提取2次，葛根素提取轉(zhuǎn)移率已達到92.8％，從節(jié)能角度考慮，選擇提取次數(shù)為2次。綜合考慮，選擇最后的最佳工藝為A2B3C2D2。
二、醇提工藝優(yōu)選為了研究何苦參的醇提最佳工藝，對醇提工藝采用正交試驗法，以醇為溶媒，提取凈化工藝以多提取、少破壞、時間短、消耗小、質(zhì)量好為原則進行優(yōu)選，比較其不同加醇量、回流時間、回流次數(shù)以及不同的醇提濃度對其出膏率和有效成份(以苦參堿為指標)提取量的影響。
苦參堿的含量測定采用HPLC方法測定根據(jù)初步實驗結(jié)果，用正交實驗法優(yōu)選提取工藝，以不同加醇量、回流時間、回流次數(shù)、醇提濃度4因素3水平，采用L9(34)正交表，其因素水平見表5、表6表5 醇提工藝正交試驗因素水平設(shè)計

按照L9(34)正交表安排9次試驗，結(jié)果見表6表6 醇提工藝正交試驗

說明I、II、III、R以出膏率計算，I′、II′、III′、R′以苦參堿提取量計算。
數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果表明，以出膏率計算，最佳工藝為A1B3C3D3，提取次數(shù)為主要影響因素；以苦參堿量計算，最佳工藝為A2B3C3D3，提取次數(shù)為主要影響因素。綜合二者結(jié)果，確立最佳工藝為A2B3C2D3。
在其他最佳工藝條件基礎(chǔ)上，進一步考察提取次數(shù)(1、2、3、4)，確立最佳提取次數(shù)，見表7表7 醇提工藝最佳提取次數(shù)考察

由上表可見，在醇濃度、醇用量、提取時間最佳工藝條件下，提取2次，苦參堿提取轉(zhuǎn)移率已達到93.4％，從節(jié)能角度考慮，選擇提取次數(shù)為2次。綜合考慮，選擇最后的最佳工藝為A2B3C2D2。
以下實驗例均能達到上述實驗例的效果。
實施例1苦參5000g黃芪300g茯苓300g虎杖150g茵陳150g以上五味，苦參加5倍量70％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮2次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成膠囊。每日3次，每次3粒。
實施例2苦參6000g 黃芪360g茯苓360g虎杖180g茵陳180g以上五味，苦參加5倍量60％乙醇溶液，回流提取3次，每次3小時，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次3小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成片劑。每日3次，每次2片。
實施例3苦參4000g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
實施例4茵陳75g虎杖75g茯苓150g黃芪150g苦參500g取苦參，加5倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，提取液回收乙醇并至相對密度1.10～1.12(50℃)，另器收集、待用；茵陳等其余藥味，加10倍量水煎煮2次，每次2小時。合并煎液，濾過，與醇提取濃縮液合并，濃縮至相對密度1.10～1.12(50℃)，加入糊精適量，噴霧干燥，過篩，整粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得膠囊劑。
實施例5茵陳65g虎杖65g茯苓160g黃芪160g苦參550g取苦參，加5倍量70％乙醇回流提取2次，每次2小時，提取液回收乙醇并至相對密度1.10～1.12(50℃)，另器收集、待用；茵陳等其余藥味，加10倍量水煎煮2次，每次2小時。合并煎液，濾過，與醇提取濃縮液合并，濃縮至相對密度1.10～1.12(50℃)，加入糊精適量，噴霧干燥，過篩，整粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得膠囊劑。
實施例6苦參3500g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
實施例7苦參2000g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
實施例8苦參1500g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
實施例9苦參6500g黃芪360g茯苓360g虎杖180g茵陳180g以上五味，苦參加5倍量60％乙醇溶液，回流提取3次，每次3小時，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次3小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成片劑。每日3次，每次2片。
實施例10苦參1800g黃芪240g茯苓240g虎杖120g茵陳120g以上五味，苦參加5倍量80％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時，收集煎液，濃縮成稠膏；其余幾味藥加10倍量水，煎煮3次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并制成軟膠囊。每日3次，每次2～3粒。
權(quán)利要求
1.一種治療慢性乙型肝炎的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的苦參800-7000重量份 黃芪200-400重量份茯苓200-400重量份 虎杖100-200重量份茵陳100-200重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的苦參3000-7000重量份黃芪200-400重量份茯苓200-400重量份 虎杖100-200重量份茵陳100-200重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的苦參5000重量份黃芪300重量份茯苓300重量份虎杖150重量份 茵陳150重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的苦參4000重量份黃芪240重量份茯苓240重量份虎杖120重量份 茵陳120重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳50-100重量份 虎杖50-100重量份茯苓120-180重量份黃芪120-180重量份苦參400-600重量份。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳65-85重量份 虎杖65-85重量份 茯苓140-160重量份黃芪140-160重量份苦參450-550重量份。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料藥制成的茵陳75重量份 虎杖75重量份 茯苓150重量份黃芪150重量份苦參500重量份。
8.如權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取苦參加5倍量60-80％乙醇溶液，回流提取2-3次，每次2-3小時，收集煎液，濃縮成稠膏；黃芪、茯苓、虎杖、茵陳加10倍量水，煎煮2-3次，每次2-3小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、滴丸、注射劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為取苦參加5倍量70％乙醇溶液，回流提取2次，每次2小時，收集煎液，濃縮成稠膏；黃芪、茯苓、虎杖、茵陳加10倍量水，煎煮2次，每次2小時，濾過，合并濾液，減壓濃縮至適量，與苦參稠膏合并，制成片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、滴丸、注射劑。
10.如權(quán)利要求1-7所述的藥物組合物在制備治療慢性乙型肝炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物及該組合物的制備方法。該藥物組合物清利濕熱，益氣健脾，由苦參、黃芪、茯苓、虎杖、茵陳制成的，用于治療乙型肝炎；用本發(fā)明的制備方法實現(xiàn)的制劑療效確切。
文檔編號A61P1/00GK1647812SQ20041005810
公開日2005年8月3日 申請日期2004年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月19日
發(fā)明者李云華 申請人:上海滬豐生物科技有限公司