專利名稱：治療病毒感染的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)?zhí)峁┝诵叵傥咫呐c利巴韋林的組合物及其在治療病毒感染中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙型肝炎在各型肝炎中發(fā)病率最高，危害亦最劣。我國為乙型肝炎高發(fā)區(qū)，乙肝病毒表面抗原(HBsAg)攜帶者有1億多人，約占全世界攜帶者的1/3以上，每年至少有120萬慢性乙型肝炎患者死于乙型肝炎相關(guān)疾病(包括肝硬化、肝癌等)，疾病防治任務(wù)十分繁重。雖然疫苗控制乙型肝炎病毒感染發(fā)揮很大作用，但現(xiàn)存大量患者需要有效的治療，以控制傳染源，降低乙型肝炎相關(guān)疾病的病死率，改善患者生活質(zhì)量。
丙型肝炎病毒的慢性傳染是沿襲的，且進(jìn)展緩慢的疾病，對(duì)生命質(zhì)量有相當(dāng)大的影響，最終可導(dǎo)致肝硬化，代償失調(diào)性肝病或肝癌。
目前乙型肝炎和丙型肝炎的治療，主要采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等方法進(jìn)行治療。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病人如僅有肝功能如ALT的好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，而HBV(乙型肝炎病毒)并未消除，此類病人極易復(fù)發(fā)，且不能阻止肝臟病變的發(fā)展。因此，用抗病毒治療來清除HBV是根本的治療措施。目前國際公認(rèn)的抗肝炎病毒有干擾素、拉米夫定和利巴韋林等。但這類藥物均有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，且長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性。
胸腺五肽(TP5)是一種免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)機(jī)體免疫功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，能使過強(qiáng)或受到抑制的免疫反應(yīng)趨向正常。其半衰期很短，卻具有較長(zhǎng)時(shí)間的生物學(xué)效應(yīng)，能有效地調(diào)節(jié)機(jī)體失衡的免疫功能。
肝炎患者由于肝功能低下，一般免疫功能低下，對(duì)病人給予免疫功能調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)病人本身機(jī)體的抵抗力，再輔以抗病毒藥物，雙管齊下，是治療肝炎的有效手段。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)人通過大量的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將免疫調(diào)節(jié)劑(例如胸腺五肽)與抗病毒劑(例如利巴韋林)組合應(yīng)用來治療病毒感染，尤其是肝炎，特別是乙肝或丙肝，具有特別的、意想不到的治療效果。
基于上述發(fā)現(xiàn)，本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N用于治療病毒感染的藥物組合物，其中含有胸腺五肽與利巴韋林。
由于胸腺五肽口服無效，因此優(yōu)選非腸道給藥，特別是皮下、靜脈和肌內(nèi)注射；利巴韋林可以口服，也可以非腸道給藥，優(yōu)選皮下、靜脈和肌內(nèi)注射。胸腺五肽的用量為0.001mg～1000mg，優(yōu)選0.1mg～500mg，更優(yōu)選1mg～100mg，最優(yōu)選10mg～50mg；而利巴韋林單一用于抗病毒治療時(shí)，每天用量在1000mg～1200mg時(shí)，對(duì)一些病人可以減輕癥狀，但會(huì)引起貧血等副作用，因此，申請(qǐng)人在實(shí)驗(yàn)中將利巴韋林控制在每天0.1mg～1000mg，優(yōu)選10mg～1000mg，更優(yōu)選100mg～1000mg，最優(yōu)選400mg～800mg，以期減少貧血副作用，同時(shí)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其與胸腺五肽聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)肝炎病毒感染所具有的意想不到的作用效果。
基于此發(fā)現(xiàn)，本申請(qǐng)還提供一種用于治療肝炎病毒感染的藥物組合物，其中含有胸腺五肽與利巴韋林，兩者的比例為1000∶1-1∶1000，優(yōu)選500∶1-1∶500，更優(yōu)選100∶1-1∶100，最優(yōu)選50∶1-50∶1。其中胸腺五肽的含量可以為0.001mg～1000mg，優(yōu)選0.1mg～500mg，更優(yōu)選1mg～100mg，最優(yōu)選10mg～50mg；利巴韋林的含量可以為0.1mg～1000mg，優(yōu)選10mg～1000mg，更優(yōu)選100mg～1000mg，最優(yōu)選400mg～800mg。
所述的用于治療肝炎病毒感染藥物組合物，其可以為各自單獨(dú)制成的劑型(注射劑、口服劑等)的組合產(chǎn)品；也可以制成凍干粉針劑型，由適量的胸腺五肽和利巴韋林加適當(dāng)?shù)馁x型劑經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥工藝制成。
所述的用于治療肝炎病毒感染藥物組合物，其中的肝炎病毒感染優(yōu)選是乙肝或丙肝病毒感染。
本申請(qǐng)還提供一種用于治療病毒感染藥物組合形式或“藥盒”，其中含有胸腺五肽與利巴韋林，其中胸腺五肽與利巴韋林可以單獨(dú)地分開包裝、或組合成一個(gè)整體包裝，含有單獨(dú)、同時(shí)、先后用藥的方法說明。所述的用于治療肝炎病毒感染藥物組合形式或“藥盒”，其中的肝炎病毒感染優(yōu)選是乙肝或丙肝病毒感染。
本申請(qǐng)還提供一種通過聯(lián)合給予胸腺五肽與利巴韋林用于治療病毒感染，尤其是肝炎，特別是乙肝或丙肝類疾病的方法。其中胸腺五肽與利巴韋林可以單獨(dú)、同時(shí)、先后用藥，以達(dá)到好的治療效果。
本申請(qǐng)還提供一種胸腺五肽與利巴韋林聯(lián)合用于制備治療病毒感染，尤其是肝炎，特別是乙肝或丙肝類疾病的藥物中的應(yīng)用。其中胸腺五肽與利巴韋林可以單獨(dú)、同時(shí)、先后用藥，以達(dá)到好的治療效果。
具體實(shí)施例方式
申請(qǐng)人通過大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將免疫調(diào)節(jié)劑(例如胸腺五肽)與抗病毒劑(例如利巴韋林)組合應(yīng)用來治療病毒感染，尤其是肝炎，特別是乙肝或丙肝，具有特別的、意想不到的治療效果。
以下所列舉的實(shí)施例只是為了說明該申請(qǐng)，對(duì)其不具有限定意義。
制備實(shí)施例處方胸腺五肽10g，利巴韋林400g，甘露醇4100g，注射用水10000ml制備方法將胸腺五肽、利巴韋林和甘露醇用注射用水溶解后，調(diào)節(jié)Ph7.0，以混合纖維素酯微孔濾膜過濾，封裝于10ml西林瓶中，冷凍干燥成粉針劑。真空下加瓶塞，鋁蓋封口。
上述處方也可不加甘露醇等輔料，或?qū)⒏事洞紦Q成其他適宜的藥用輔料；凍干過程可選擇噴霧干燥。
藥效學(xué)試驗(yàn)采用鴨乙肝病毒模型，觀察了胸腺五肽加上利巴韋林對(duì)鴨乙肝炎的治療作用。
1、胸腺五肽和利巴韋林聯(lián)合用藥對(duì)乙肝病毒的影響對(duì)腹腔接種了200μL DHBV感染毒種(5×107genomes/ml)的北京鴨，經(jīng)采血用DHBV斑點(diǎn)雜交篩選陽性鴨，飼養(yǎng)3～4周齡，分離PDH作為慢性感染組；同時(shí)設(shè)立健康鴨對(duì)照。陽性對(duì)照藥使用拉米夫定，用藥組分別為①1mg胸腺五肽+100mg利巴韋林；②10mg胸腺五肽+200mg利巴韋林；③10mg胸腺五肽+300mg利巴韋林；④10mg胸腺五肽+400mg利巴韋林；⑤10mg胸腺五肽+500mg利巴韋林；⑥20mg胸腺五肽+200mg利巴韋林。
健康對(duì)照組灌服等容量生理鹽水；陽性藥物對(duì)照組腹腔注射拉米夫定20mg/kg，每日2次；治療組分別灌服上述給藥劑量每日2次，給藥10天。于給藥后第5、10天和停藥后第5天采血，分離血清，270℃保存，同時(shí)檢測(cè)DHBsAg和DHBV DNA。
表1試驗(yàn)后各組血清DHBsAg≥+++例數(shù)組別n 用藥前 用藥后5d 用藥后10d 停藥后5d健康對(duì)照9 0 0 0 0拉米夫定10 108 6 3① 9 9 10 9 9② 9 9 8 6 8③ 10 108 5 6④ 10 106 4 2⑤ 9 9 5 4 2⑥ 9 9 7 5 3表2試驗(yàn)后各組鴨血清DHBV DNA光密度(x±s)組別 用藥前 用藥后5d用藥后10d 停藥后5d健康對(duì)照0.02±0.09 0.05±0.05 0.02±0.06 0.01±0.05拉米夫定0.37±0.08 0.33±0.13 0.20±0.12 0.30±0.13①0.37±0.05 0.34±0.12 0.27±0.12 0.33±0.13②0.36±0.04 0.34±0.16 0.25±0.16 0.27±0.14③0.37±0.02 0.28±0.14 0.18±0.08 0.28±0.04④0.36±0.12 0.25±0.06 0.15±0.06 0.25±0.03⑤0.37±0.05 0.26±0.06 0.18±0.11 0.24±0.14⑥0.38±0.04 0.33±0.06 0.26±0.02 0.27±0.02結(jié)果顯示，生理鹽水組用藥前后結(jié)果顯示DHBsAg水平無變化；拉米夫定組在用藥5天后DHBsAg含量開始降低，停藥后第5天DHBsAg含量才有明顯變化；拉米夫定組在用藥后第10天DHBV DNA水平明顯下降?！靶叵傥咫?利巴韋林”治療結(jié)果顯示，10mg胸腺五肽+400mg利巴韋林以及10mg胸腺五肽+500mg利巴韋林DHBsAg水平在治療后第5天開始下降，治療后第10天及停藥后第5天下降到最低水平，DNA水平也相應(yīng)明顯下降，且較利拉米夫定組作用明顯。因此，認(rèn)為10mg胸腺五肽+400mg利巴韋林以及10mg胸腺五肽+500mg利巴韋林為較佳的劑量組。
2、將胸腺五肽10mg，利巴韋林400mg加適當(dāng)輔料經(jīng)冷凍干燥制成凍干粉針劑型，并經(jīng)上述實(shí)驗(yàn)證明，二者制成凍干粉針后對(duì)鴨乙肝病毒的抑制作用和二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)無顯著性差異。
由此可見，胸腺五肽與利巴韋林組合應(yīng)用來治療病毒感染，尤其是肝炎，特別是乙肝或丙肝，具有特別的、意想不到的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種用于治療病毒感染的藥物組合物，其中含有胸腺五肽與利巴韋林。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其含有合適的載體或賦形劑。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中胸腺五肽和利巴韋林可以為各自單獨(dú)制成的形式。
4.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中胸腺五肽可以是非腸道給藥形式，例如皮下、靜脈和肌內(nèi)注射。
5.權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中利巴韋林可以是口服形式，也可以是非腸道給藥形式，優(yōu)選皮下、靜脈和肌內(nèi)注射。
6.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中胸腺五肽和利巴韋林可以制成凍干粉針劑型，由適量的胸腺五肽和利巴韋林加適當(dāng)?shù)馁x型劑經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥工藝制成。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中胸腺五肽的用量為0.001mg～1000mg，優(yōu)選0.1mg～500mg，更優(yōu)選1mg～100mg，最優(yōu)選10mg～50mg。
8.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中利巴韋林的用量為0.1mg～1000mg，優(yōu)選10mg～1000mg，更優(yōu)選100mg～1000mg，最優(yōu)選400mg～800mg。
9.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中利巴韋林與胸腺五肽的比例為1000∶1-1∶1000，優(yōu)選500∶1-1∶500，更優(yōu)選100∶1-1∶100，最優(yōu)選50∶1-1∶50。
10.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的病毒是肝炎病毒，優(yōu)選是乙肝或丙肝病毒。
11.一種用于治療病毒感染的藥物組合形式或“藥盒”，其中含有胸腺五肽與利巴韋林，其中胸腺五肽與利巴韋林可以單獨(dú)地分開包裝、或組合成一個(gè)整體包裝，含有單獨(dú)、同時(shí)、先后用藥的方法說明。
12.權(quán)利要求11所述的藥物組合形式或“藥盒”，其中胸腺五肽與利巴韋林組合成一個(gè)整體進(jìn)行包裝。
13.權(quán)利要求11所述的藥物組合形式或“藥盒”，其中胸腺五肽和利巴韋林可以為各自單獨(dú)地分開包裝。
14.權(quán)利要求12或13所述的藥物組合形式或“藥盒”，其中胸腺五肽可以是非腸道給藥形式，例如皮下、靜脈和肌內(nèi)注射。
15.權(quán)利要求12或13所述的藥物組合形式或“藥盒”，其中利巴韋林可以是口服形式，也可以是非腸道給藥形式，優(yōu)選皮下、靜脈和肌內(nèi)注射。
16.權(quán)利要求11所述的藥物組合形式或“藥盒”，其中胸腺五肽和利巴韋林可以制成凍干粉針形式，由適量的胸腺五肽和利巴韋林加適當(dāng)?shù)馁x型劑經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥工藝制成。
17.權(quán)利要求11所述的藥物組合形式或“藥盒”，其中胸腺五肽的用量為0.001mg～1000mg，優(yōu)選0.1mg～500mg，更優(yōu)選1mg～100mg，最優(yōu)選10mg～50mg。
18.權(quán)利要求11所述的藥物組合形式或“藥盒”，其中利巴韋林的用量為0.1mg～1000mg，優(yōu)選10mg～1000mg，更優(yōu)選100mg～1000mg，最優(yōu)選400mg～800mg。
19.權(quán)利要求1所述的藥物組合形式或“藥盒”，其中胸腺五肽與利巴韋林的比例為1000∶1-1∶1000，優(yōu)選500∶1-1∶500，更優(yōu)選100∶1-1∶100，最優(yōu)選50∶1-1∶50。
20.權(quán)利要求1所述的藥物組合形式或“藥盒”，其中所述的病毒是肝炎病毒，優(yōu)選是乙肝或丙肝病毒。
21.胸腺五肽與利巴韋林聯(lián)合用于制備治療病毒感染類疾病的藥物中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其制備的藥物中含有合適的載體或賦形劑。
23.權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中胸腺五肽和利巴韋林可以為各自單獨(dú)制成的劑型。
24.權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中胸腺五肽可以是非腸道給藥形式，例如皮下、靜脈和肌內(nèi)注射。
25.權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中利巴韋林可以是口服形式，也可以是非腸道給藥形式，優(yōu)選皮下、靜脈和肌內(nèi)注射。
26.權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中胸腺五肽和利巴韋林可以制成凍干粉針劑型，由適量的胸腺五肽和利巴韋林加適當(dāng)?shù)馁x型劑經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥工藝制成。
27.權(quán)利要求21所述的應(yīng)用， 其中胸腺五肽的用量為0.001mg～1000mg，優(yōu)選0.1mg～500mg，更優(yōu)選1mg～100mg，最優(yōu)選10mg～50mg。
28.權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中利巴韋林的用量為0.1mg～1000mg，優(yōu)選10mg～1000mg，更優(yōu)選100mg～1000mg，最優(yōu)選400mg～800mg。
29.權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中胸腺五肽與利巴韋林的比例為1000∶1-1∶1000，優(yōu)選500∶1-1∶500，更優(yōu)選100∶1-1∶100，最優(yōu)選50∶1-50∶1。
30.權(quán)利要求21所述的應(yīng)用，其中所述的病毒是肝炎病毒，優(yōu)選是乙肝丙肝病毒。
全文摘要
本發(fā)明提供了胸腺五肽與利巴韋林的組合物或組合形式，以及其在治療病毒感染，尤其是肝炎，特別是乙肝或丙肝中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1628841SQ20041005852
公開日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月18日
發(fā)明者關(guān)屹, 閆冬 申請(qǐng)人:關(guān)屹, 閆冬