專利名稱：提高克拉維酸鉀混合粉在混合、包裝和貯運(yùn)過(guò)程中穩(wěn)定性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種提高克拉維酸鉀與半合成青霉素以及微晶纖維素、二氧化硅混合粉在混合、包裝和貯運(yùn)過(guò)程中的穩(wěn)定性的方法。
背景技術(shù)：
克拉維酸鉀是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其本身只有弱的抗菌活性，但它能有力地增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)抗多種耐藥菌株的活性。目前，阿莫西林或替卡西林與克拉維酸的混合粉被廣泛應(yīng)用于臨床。
克拉維酸鉀極不穩(wěn)定，遇熱遇濕很快降解，遇氧還會(huì)發(fā)生爆炸，因此在克拉維酸鉀與阿莫西林、阿莫西林鈉、替卡西林鈉、微晶纖維素、二氧化硅混合時(shí)必須采取相應(yīng)的措施以提高其穩(wěn)定性，防止其降解和爆炸。
克拉維酸鉀與阿莫西林、阿莫西林鈉、替卡西林鈉、微晶纖維素、二氧化硅混合工藝主要包括以下步驟配制、混合過(guò)程?，F(xiàn)有技術(shù)中為了提高混合粉的穩(wěn)定性，通常在混合粉的生產(chǎn)過(guò)程中采取低溫、低濕及防氧措施。藥品生產(chǎn)環(huán)境相對(duì)濕度一般控制在45-65％，此相對(duì)濕度下，克拉維酸鉀會(huì)很快降解。混合粉的包裝和貯存多采用鋁塑復(fù)合袋，為了防止發(fā)生爆炸，多采用把盛裝好的鋁塑復(fù)合袋抽成真空狀態(tài)，而一般真空度達(dá)到-0.09MPa以下時(shí)，會(huì)影響克拉維酸鉀的粒子分布狀態(tài)，其結(jié)果是一旦克拉維酸鉀同阿莫西林鈉或替卡西林鈉混合時(shí)可能影響混合物的混合均勻度，導(dǎo)致粉針劑的含量不合格。
總之，目前還沒(méi)有一種行之有效的方法以提高克拉維酸鉀混合粉在生產(chǎn)、包裝和貯運(yùn)過(guò)程中的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種提高克拉維酸鉀與半合成青霉素以及微晶纖維素、二氧化硅在混合、包裝和貯運(yùn)過(guò)程中的穩(wěn)定性的保護(hù)性方法。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的在克拉維酸鉀與阿莫西林、阿莫西林鈉、替卡西林鈉、微晶纖維素、二氧化硅配制、混合過(guò)程中，將生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度控制在30％以下，并通以惰性氣體保護(hù)；混合后的產(chǎn)品包裝采用藥用鋁瓶包裝，鋁瓶?jī)?nèi)充以惰性氣體。
其中所述的生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度優(yōu)選為10％～27％；所述的惰性氣體是氮?dú)猓瑑?yōu)選為純度≥99.5％(體積百分比)的氮?dú)?。鋁瓶?jī)?nèi)的殘氧值為0.5％～1.0％(體積百分比)。
本發(fā)明中涉及的克拉維酸鉀與阿莫西林的混合比例(重量比)有1∶2、1∶4、1∶7、1∶8、1∶14或1∶16(按活性成分計(jì)算)；克拉維酸鉀與阿莫西林鈉的混合重量比例有1∶5(按活性成分計(jì)算)；克拉維酸鉀與替卡西林鈉的混合重量比例有1∶15或1∶30(按活性成分計(jì)算)；克拉維酸鉀與微晶纖維素的混合重量比例為1∶1；克拉維酸鉀與二氧化硅的混合重量比例為1∶1。
上述方法中還包括將所制備的混合粉在0～8℃貯存。
本發(fā)明采用氮?dú)獗Ｗo(hù)以提高克拉維酸鉀與阿莫西林、阿莫西林鈉、替卡西林鈉、微晶纖維素、二氧化硅混合、包裝和貯運(yùn)過(guò)程中的穩(wěn)定性，是一種經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單的隔氧方法，采用氮?dú)獗Ｗo(hù)下生產(chǎn)，即可有效減少克拉維酸鉀的降解，而且可以避免發(fā)生爆炸的可能性。
藥品生產(chǎn)環(huán)境相對(duì)濕度一般控制在45～65％，此相對(duì)濕度下，克拉維酸鉀會(huì)很快降解。本發(fā)明經(jīng)過(guò)反復(fù)對(duì)比試驗(yàn)和摸索，發(fā)現(xiàn)相對(duì)濕度30％以下是生產(chǎn)克拉維酸鉀混合粉的適宜濕度，在此濕度條件下，克拉維酸鉀降解不明顯。
以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的有益效果，應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
〔實(shí)施例〕利用本發(fā)明保護(hù)方法進(jìn)行克拉維酸鉀與阿莫西林鈉(1∶5)混合粉的配制、混合、包裝和貯運(yùn)。
將5kg阿莫西林鈉和1kg克拉維酸鉀加至混合器中，在轉(zhuǎn)速為20～30rpm的速度下，混合0.5～1.0小時(shí)，將混合好的物料裝入藥用鋁瓶?jī)?nèi)。藥用鋁瓶?jī)?nèi)充以純度為99.8％的氮?dú)?。氮?dú)庥煽諝庵频獧C(jī)制備，通過(guò)軟管系統(tǒng)除菌過(guò)濾后，通入潔凈的無(wú)菌鋁瓶?jī)?nèi)，由測(cè)氧儀(規(guī)格型號(hào)OX-100A浙江建德市梅城南加分析儀器廠生產(chǎn))控制鋁瓶?jī)?nèi)的殘氧值，控制鋁瓶?jī)?nèi)的殘氧值為0.8％(體積百分比)。將包裝好的混合粉在0～8℃存放。
上述整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中都在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。氮?dú)庥煽諝庵频獧C(jī)(規(guī)格型號(hào)FDA，北京飛達(dá)捷解氣體分離技術(shù)有限公司制造)產(chǎn)生，當(dāng)?shù)獨(dú)膺_(dá)到99.5％的純度時(shí)，氮?dú)饧纯衫谩５獨(dú)獾募兌扔芍悄軠y(cè)氧儀(規(guī)格型號(hào)YHL，中國(guó)航天科技集團(tuán)公司七零三所生產(chǎn))自動(dòng)測(cè)試，當(dāng)純度達(dá)不到99.5％時(shí)自動(dòng)排空。
上述整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，使用自動(dòng)除濕機(jī)組(規(guī)格型號(hào)SM-LSO-05，天津市津港空調(diào)設(shè)備廠生產(chǎn))將生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度設(shè)定控制濕度范圍在10％～27％，當(dāng)相對(duì)濕度＞27％時(shí)，除濕啟動(dòng)，當(dāng)相對(duì)濕度＜10％時(shí)，除濕停止。
本發(fā)明所制備的混合粉的質(zhì)量狀況檢測(cè)1、供試樣品本發(fā)明實(shí)施例所制備并在0～8℃存放兩年的阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的混合粉。
2、試驗(yàn)方法及結(jié)果根據(jù)阿莫西林鈉與克拉維酸鉀混合粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的要求，對(duì)存放兩年的供試品進(jìn)行全面檢查，檢查結(jié)果見(jiàn)下表

注有關(guān)物質(zhì)指在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物、反應(yīng)副產(chǎn)物等。
貯存兩年的阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的混合粉經(jīng)質(zhì)量檢測(cè)表明其質(zhì)量符合阿莫西林鈉克拉維酸鉀(5∶1)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)規(guī)定，說(shuō)明本發(fā)明方法可有效提高阿莫西林鈉克拉維酸鉀(5∶1)在生產(chǎn)、包裝和貯運(yùn)過(guò)程中的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種提高克拉維酸鉀與半合成青霉素以及微晶纖維素、二氧化硅的混合粉在混合、包裝和貯運(yùn)過(guò)程中穩(wěn)定性的保護(hù)方法，其特征是在克拉維酸鉀與半合成青霉素、微晶纖維素、二氧化硅的混合、包裝過(guò)程中，將生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度控制在30％以下，并通以惰性氣體保護(hù)；混合粉的包裝和貯存采用藥用鋁瓶包裝，鋁瓶?jī)?nèi)充以惰性氣體，在0～8℃貯存。
2.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是所述的生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度控制在10％～27％。
3.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是所述的惰性氣體是氮?dú)狻?br> 4.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是所述氮?dú)獾募兌却笥诨虻扔?9.5％。
5.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是所述鋁瓶?jī)?nèi)的殘氧值為0.5％～1.0％。
6.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是與克拉維酸鉀相混合的半合成青霉素是阿莫西林、阿莫西林鈉或替卡西林鈉。
7.按照權(quán)利要求6所述的保護(hù)方法，其特征是克拉維酸鉀與阿莫西林按活性成分1∶2、1∶4、1∶7、1∶8、1∶14或1∶16的重量比例比例混合；克拉維酸鉀與阿莫西林鈉按活性成分1∶5的重量比例混合；克拉維酸鉀與替卡西林鈉按活性成分1∶15或1∶30的重量比例混合。
8.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是克拉維酸鉀與微晶纖維素按1∶1的重量比例混合；克拉維酸鉀與二氧化硅按1∶1的重量比例混合。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種提高克拉維酸鉀與半合成青霉素、微晶纖維素、二氧化硅的混合粉在混合、包裝和貯運(yùn)過(guò)程中穩(wěn)定性的方法，該方法包括以下步驟在克拉維酸鉀與半合成青霉素、微晶纖維素、二氧化硅的混合、包裝等生產(chǎn)過(guò)程中，將生產(chǎn)環(huán)境的相對(duì)濕度控制在30％以下，并通以惰性氣體保護(hù)；混合粉采用藥用鋁瓶包裝，鋁瓶?jī)?nèi)充以惰性氣體，在0～8℃貯存。試驗(yàn)表明，采用本方法保護(hù)的克拉維酸鉀混合粉穩(wěn)定性高，有效期可達(dá)2年以上。
文檔編號(hào)A61K31/429GK1745748SQ20041007430
公開(kāi)日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2004年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月8日
發(fā)明者劉貴生, 穆坤芳, 馮蘭春 申請(qǐng)人:河北張藥股份有限公司