專利名稱：米格列奈口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明米格列奈口服制劑，該制劑以米格列奈為活性成分與適宜的制備工藝制成的口服制劑；該制劑組成中還可包括藥物可接受的載體。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種由于胰島素不足或胰島細(xì)胞的代謝缺陷引起的血葡萄糖代謝紊亂的一種綜合癥。特征是血循環(huán)中葡萄糖濃度異常升高及尿糖；還有就是對(duì)葡萄糖的耐受能力的異常，一旦進(jìn)食較多量的碳水化合物，就會(huì)表現(xiàn)出血中葡萄糖濃度升高。糖尿病的主要危害性就在于它的并發(fā)癥，尤其是慢性并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致病人的中風(fēng)、冠心病、腎病、失明、壞疽等，嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量，致使患者引發(fā)多臟器的損壞。
當(dāng)今，無(wú)論是在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，糖尿病的發(fā)病率都在急劇上升，在全球范圍內(nèi)糖尿病及其并發(fā)癥已成為腫瘤和心腦血管病之外，嚴(yán)重威脅人類健康的“第三號(hào)殺手”。據(jù)權(quán)威專家推測(cè)到2010年時(shí)，全球會(huì)有2.4億糖尿病患者；而且亞洲、非洲和東歐地區(qū)是患者增幅最快的地區(qū)。在我國(guó)，隨著人民生活水平逐漸提高，糖尿病患者迅速增加，在20-74歲的人群中糖尿病發(fā)病率為2.2％，糖耐量減低(即糖尿病前期)的發(fā)病率高達(dá)3.8％，這意味著中國(guó)糖尿病患者已超過(guò)2000萬(wàn)。為此，研究和開(kāi)發(fā)安全有效的抗糖尿病藥物已成為當(dāng)務(wù)之急。
米格列奈Mitiglinide的水合鈣鹽形式，分子式為C38H48CaN2O6.2H2O。2型糖尿病又稱非胰島素依賴性糖尿病，是一種以胰島素β細(xì)胞損傷為特征的自身免疫性疾病。在糖尿病病人中，該類型占90％。Mitiglinidede的作用機(jī)制類似于磺酰脲，但用藥后的起效速度比磺酰脲更快；而且該藥的作用持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，可僅降低糖尿病人的餐后血糖而避免了持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過(guò)低。可使胰島素β細(xì)胞上的K+-ATP通道關(guān)閉，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加而使細(xì)胞外含胰島素的囊泡脫粒。另有實(shí)驗(yàn)表明，Mitiglinide抑制的是ATP敏感型K+通道中的Kir6.2/SUR亞型，且主要是其中的Kir 6.2/SUR 1亞型。Kissei公司已在日本進(jìn)行Mitiglinide的III期雙盲比較臨床實(shí)驗(yàn)，同時(shí)，其在美國(guó)、加拿大、墨西哥以及授權(quán)法車Servier公司在歐洲、非洲和其他一些地區(qū)進(jìn)行的該藥III期實(shí)驗(yàn)也已全面展開(kāi)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明米格列奈口服制劑，以米格列奈為活性成分與適宜的制備工藝制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等；該制劑組成中還可包括藥物可接受的載體。
本發(fā)明米格列奈口服制劑的制備工藝將米格列奈加適宜的輔料均勻混合，通過(guò)制劑技術(shù)壓制而成的圓片或異形片的固體制劑，可以制成口服普通片、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片等。
本發(fā)明米格列奈口服制劑的制備工藝將米格列奈加適宜的輔料如稀釋劑、助流劑、崩解劑等制成均勻的粉末或顆粒充填于空心膠囊中，可以制成硬膠囊。
本發(fā)明米格列奈口服制劑的制備工藝將一種或多種米格列奈緩釋、速釋、控釋小丸，單獨(dú)填充或混合后充填于空心膠囊中，可以制成緩釋、速釋、控釋膠囊。
本發(fā)明藥物制劑中的輔料有填充劑、粘合劑，表面活性劑，濕潤(rùn)劑，潤(rùn)濕劑，崩解劑，助崩劑，助懸劑，助流劑，潤(rùn)滑劑，矯味劑，吸咐劑，混懸劑，包衣材料，包囊材料，包衣材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等等。
本發(fā)明藥物制劑中的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。
本發(fā)明藥物制劑中的粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羥丙基甲基纖維素等。
本發(fā)明藥物制劑中的崩解劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹(shù)膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
本發(fā)明藥物制劑中的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等。
本發(fā)明藥物制劑中的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、冶洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級(jí)脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本發(fā)明藥物制劑中的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
本發(fā)明藥物制劑所用的輔料材料，可以是任何能夠起到緩釋作用的材料。這些包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹(shù)脂類、乙烯聚合物等。
本發(fā)明藥物制劑所用的包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素。
本發(fā)明藥物制劑所用的緩釋、速釋、控釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻臘、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹(shù)脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
本發(fā)明口服制劑以米格列奈作為藥物活性成分，它們的含量可以為制劑總量的1--99％，其它成分為藥物可接受的輔料或緩釋材料，這些藥物可接受的輔料或緩釋材料的含量可以為制劑總量的1--99％。
對(duì)于每一藥劑，如每一片或每一粒膠囊，其藥物活性成分的有效量可以為1-500mg，其中，米格列奈可以是1-400mg，優(yōu)選的米格列奈可以是2-200mg，更優(yōu)選的米格列奈可以是2-80mg，特別優(yōu)選的米格列奈可以是2-40mg，最合理優(yōu)選的米格列奈可以是2.5--20mg。
本發(fā)明可以通過(guò)以下方法制備(例如緩釋片)將米格列奈分別與制藥成分混合，從而獲得優(yōu)選的處理及加工性能，可以使用的藥用成分包括粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑及其他藥用輔料。
將優(yōu)選的米格列奈分別與一種或多種緩釋材料、填充劑、崩解劑等混合均勻，分別加入一定量的粘合劑溶液，濕法制粒，將各自所得的顆粒洪干至一定程度，加入潤(rùn)滑劑，壓制成一定規(guī)格和大小的片劑，顆粒與上述所壓的緩釋片混合，壓制成雙層緩釋片。
在制備過(guò)程中，也可以將米格列奈一起與上述各種成分混合均勻，經(jīng)過(guò)適當(dāng)處理，壓制成適合規(guī)格和大小的單一片。
本發(fā)明可以通過(guò)以下方法制備(例如緩釋膠囊)將米格列奈分別與適宜的組分混合，包括粘合劑、填充劑等混合均勻，經(jīng)過(guò)處理，制成核心小丸。所得的小丸用于進(jìn)一步加工。
將優(yōu)選的米格列奈溶于適當(dāng)溶劑中、加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭⒄澈蟿┑扰涑砂氯芤?，通過(guò)流化床包衣法，將上述配制的包衣溶液分別包裹在空白丸芯上，得到含米格列奈的含藥小丸。
另外，可用隋性種核加層法、粉末層積法、擠出\滾圓法等工藝，制備含活性物質(zhì)的核心材料，所得核心微丸用于進(jìn)一步加工。
使用合適的包衣技術(shù)，將一種或多種緩釋材料分別涂布于上述核心小丸上，緩釋材料可分散或溶解在水中或合適的有機(jī)溶劑中。
將所得的緩釋微丸，按一定比例混合均勻，填入膠囊，即得緩釋膠囊。
在制備過(guò)程中，也可以將米格列奈包含在微丸中，制成含藥小丸，再將所得小丸包裹緩釋層，最后將所得的緩釋小丸填入膠囊，即得本發(fā)明的緩釋膠囊。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步祥述實(shí)施例1本治療糖尿病藥物由米格列奈5mg制成制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例2本治療糖尿病藥物由米格列奈10mg制成制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例3本治療糖尿病藥物由米格列奈15mg制成制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例4本治療糖尿病藥物由米格列奈20mg制成制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例5本治療糖尿病藥物由米格列奈25mg制成制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例6本治療糖尿病藥物由米格列奈30mg制成制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例7本治療糖尿病藥物由米格列奈35mg制成制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例8本治療糖尿病藥物由米格列奈40mg制成制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例9本治療糖尿病藥物由米格列奈2.5mg制成制劑，按口服制劑(普通片劑、分散片、薄膜包衣片、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等)制備工藝程序操作進(jìn)行。
此外，由米格列奈制成制劑而成并形成包裝，在臨床治療中發(fā)揮作用。
本發(fā)明不限于以上所述的實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病新的口服制劑；該制劑的藥物活性成分是米格列奈；輔料通過(guò)制劑技術(shù)而制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等；該制劑的組成中還可包括藥物可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的口服制劑；米格列奈2.5--20mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的口服制劑，其特征在于取主藥與填充劑、崩解劑、表面活性劑、助溶劑、粘合劑混合，加濕潤(rùn)劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，壓片，制成口服普通片，將該口服普通片，將該口服普通片包薄膜衣或腸溶衣可以進(jìn)一步制成薄膜衣片或腸溶片；取取主藥與填充劑、粘合劑混合，加濕潤(rùn)劑制軟材、制粒、干燥、整粒，加入矯味劑、潤(rùn)滑劑，壓片，舌下片。取主藥與填充劑、崩解劑、助崩劑，表面活性劑、粘合劑混合，加矯味劑、潤(rùn)滑劑，壓片，制成分散片、口腔崩解片；取取主藥和緩釋和/或速釋和/或控釋材料混合，加濕潤(rùn)劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，壓片，制成緩釋片、速釋片、控釋片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于取主藥與填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑混合，加濕潤(rùn)劑制軟材，制粒，充填入空心膠囊，制成硬膠囊劑，將制備的硬膠囊用包衣腸溶材料處理可以進(jìn)一步制成腸溶膠囊；取主藥和緩釋和/或速釋和/或控釋材料制成一種或多種緩釋和/或速釋或控釋小丸，單獨(dú)填充或混合后填充了空心膠囊片，制成緩釋和/或速釋膠囊或控釋膠囊。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑的輔料有填充劑、粘合劑，表面活性劑，濕潤(rùn)劑，潤(rùn)濕劑，崩解劑，助崩劑，助懸劑，助流劑，潤(rùn)滑劑，矯味劑，吸咐劑，混懸劑，包衣材料，包囊材料，包衣材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等。
6.權(quán)利要求5所述的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50MPAS以下羥丙基甲基纖維素等；崩解劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹(shù)膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等；潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等；表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、冶洛沙姆、吐溫80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級(jí)脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等；矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
7.權(quán)利要求5所述的包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹(shù)脂類、乙烯聚合物等。包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素；緩釋、速釋、控釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻臘、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹(shù)脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
全文摘要
本發(fā)明米格列奈口服制劑，該制劑以米格列奈為活性成分與適宜的制備工藝制成的口服普通片、分散片、薄膜包衣、舌下片、口腔崩解片、腸溶片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊等；該制劑組成中還可包括藥物可接受的載體。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1732927SQ20041005911
公開(kāi)日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2004年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月10日
發(fā)明者胡才忠 申請(qǐng)人:胡才忠