專利名稱：糖尿樂軟膠囊及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種糖尿樂硬膠囊的新劑型—軟膠囊及其制備工藝。
背景技術(shù)：
糖尿樂硬膠囊處方源于張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中玉液湯，由天花粉、山藥、黃芪、地黃、紅參、枸杞、知母、天冬、茯苓、山茱萸、五味子、葛根、雞內(nèi)金等十三味藥材組成。臨床應(yīng)用已有數(shù)千年歷史，本方組方嚴(yán)謹(jǐn)，配伍巧妙，滋陰清熱生津與補(bǔ)氣升陽布津并舉，全方陰中有陽，生中有降，故能協(xié)調(diào)陰陽，使津液升降有序，乃為治療消渴癥之有效方。
國內(nèi)已開發(fā)上市的劑型是硬膠囊劑，收載于衛(wèi)生部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥13冊WS3-B-2644-97，處方天花粉208.6g 山藥208.6g 黃芪52g紅參31.3g 地黃52g 枸杞31.3g 知母31.3g 天冬15.6g 茯苓21g 山茱萸21g 五味子15.6g 葛根21 雞內(nèi)金(炒)21g，制法以上十三味，取山藥104.3g、天花粉104.3g、雞內(nèi)金，粉碎成粗粉；其余山藥104.3g、天花粉104.3g、生地、山茱萸、枸杞、五味子、知母、葛根、天冬、茯苓加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；加入山藥、天花粉，雞內(nèi)金粗粉，干燥，與紅參一同粉碎成細(xì)粉，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。
對于糖尿樂這樣療效確切的中藥復(fù)方制劑，現(xiàn)已開發(fā)的劑型只有硬膠囊，與臨床需要的差距甚遠(yuǎn)，開發(fā)多種劑型，提高中藥在臨床中的應(yīng)用地位，運(yùn)用現(xiàn)代藥學(xué)理論，和傳統(tǒng)中藥確切的療效相結(jié)合，是今后中藥發(fā)展的方向之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種糖尿樂硬膠囊新劑型—軟膠囊及其制備工藝。
軟膠囊制劑多用于非水溶性、對光敏感、遇到濕熱不穩(wěn)定、容易氧化的揮發(fā)性藥物，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，另外還有掩蓋藥物不良味道、便于服用的作用，實驗證明軟膠囊的生物利用度高于硬膠囊和普通片劑。由于軟膠囊的這些特點，決定了殼內(nèi)藥物與外界隔絕，其外觀形狀、崩解時間和穩(wěn)定性等，無一不受囊材和內(nèi)容物組分的影響。
糖尿樂硬膠囊處方中，含有13種藥材，半處方量的山藥、天花粉和全量雞內(nèi)金粉碎成粗粉，其余山藥、天花粉、生地、山茱萸、枸杞、五味子、知母、葛根、天冬、茯苓加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；加入山藥、天花粉，雞內(nèi)金粗粉，干燥，與紅參一同粉碎成細(xì)粉，混勻，裝入硬膠囊。由于活性成分復(fù)雜，使用單一溶劑難以使內(nèi)容物組分形成穩(wěn)定體系，對軟膠囊成型以及質(zhì)量都有嚴(yán)重的不利影響，也不易確定適合于內(nèi)容物的囊材。因此實現(xiàn)本發(fā)明目的之關(guān)鍵是解決軟膠囊內(nèi)容物的穩(wěn)定性、均一性問題，對于活性成分復(fù)雜的中藥材提取物，經(jīng)?？紤]使內(nèi)容物形成穩(wěn)定的混懸液，通過大量實驗發(fā)現(xiàn)，使用水溶性基質(zhì)或油溶性基質(zhì)作為分散劑時，內(nèi)容物處方有著顯著的區(qū)別，但兩種處方都能滿足軟膠囊質(zhì)量要求，下面就內(nèi)容物兩種不同處方作詳細(xì)描述。
內(nèi)容物活性成分同衛(wèi)生部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥13冊WS3-B-2644-97糖尿樂膠囊。
本發(fā)明中糖尿樂軟膠囊由囊材和內(nèi)容物組成，內(nèi)容物基本由活性成分和水溶性分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2.0∶0.005～0.1。
內(nèi)容物中的水溶性分散劑為選自聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)、聚乙二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)。
由于內(nèi)容物中的活性成分是固體粉末與稠膏的混合物，不能溶于油或其他溶劑，可將其配成混懸液裝入膠囊。在軟膠囊的混懸液中若將藥物混懸在油溶性基質(zhì)中，其在胃中雖然亦能分散，但因每個顆粒被油性基質(zhì)包圍而影響藥物的溶出；若將藥物混懸在與水混溶的基質(zhì)中，則在胃中迅速分散，形成很大的吸收面。糖尿樂活性成分微溶于聚乙二醇400或聚乙二醇-600，作為內(nèi)容物的分散劑，其特點是它具有良好的生物利用度，由其制成的軟膠囊可獲得良好的血藥濃度，可使藥物更好地吸收利用。還因為聚乙二醇400或聚乙二醇-600在通常的環(huán)境下不宜氧化、酸敗，易于腸胃液混合，使溶解其中的藥物更有效地被釋放和吸收，特別是低分子量的如聚乙二醇400或聚乙二醇-600在胃腸道吸收后大部分由尿中原形排出。聚乙二醇400或聚乙二醇-600雖可與水混合但對囊殼來說并無溶解作用。
內(nèi)容物中助懸劑選自聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000(PEG-4000)或聚乙二醇-6000(PEG-6000)。
由于內(nèi)容物中的活性成分微溶于分散劑，為保證糖尿樂軟膠囊的生物利用度，通過大量實驗選擇了一種毒性較小，既能夠溶解于分散劑中，又能很好地將糖尿樂藥粉混懸于分散劑中，并且能夠長時間穩(wěn)定的物質(zhì)，聚乙二醇-4000或聚乙二醇6000成為理想的助懸劑。
軟膠囊內(nèi)容物中除必要的藥物活性成分和分散劑、助懸劑外，還可以加入穩(wěn)定劑如丙二醇或丙三醇，以使內(nèi)容物更為穩(wěn)定，活性成分與穩(wěn)定劑的重量比為1∶0.005～1，為了防止聚乙二醇400吸收囊殼中的水分而使囊殼硬化，在內(nèi)容物中加入丙二醇或丙三醇，即可調(diào)節(jié)內(nèi)容物與囊殼之間的水分雙向平衡，并具有一定的防腐作用。
在軟膠囊內(nèi)容物中，除使用水溶性分散劑外，還經(jīng)常使用油溶性分散劑，因此本發(fā)明內(nèi)容物由活性成分和油溶性分散劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2.0∶0.05～0.6∶0.001～0.1。
油溶性分散劑選自各類植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油或椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
在使用植物油時，通常助懸劑是能增加分散劑粘度的固體物質(zhì)，選自羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠或干酪素中的一種或幾種。它們能有效解決內(nèi)容物的分層現(xiàn)象，改善內(nèi)容物流動性，易于壓制軟膠囊。
潤濕劑可以是表面活性劑類物質(zhì)，選自吐溫類(吐溫20、40、60、65、80、85)、司盤類(司盤20、80、85)或泊洛沙姆188，它們能增加有效成分的吸收與提高生物利用度，也可以增加內(nèi)容物的流動性，較單一使用助懸劑的混旋效果更好。
無論分散劑是水溶性的還是油溶性的，也不論本發(fā)明所涉及的內(nèi)容物組分如何，但它們的囊材基本是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.1～1∶0.5～2，增塑劑選自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亞丙基酯、己二醇、脫水山梨醇四氫呋喃醇醚、二甘醇單乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基異山梨酸酯。為防止囊殼霉變的作用，以利于長期存放，還可加入防腐劑，明膠和防腐劑的重量比為1∶0.003，防腐劑可以是苯甲酸、苯甲酸鈉、尼泊金甲脂、尼泊金乙酯、尼泊金丙脂。
本發(fā)明中糖尿樂軟膠囊可以采用常規(guī)的軟膠囊制備工藝制得，如手工模壓法、旋轉(zhuǎn)模壓法或滴制法。通常選用旋轉(zhuǎn)壓制法，使用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～35℃，軋制軟膠囊。為了使內(nèi)容物混懸液更穩(wěn)定，在壓制軟膠囊前將內(nèi)容物過膠體磨，對保證產(chǎn)品質(zhì)量更為有利。
本發(fā)明糖尿樂軟膠囊與其他劑型相比較有顯著的優(yōu)點，克服了現(xiàn)有劑型存在的缺陷，能抑制某些藥材中揮發(fā)性成分的散失，保證了有效成分的充分利用，還可以隔絕藥材及提取物的異味，崩解時限短，體內(nèi)吸收快，生物利用度高，并且符合中國藥典有關(guān)軟膠囊項下的檢測要求。更值得說明的是水溶性分散劑中使用PEG-400或PEG-600時，因它們具有吸水性，使囊殼本身含有的水往往能迅速向內(nèi)容物轉(zhuǎn)移，甚至可達(dá)總量的20％以上，從而使囊殼的彈性降低，影響軟膠囊的崩解、穩(wěn)定性等，因此內(nèi)容物質(zhì)量要求高，但是如果選用油溶性分散劑如植物油類，則克服了囊殼對內(nèi)容物的作用，原材料成本也可大幅度降低。
糖尿樂軟膠囊在人工胃液(9ml鹽酸加水至1000ml，37℃)中的崩解時限為0天是7分鐘；室溫留樣12個月后為30分鐘，符合中國藥典要求，說明其內(nèi)容物組分合理，糖尿樂軟膠囊在工藝和質(zhì)量上是可行的劑型。
具體實施例方式
在使用水溶性分散劑時，本發(fā)明糖尿樂軟膠囊優(yōu)選的內(nèi)容物組分是活性成分、聚乙二醇400、聚乙二醇-6000、丙二醇，重量比優(yōu)選1∶0.8∶0.02～0.03∶0.1。
在使用油溶性分散劑時，本發(fā)明糖尿樂軟膠囊優(yōu)選的內(nèi)容物組分是活性成分、植物油、油蠟混合物、司盤80，重量比優(yōu)選1∶0.75∶0.15∶0.008～0.012，油蠟混合物由氫化植物油、蜂蠟、椰子油組成，三者比例是1∶1∶3。
本發(fā)明中囊材基本由明膠、增塑劑和水組成，增塑劑優(yōu)選甘油，明膠、甘油、水優(yōu)選重量比為1∶0.33～0.35∶0.9，防腐劑優(yōu)選尼泊金甲酯。
下面的實施例將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實施例一、糖尿樂軟膠囊的制備1、制備活性成分按照衛(wèi)生部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥13冊WS3-B-2644-97，處方天花粉208.6g 山藥208.6g 黃芪52g 紅參31.3g 地黃52g 枸杞31.3g 知母31.3g 天冬15.6g 茯苓21g山茱萸21g 味子15.6g 葛根21 雞內(nèi)金(炒)21g，制法以上十三味，取山藥104.3g、天花粉104.3g、雞內(nèi)金，粉碎成粗粉；其余山藥104.3g、天花粉104.3g、生地、山茱萸、枸杞、五味子、知母、葛根、天冬、茯苓加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏；加入山藥、天花粉，雞內(nèi)金粗粉，干燥，與紅參一同粉碎成細(xì)粉，混勻，得到活性成分大約300克。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 256克、PEG-4000 9.6克及丙二醇32克，加熱至65℃使熔化，攪勻，作為水溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材取明膠5000克、水4500克，加熱至70℃，取甘油1750克、尼泊金甲酯15克，攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊將制好的囊菜液和內(nèi)容物裝入自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)，溫度控制在25～35℃壓制出含活性成分300mg的軟膠囊1000粒。
實施例二、糖尿樂軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 160克、PEG-6000 1.6克及丙二醇1.6克，方法同實施例一。
3、制備囊材取明膠5000克、水3500克，加熱至70℃，取甘油1500克、攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例三糖尿樂軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 640克、PEG-6000 32克及丙二醇320克，方法同實施例一。
3、制備囊材取明膠5000克、水7000克，加熱至70℃，取甘油2000克、攪拌，抽真空1小時，與上述明膠混合，70℃保溫靜置過夜。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例四、糖尿樂軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物PEG-400 256克、PEG-6000 6.4克，加熱至65℃使熔化，攪勻，作為水溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例五、糖尿樂軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物取蜂蠟200克、椰子油600克、氫化植物油200克，加熱至80℃使熔化，攪勻放冷作為助懸劑。
豆油240克，助懸劑48克，司盤80 3.2克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例六、糖尿樂軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物玉米油160克，蜂蠟16克，司盤80 0.32克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
實施例七、糖尿樂軟膠囊的制備1、制備復(fù)方活性成分同實施例一。
2、制備內(nèi)容物花生油640克，蜂蠟192克，司盤80 32克，加熱至60℃使熔化，攪勻，作為油溶性基質(zhì)；再與藥粉混合，攪勻。
3、制備囊材同實施例一。
4、壓制軟膠囊同實施例一。
權(quán)利要求
1.一種糖尿樂軟膠囊，它由囊材和內(nèi)容物組成，其特征在于內(nèi)容物基本由活性成分和水溶性分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2.0∶0.005～0.1。
2.按照權(quán)利要求1所述，其特征在于內(nèi)容物中含有穩(wěn)定劑，活性成分與穩(wěn)定劑的重量比為1∶0.005～1。
3.按照權(quán)利要求1或2所述，其特征在于水溶性分散劑為選自聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400或聚乙二醇-600。
4.按照權(quán)利要求1或2所述，其特征在于助懸劑選自聚乙二醇-10000、聚乙二醇-8000、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000。
5.按照權(quán)利要求2所述，其特征在于穩(wěn)定劑選自丙二醇或丙三醇。
6.一種糖尿樂軟膠囊，它由囊材和內(nèi)容物組成，其特征在于內(nèi)容物由活性成分和油溶性分散劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2.0∶0.05～0.6∶0.001～0.1。
7.按照權(quán)利要求6所述，其特征在于油溶性分散劑選自各類植物油，如麻油、玉米油、花生油、豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄欖油、菜子油、棕櫚油、椰子油中的一種或兩種以上的混合物。
8.按照權(quán)利要求6所述，其特征在于助懸劑選自羥甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鈉、甲殼素、甲殼糖、瓊脂、蜂蠟、油蠟混合物、黃原膠、阿拉伯膠、干酪素中的一種或幾種。
9.按照權(quán)利要求6所述，其特征在于潤濕劑選自吐溫類20、吐溫40、吐溫60、吐溫65、吐溫80、吐溫85，司盤20、司盤80、司盤85，泊洛沙姆188。
10.按照權(quán)利要求1、2或6所述，其特征在于它們的囊材基本是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.1～1∶0.5～2。
11.按照權(quán)利要求10所述，其特征在于增塑劑選自甘油、山梨醇、己三醇、碳酸亞丙基酯、己二醇、脫水山梨醇四氫呋喃醇醚、二甘醇單乙醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮或二甲基異山梨酸酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及糖尿樂新劑型軟膠囊及其制備工藝。其特征在于內(nèi)容物基本由活性成分和水溶性分散劑、助懸劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2.0∶0.005～0.1。其特征還在于內(nèi)容物由活性成分和油溶性分散劑、助懸劑、潤濕劑組成，它們的重量比為1∶0.5～2.0∶0.05～0.6∶0.001～0.1。囊材基本是由明膠、增塑劑和水組成，三者的重量比為1∶0.1～1∶0.5～2。本發(fā)明糖尿樂軟膠囊與其他劑型相比較有顯著優(yōu)點，克服了現(xiàn)有劑型存在的缺陷。
文檔編號A61K47/44GK1718233SQ20041006245
公開日2006年1月11日 申請日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者趙凱, 苑洪忠, 肖寶華, 宋學(xué)哲, 林濤, 高文倩, 李雪明 申請人:北京市圣普華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司