專(zhuān)利名稱(chēng)：一種光學(xué)活性米格列奈酯及米格列奈鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種光學(xué)活性的Cis-六氫化異吲哚衍生物的制備方法，具體地涉及一種光學(xué)活性米格列奈酯及米格列奈鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
米格列奈酯可以非常方便地轉(zhuǎn)化成米格列奈鈣鹽(MitiglinidejnS Π)。米格列奈的鈣鹽已被用于治療2-型糖尿病。
權(quán)利要求
1. 一種如式I所示的光學(xué)活性米格列奈酯的制備方法，其特征在于包含下列步驟有機(jī)溶劑中，在如式VIII所示的手性膦過(guò)渡金屬不對(duì)稱(chēng)加氫催化劑的催化下，將化合物III 和氫氣進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)，即可；
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的手性雙膦配體為下述結(jié)構(gòu)中的任一種
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的手性雙膦配體為Duarfhos， 即下述結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為醚類(lèi)、芳烴、鹵代烴和醇中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的催化劑VIII與化合物III 的摩爾比為1/50000-1/10 ；所述的氫氣的壓力范圍為15-1500psi ；所述的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)的溫度為-20°C -200°C ；所述的不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)的時(shí)間以檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
6.如權(quán)利要求1 5任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于所述的化合物III由下述任意一種方法制得方法一將化合物IV和化合物V進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即可；
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于方法一包含下列步驟溶劑中，將化合物IV和化合物V在通常的偶聯(lián)試劑的存在下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即可，其中，所述的溶劑為二氯甲烷和/或DMF;方法二包含下列步驟溶劑中，將化合物IV的酰商化物IX和化合物V在堿性條件下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)即可；其中，所述的溶劑為二氯甲烷；所述的堿為三乙胺和/或吡啶；方法三包含下列步驟將化合物VI或其羧酸鹽和R1OH在酸性條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，即可；其中，所述的酸為鹽酸、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸或酸性離子交換樹(shù)脂。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的化合物IX由下列方法制得將化合物IV進(jìn)行羧羥基的鹵代反應(yīng)，即可；
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的化合物IV由下列方法制得將琥珀酸二甲酯和苯甲醛在堿的作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可；
10.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的化合物VI由下列方法制得將化合物X和Cis-六氫化異吲哚進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，即可；
11.一種米格列奈的鹽的制備方法，其包含下列步驟將權(quán)利要求1 10任一項(xiàng)所述的制備方法制得的米格列奈酯在堿的作用下進(jìn)行水解反應(yīng)，即可制得米格列奈的鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述的水解反應(yīng)包含下列步驟在溶劑中，在堿的存在下進(jìn)行酯的水解反應(yīng)，即可；其中，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化銫和氫氧化鋇中的一種或多種；所述的溶劑為甲醇、四氫呋喃和水中的一種或多種。
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于在水解反應(yīng)后，所得產(chǎn)物不經(jīng)分離直接和一種或多種鈣鹽進(jìn)行鹽交換反應(yīng)，從而制得米格列奈鈣鹽II ；
14.如權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于所述的鈣鹽選自氯化鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、硝酸鈣、甲酸鈣、乙酸鈣或草酸鈣。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種如式I所示的光學(xué)活性米格列奈酯的制備方法，其包含下列步驟有機(jī)溶劑中，在如式VIII所示的手性膦過(guò)渡金屬不對(duì)稱(chēng)加氫催化劑的催化下，將化合物III和氫氣進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)，即可。本發(fā)明還公開(kāi)了米格列奈鹽的制備方法。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，工藝條件溫和，生產(chǎn)成本低廉，產(chǎn)品的收率、純度和ee值均很高，不僅適用于實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，而且還適合應(yīng)用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。(手性膦配體)MXL2VIII。
文檔編號(hào)C07D209/44GK102382033SQ20101027022
公開(kāi)日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2010年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月31日
發(fā)明者余波, 吳樹(shù)林, 王葉靜, 胡源源 申請(qǐng)人:凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司