專利名稱：鹽酸西替利嗪的外用制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術。
背景技術：
近年來，由于氣候和環(huán)境的變化，各種有害氣體、粉塵及其他污染源的大量涌現(xiàn)，使其成為導致人們產(chǎn)生各種過敏反應的致敏原。季節(jié)的變遷，野外作業(yè)，花粉過敏，吸入有害氣體及塵粒等，造成越來越多的人群患有各種不同類型的過敏性疾病，如過敏性鼻炎，蕁麻疹，皮膚紅腫、瘙癢、起紅點及過敏原引起的哮喘等極為常見。因此，注意環(huán)境變化，加強自身護理，開發(fā)治療過敏性藥物都是非常重要的。
西替利嗪作為一種強效抗過敏藥，具有以下優(yōu)點1、強效抗組胺作用 有研究發(fā)現(xiàn)西替利嗪起效快、作用時間長，受試者服用10mg的西替利嗪與80mg的特非那丁等效。
2、服藥次數(shù)少在臨床使用中，本品每天只需服用一次，減少了病人的服藥次數(shù)，提高了病人的依從性。
3、劑量小成人每天一次，每次只需服用本品10mg，兒童只需服用2.5mg-5mg，劑量相對來說，比較小，而特非那丁成人需一天兩次，一次60mg。
雖然西替利嗪有著上述優(yōu)良的特點，但現(xiàn)今臨床上對一些比較頑固的皮膚過敏性疾病、皮炎尚沒有很理想的治療藥物。越來越多的化學物質(zhì)導致的環(huán)境污染，使得現(xiàn)代工業(yè)社會中皮膚過敏和皮炎的發(fā)病率居高不下，多少年來，人們一直在努力開發(fā)療效強大的抗過敏和抗炎藥物，以便對現(xiàn)代工業(yè)社會中經(jīng)常出現(xiàn)的皮膚過敏和皮膚炎癥進行有效的治療，西替利嗪經(jīng)胃腸道吸收后，經(jīng)血液循環(huán)到達皮膚，雖然能夠達到一定的治療效果，但它的中樞鎮(zhèn)靜等不良反應限制了它的大劑量應用。
鹽酸西替利嗪最早由比利時化學聯(lián)合公司(UCB)開發(fā)，1987年首次在比利時上市，此后，又相繼在法國、英國、西班牙等國上市，本品上市后在歐洲一直居抗組胺藥的首位，且美國和加拿大也已批準上市。魯南制藥股份有限公司于2000年獲得鹽酸西替利嗪片(規(guī)格為10mg)的新藥證書，批準文號為國藥準字X200003/9。
動物實驗證明，西替利嗪是H1受體抑制劑，且對H1受體具有較強的選擇性，對鈣通道，腎上腺α1受體，多巴胺DH2受體，5-HTH2受體和毒蕈堿膽堿受體具有較低的親和力。作為一種新的抗過敏藥物，主要通過抗組胺等幾方面的綜合而抗過敏。
1、抗組胺作用口服或腹腔注射西替利嗪后能顯著抑制組胺所致的小鼠皮膚反應(藍斑面積)，其ED50為0.14mol/kg。小鼠實驗表明，西替利嗪可明顯降低組胺所致的皮膚血管通透性增加，各用藥組作用均明顯優(yōu)于氯苯那敏。
大鼠口服一定劑量的西替利嗪能顯著抑制組胺所致的大鼠皮膚反應，其ED50為4.2umol/kg。
離體豚鼠實驗結果表明西替利嗪能明顯拮抗組胺所致的離體豚鼠回腸的收縮反應，并且西替利嗪對組胺所致的離體豚鼠氣管的收縮有明顯的抑制作用。在整體動物實驗中，豚鼠口服或靜注西替利嗪能明顯抑制不同劑量的組胺所致的皮膚反應。同時，西替利嗪口服給藥能明顯對抗豚鼠休克死亡率，延長休克的潛伏期，使反應程度明顯降低。
給狗口服一定劑量的西替利嗪能明顯抑制組胺或蛔蟲提取液所致的皮膚反應及超敏反應，給狗口服西替利嗪0.22umol/kg，對組胺引起的皮膚反應的抑制作用時間為4-8小時，當劑量為2.2umol/kg時，作用時間是24小時。
給恒河猴[5]口服西替利嗪10mg，4小時后，可使皮內(nèi)注射化合物48/80和組胺引起的風團和潮紅面積顯著減少，其作用與特非那丁(180mg)抗組胺作用強度相同，比特非那丁60mg作用強，表現(xiàn)為起效快，作用時間長。
在健康志愿者的組胺皮試中證實，西替利嗪在抑制由組胺引起的風團面積、紅潤面積和風團體積等作用方面明顯優(yōu)于特非那丁和氯雷他定[6]，提示西替利嗪對H1受體的選擇性較強。臨床研究也已證實西替利嗪可以強有力地拮抗由吸入組胺所誘發(fā)的支氣管痙攣和降低組胺誘發(fā)的氣道高反應性，而對乙酰膽堿誘發(fā)的支氣管痙攣和氣道高反應性則無作用，提示西替利嗪可能是通過阻斷氣道內(nèi)的H1受體而達到其拮抗氣道變應性炎癥的效應。
2、抑制變態(tài)反應炎區(qū)的嗜酸粒細胞游走和浸潤給狗口服西替利嗪30mg/kg后的支氣管肺泡灌洗液檢測證實。本品可以顯著地抑制由吸入變應原所導致的支氣管內(nèi)的嗜酸粒細胞游走和浸潤。
3、抑制遲發(fā)相哮喘反應給予西替利嗪15mg，bid，po，1wk后不僅可以阻斷由變應原誘發(fā)的速發(fā)相哮喘反應，而且可以阻斷遲發(fā)相哮喘反應。
4、增強腎上腺素受體激動劑的支氣管擴張作用Advenier等通過對人類離體支氣管的研究證實，西替利嗪可以增強沙丁胺醇等腎上腺素β2受體激動劑的支氣管擴張效應。本品的抗變態(tài)反應作用較強，與特非那丁相比，10mg西替利嗪qd與60mg的特非那丁bid進行比較，結果證實西替利嗪可以改善過敏性鼻炎和過敏性哮喘的癥狀，而特非那丁僅可以改善過敏性鼻炎的癥狀而不能改善喘息癥狀。研究還表明能達到顯著改善哮喘癥狀的特非那丁劑量有引起心律失常的危險，故有人認為，不宜使用特非那丁防治過敏性哮喘，且易與多種藥物相互作用而產(chǎn)生毒性反應。
5、抑制介質(zhì)的釋放離體豚鼠支氣管實驗結果顯示，西替利嗪呈劑量依賴性地抑制抗原誘導的豚鼠支氣管的收縮，抑制抗原誘導的組胺的釋放。
綜上所述，西替利嗪與H1受體親和力大，拮抗作用強，為一高效的抗組胺藥，其作用呈競爭性拮抗作用。
發(fā)明內(nèi)容
對于鹽酸西替利嗪的普通口服制劑，如片劑、糖漿劑等，主要是通過胃腸道吸收后，再通過血液循環(huán)分布于皮膚的真皮組織中，從而拮抗炎癥介質(zhì)組胺的作用。達到對全身皮膚過敏性炎癥的治療作用。皮膚組織的血流分布相對較少，這使得西替利嗪的組織分布很不利于它對皮膚過敏性疾病和皮炎的治療，口服途徑大劑量應用對皮膚疾病而言可能存在嚴重的全身不良反應的危險，是一種十分不理想的給藥方式。而對于臨床上常見的皮膚過敏和皮膚炎癥，其發(fā)病機理也很復雜，并不單單是由組胺介導的，因而現(xiàn)有的臨床治療藥物中，對皮膚過敏和皮膚炎癥的治療效果都不是十分理想。對皮膚過敏性疾病尋找一種理想的治療藥物或者藥物劑型，是廣大皮膚病患者所急需的。本發(fā)明提供了幾種鹽酸西替利嗪外用制劑，動物實驗發(fā)現(xiàn)，和西替利嗪口服途徑給藥相比較，西替利嗪的外用制劑對幾種皮膚過敏模型有著意想不到的效果。
將西替利嗪制備成局部外用制劑，通過透皮吸收，增加機體過敏炎癥部位皮膚的局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過敏和抗炎療效，降低不良反應。但西替利嗪是水溶性極強的藥物，很難通過皮膚的角質(zhì)層，只能夠停留在皮膚的表面，現(xiàn)有技術認為它外用不可能透過皮膚角質(zhì)層，不能在皮膚組織中達到有效的組織濃度，因而無法發(fā)揮其抗過敏和抗炎的療效。因此西替利嗪自1987年在比利時上市后，又相繼在法國、英國、西班牙、美國和加拿大等國上市，但近二十年來，各國卻一直未見外用制劑上市。我們通過脂質(zhì)體等技術，將西替利嗪制備成為可以外用的搽劑、軟膏劑等劑型，并進一步通過大量的藥理學實驗證實了西替利嗪皮膚表面的局部應用，能夠更為有效的發(fā)揮西替利嗪的抗組胺活性，尤其值得關注的是我們在藥效學實驗中意外的發(fā)現(xiàn)，西替利嗪的外用制劑不僅對組胺誘導的皮膚過敏有著強大的拮抗作用，而且對以二硝基氟苯為代表的化學物質(zhì)導致的皮膚遲發(fā)性超敏反應也有相當理想的效果，對二甲苯所致的小鼠耳急性炎癥效果也相當理想，而這在全身給藥途徑中，沒有任何的跡象能夠提示西替利嗪具有此種藥理學活性。西替利嗪的外用途徑給藥方式能夠?qū)ζつw的遲發(fā)性超敏反應有著良好的治療作用，這意味著西替利嗪外用制劑對臨床常見的各種化學物質(zhì)導致的慢性皮膚炎癥有著很好的應用前景，解決了多年來臨床對皮膚炎癥沒有理想治療藥物的問題，符合廣大患者的利益。而這種西替利嗪新的藥理活性的發(fā)現(xiàn)，對于西替利嗪的藥理作用機制研究也具有重要的啟示意義。
我們根據(jù)鹽酸西替利嗪的理化性質(zhì)，在實驗過程中篩選到合適的輔料，發(fā)明制備了鹽酸西替利嗪的脂質(zhì)體搽劑、普通搽劑和軟膏劑三種西替利嗪的外用制劑。在脂質(zhì)體搽劑的制劑處方中選擇了卵磷脂和膽固醇作為脂質(zhì)體的基本膜材，十八胺、維生素E和神經(jīng)酰胺、薄荷腦等對脂質(zhì)體進行修飾，在普通搽劑的處方中選擇了乙醇、丙二醇和蒸餾水、磷酸鹽緩沖液作為搽劑的基本成分，我們在實驗中選擇了羧甲基纖維素、甘油、尼泊金乙酯、尿素、卡波普940、吐溫80、三乙醇胺和蒸餾水用來制備軟膏劑。
具體實施例方式
1.西替利嗪外用制劑抗過敏炎癥作用研究實驗目的為了驗證西替利嗪脂質(zhì)體搽劑、普通搽劑和軟膏劑對大鼠同種被動皮膚過敏反應(Rat PCA)模型的抗過敏作用、對小鼠耳二甲苯致炎模型的抗炎作用以及對二硝基氟苯誘導的遲發(fā)性超敏反應的影響。
受試藥物采用上述處方制備的西替利嗪質(zhì)脂體搽劑、普通搽劑和軟膏劑。
組別設置設立正常對照組、模型對照組和灌胃給藥對照組，對西替利嗪的三種外用制劑，即脂質(zhì)體搽劑、普通搽劑和軟膏劑分別設高、低劑量組。外用制劑高、低劑量組的濃度分別為10mg/ml和3mg/ml，灌胃對照組的給藥劑量為，大鼠1.2mg/kg，小鼠1.5mg/kg。
操作步驟1.西替利嗪外用制劑對大鼠同種被動皮膚過敏反應(PCA)的影響將致敏大鼠的血清(內(nèi)含豐富的IgE抗體)皮內(nèi)注射于正常大鼠腹壁或背部，每點形成一皮丘。IgE與局部皮膚肥大細胞的Fc受體結合，使之被動致敏。當抗原攻擊時，引起局部肥大細胞釋放過敏介質(zhì)，從而使局部血管的通透性增加，注入伊文思藍，可滲出于皮丘內(nèi)，形成一個籃斑。根據(jù)籃斑范圍或深淺程度，判定血管通透性變化，以反映皮膚過敏反應的程度。
抗血清的制備取體重90-100g的健康大鼠8只，后大腿兩側肌肉注射經(jīng)Na2SO4重結晶3-5次的卵白蛋白(10mg/kg)，同時腹腔注射百日咳三聯(lián)疫苗2×1010/只。致敏后10-14天，處死動物采血，經(jīng)低速離心，分離血清，置-40℃冰箱備用。
被動皮膚致敏及抗原攻擊 另取體重150-200g健康大鼠90只，按體重隨機分為正常對照組、模型組、質(zhì)脂體搽劑高劑量組、脂質(zhì)脂體搽劑低劑量組、普通搽劑高級量組、普通搽劑低劑量組、軟膏劑高劑量組、軟膏劑低劑量組和灌胃對照組。將大鼠在麻醉狀態(tài)下剪去背部的毛，將稀釋的抗血清(稀釋度為1∶6)皮內(nèi)注射于鼠背部致敏，共注射四點，每點0.1ml。48小時后進行抗原攻擊，靜脈注射1ml0.5％伊文思藍溶液，內(nèi)含卵白蛋白1mg。外用制劑各劑量組于攻擊前30分鐘在致敏皮膚部位涂抹西替利嗪外用制劑適量。灌胃對照組在攻擊前30分鐘灌胃1.2mg/kg。攻擊30分鐘后斷頭處死動物，收集血樣2ml于肝素化的試管中。離心，精密吸取血漿樣品0.5ml，置于10ml具塞離心管中，加入pH 5.5枸櫞酸鈉緩沖液0.5ml和乙酸乙酯5ml，渦旋振蕩2min，3500r/min離心5min。分取乙酸乙酯層4ml，置于另一10ml具塞離心管中，加1.7％磷酸溶液100μl反提，3500r/min離心5min后，吸取磷酸溶液50μl，用高效液相色譜儀進樣分析，測定西替利嗪的血藥濃度。將皮膚籃斑剪下置于試管內(nèi)，加1mol/L KOH1ml，37℃消化15小時，然后加磷酸丙酮混合液3.75ml，經(jīng)震蕩提取后，2500r/min離心10分鐘，取上清液用分光光度計在640nm處測定吸收度。
用下式計算PCA抑制百分率抑制百分率＝(模型組吸收度值—各用藥組吸收度值)/模型組吸收度值比較各組血藥濃度的差異。
2.西替利嗪外用制劑對二甲苯致小鼠耳炎癥的影響取體重26-30g雄性小鼠80只，隨機分為模型組、脂質(zhì)體搽劑高劑量組、脂質(zhì)體搽劑低劑量組、普通搽劑高劑量組、普通搽劑低劑量組、軟膏劑高劑量組、軟膏劑低劑量組和灌胃對照組，每組10只。將二甲苯0.03-0.05ml滴于鼠右耳致炎，左耳作為對照。外用制劑各組分別在致炎后30分鐘涂抹相應的西替利嗪外用制劑適量，灌胃對照組在致炎30分鐘后經(jīng)灌胃給與西替利嗪1.5mg/kg。2小時后將小鼠脫臼處死，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑8mm的打孔器分別在左、右耳同一部位打下圓耳片，稱重，求左、右耳片重量之差，作為腫脹度，比較組間差異顯著性。
3.西替利嗪外用制劑對二硝基氟苯誘導的小鼠遲發(fā)性超敏反應(PTH)影響取體重18-22g小鼠60只，按體重隨機分為正常對照組、模型對照組、普通搽劑高劑量組、普通搽劑低劑量組、脂質(zhì)體搽劑高劑量組、脂質(zhì)體搽劑低劑量組、軟膏劑高劑量組、軟膏劑低劑量組和灌胃對照組，每組10只。剪去小鼠腹毛，腹部涂抹1％二硝基氟苯(DNFB)50μl致敏，致敏后第5天每只小鼠左耳廓涂抹1％DNFB5μl發(fā)敏，正常對照組同樣涂耳，但未致敏。外用制劑各劑量組分別在發(fā)敏后30分鐘涂抹相應的西替利嗪外用制劑適量，灌胃對照組在發(fā)敏30分鐘后經(jīng)灌胃給與西替利嗪1.5mg/kg。24h后將小鼠脫臼處死，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑8mm的打孔器分別在左、右耳同一部位打下圓耳片，稱重，求左、右耳片重量之差，作為腫脹度，比較組間差異顯著性。
實驗結果1.西替利嗪外用制劑對大鼠同種被動皮膚過敏反應(PCA)的影響實驗結果表明，西替利嗪的質(zhì)脂體搽劑、普通搽劑和軟膏劑對大鼠同種被動皮膚過敏反應有著顯著的抑制作用，其效果顯著優(yōu)于灌胃對照組，而其血藥濃度卻顯著低于灌胃對照組。結果見表1。
表1，西替利嗪的外用制劑與灌胃給藥對大鼠同種被動皮膚過敏反應抑制作用和血藥濃度比較。
640nm吸光度值(A640) 血藥濃度(ng/ml)(n＝10)(n＝10)正常對照組0.03±0.005未檢測到模型對照組0.85±0.265未檢測到脂質(zhì)體搽劑高劑量組0.21±0.13193±28.9脂質(zhì)體搽劑低劑量組0.26±0.205未檢測到普通搽劑高劑量組 0.23±0.235127±22.6普通搽劑低劑量組 0.29±0.336未檢測到軟膏劑高劑量組0.24±0.257118±32.5軟膏劑低劑量組0.28 ±0.265 未檢測到灌胃對照組0.58±0.357*2089±105.7*與西替利嗪的外用制劑各組相比較，P＜0.05。
注.各外用制劑的高劑量濃度為10mg/ml，低劑量濃度為3mg/ml。
2.西替利嗪外用制劑對二甲苯致小鼠耳炎癥的影響實驗結果表明，西替利嗪的脂質(zhì)體搽劑、普通搽劑和軟膏劑對二甲苯所致的小鼠耳炎癥有著很好的抑制作用，而灌胃給藥未見此抑制作用。結果見表2。
表2，西替利嗪外用制劑和灌胃給藥對二甲苯所致的小鼠耳炎癥抑制作用的比較。
左耳重(克) 右耳重(克)耳重差(克)模型對照組0.0134±0.005 0.0281±0.008 0.0147±0.006脂質(zhì)體搽劑高劑量組0.0135±0.004 0.0193±0.010 0.0058±0.006**脂質(zhì)體搽劑低劑量組0.0134±0.005 0.0198±0.009 0.0064±0.004**普通搽劑高劑量組 0.0135±0.005 0.0197±0.010 0.0062±0.006*普通搽劑低劑量組 0.0133±0.003 0.0203±0.011 0.0070±0.007*
軟膏劑高劑量組0.0132±0.002 0.0196±0.014 0.0064±0.005*軟膏劑低劑量組0.0134±0.006 0.0211±0.012 0.0077±0.008灌胃對照組0.0133±0.004 0.0250±0.009 0.0128±0.006**與模型對照組比較，P＜0.01*與模型對照組比較，P＜0.05注.各外用制劑的高劑量濃度為10mg/ml，低劑量濃度為3mg/ml。
3.西替利嗪外用制劑對二硝基氟苯誘導的小鼠遲發(fā)性超敏反應(PTH)影響實驗結果表明，西替利嗪的脂質(zhì)體搽劑、普通搽劑和軟膏劑對二硝基氟苯誘導的小鼠耳遲發(fā)性超敏反應有著很好的抑制作用，而灌胃給藥未見此抑制作用。結果見表3。
表3，西替利嗪外用制劑和灌胃給藥對二硝基氟苯誘導的小鼠耳遲發(fā)性超敏反應抑制作用的比較。
左耳重(克)右耳重(克) 耳重差(克)模型對照組0.0121±0.005 0.0263±0.009 0.0142±0.006脂質(zhì)體搽劑高劑量組0.0122±0.004 0.0185±0.011 0.0063±0.005**脂質(zhì)體搽劑低劑量組0.0121±0.005 0.0198±0.009 0.0077±0.004**普通搽劑高劑量組 0.0123±0.005 0.0189±0.010 0.0066±0.006**普通搽劑低劑量組 0.0122±0.003 0.0201±0.011 0.0081±0.007軟膏劑高劑量組0.0121±0.002 0.0191±0.015 0.0070±0.006*軟膏劑低劑量組0.0122±0.006 0.0211±0.012 0.0089±0.009灌胃對照組0.0122±0.004 0.0253±0.008 0.0131±0.005**與模型對照組比較，P＜0.01*與模型對照組比較，P＜0.05注.各外用制劑的高劑量濃度為10mg/ml，低劑量濃度為3mg/ml。
討論我們通過采用大鼠同種被動皮膚過敏反應(PCA)，二甲苯致小鼠耳炎癥和二硝基氟苯誘導的小鼠遲發(fā)性超敏反應(PTH)三種模型對西替利嗪外用制劑的藥效學進行了實驗研究，發(fā)現(xiàn)西替利嗪的外用制劑不僅對組胺誘導的皮膚過敏有著強大的拮抗作用，而且對以二硝基氟苯為代表的化學物質(zhì)導致的皮膚遲發(fā)性超敏反應也有相當理想的效果，對二甲苯所致的小鼠耳急性炎癥效果也相當理想，而這在全身給藥途徑中，沒有任何的跡象能夠提示西替利嗪具有此種藥理學活性。西替利嗪的外用途徑給藥方式能夠?qū)ζつw的遲發(fā)性超敏反應有著良好的治療作用，這意味著西替利嗪外用制劑對臨床常見的各種化學物質(zhì)導致的慢性皮膚炎癥有著很好的應用前景，解決了多年來臨床對皮膚炎癥沒有理想治療藥物的問題，符合廣大患者的利益。而這種西替利嗪新的藥理活性的發(fā)現(xiàn)，對于西替利嗪的藥理作用機制研究也具有重要的啟示意義。最近的基礎研究表明，皮膚角質(zhì)細胞在皮膚過敏性反應和皮膚炎癥過程中扮演者重要的角色，但經(jīng)口服途徑給藥的西替利嗪卻無法接觸到皮膚的角質(zhì)細胞，我們的研究結果提示，高劑量的西替利嗪對角質(zhì)細胞活化可能具有抑制作用；二硝基氟苯誘導的小鼠遲發(fā)性超敏反應(PTH)主要是由Th1細胞介導的，此次研究結果提示我們，局部高劑量的西替利嗪對皮膚中Th1細胞介導的免疫反應可能具有重要的調(diào)節(jié)作用。這值得進行進一步的研究，對深入研究西替利嗪等組胺受體拮抗劑的藥理活性和藥物作用機制具有重要的啟發(fā)意義。我們的實驗研究結果預示著西替利嗪外用對以遲發(fā)性超敏反應為主的慢性皮膚炎癥具有很好的治療效果，具有良好的臨床應用前景。
2.西替利嗪外用制劑的制備實施例1西替利嗪脂質(zhì)體搽劑西替利嗪8g卵磷脂 70g膽固醇 30g十八胺 2g維生素E 5g磷酸鹽緩沖液(PBS) 1000ml制備工藝將處方中的脂溶性膜材卵磷脂、膽固醇、十八胺和維生素E按處方量的溶于適量的氯仿或乙醚等有機溶劑中，以能夠完全溶解的最少量為準，然后加入含有處方量西替利嗪的磷酸鹽緩沖液(PBS)，PBS液和有機溶劑的比例在1∶3～1∶6之間，用探頭型超聲儀短暫超聲2～5分鐘，直至形成穩(wěn)定的W/O乳劑，在減壓條件下將有機溶劑除掉，達到膠態(tài)后，另加PBS緩沖液在減壓下繼續(xù)蒸發(fā)，制得水性混懸液，即為大單層脂質(zhì)體，再次短暫超聲粉碎，得到較均一的單室脂質(zhì)體。
實施例2西替利嗪脂質(zhì)體搽劑西替利嗪5g卵磷脂 50g膽固醇 40g神經(jīng)酰胺25g維生素E 10g磷酸鹽緩沖液(PBS) 1000ml制備工藝同實施例1。
實施利3西替利嗪脂質(zhì)體搽劑西替利嗪12g卵磷脂 60g膽固醇 20g十八胺 8g維生素E 10g薄荷腦 3g磷酸鹽緩沖液(PBS) 1000ml制備工藝同實施例1。
用上述處方和方法制備的脂質(zhì)體穩(wěn)定性好，用葡聚糖凝膠(G-50)過濾法測定的包封率均在30％以上。
實施例4西替利嗪普通搽劑西替利嗪20g乙醇30ml丙二醇 100ml磷酸鹽緩沖液(PBS) 加至 1000ml制備工藝先將西替利嗪溶于適量的磷酸鹽緩沖液(PBS)中，加入處方量的乙醇和丙二醇，再用磷酸鹽緩沖液(PBS)加至1000ml即可。
實施例5西替利嗪普通搽劑西替利嗪10g乙醇200ml丙二醇 300ml蒸餾水加至 1000ml制備工藝先將西替利嗪溶于適量的蒸餾水中，加入處方量的乙醇和丙二醇，再用蒸餾水加至1000ml即可。
實施例4和實施例5所制備的搽劑裝入特定的容器(噴霧器或霧化器)內(nèi)，可以作為噴霧劑使用。
實施例6西替利嗪的軟膏劑西替利嗪8g羧甲基纖維素30g甘油400g尼泊金乙酯 2g蒸餾水加至 1000g制備工藝將羧甲基纖維素與甘油混勻，然后加入適量熱蒸餾水，放置待溶脹成凝膠后，再加入含有西替利嗪和尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。
實施例7西替利嗪的軟膏劑西替利嗪5g卡波普940 1g甘油60g吐溫80 2g尼泊金乙酯 0.5g三乙醇胺4g蒸餾水加至 1000g制備工藝將處方量的卡波普加入到含有西替利嗪的水溶液中，形成低粘度的酸性溶液，加入處方量的甘油、吐溫80和尼泊金乙酯后，用三乙醇胺調(diào)節(jié)PH值至7.0即可。
實施例8西替利嗪的軟膏劑西替利嗪3g羧甲基纖維素50g甘油200g尼泊金乙酯 5g尿素10g蒸餾水加至 1000g制備工藝將羧甲基纖維素與甘油混勻，然后加入適量熱蒸餾水，放置待溶脹成凝膠后，再加入含有西替利嗪、尿素和尼泊金乙酯的水溶液，加水至足量即可。
實施例9西替利嗪的氣霧劑西替利嗪10g乙醇20ml
尿素30g二氯二氟甲烷150g維生素C 7.5g無菌蒸餾水加至 1000ml制備工藝將處方量的西替利嗪、尿素、維生素C溶于無菌蒸餾水中，加入乙醇后砂芯漏斗過濾，用無菌蒸餾水加至1000ml，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入二氯二氟甲烷，即得。
權利要求
1.一種西替利嗪的藥物應用制劑，其特征在于它是一種用于皮膚過敏性疾病或皮膚慢性炎癥治療的局部外用制劑。
2.如權利要求1所述西替利嗪的局部外用制劑，其特征在于它是搽劑、軟膏劑、噴霧劑或氣霧劑。
3.如權利要求2所述的搽劑，它是脂質(zhì)體搽劑或普通搽劑。
4.如權利要求3所述的脂質(zhì)體搽劑，其特征在于它含有卵磷脂、膽固醇和維生素E。
5.如權利要求4所述的脂質(zhì)體搽劑，其特征在于它還含有十八胺、神經(jīng)酰胺和薄荷腦。
6.如權利要求2所述的軟膏劑，其特征在于它含有羧甲基纖維素、甘油和尼泊金乙酯。
7.如權利要求2所述的軟膏劑，其特征在于它含有卡波普940、甘油、尼泊金乙酯、吐溫80和三乙醇胺。
全文摘要
對各種皮膚過敏性疾病，目前尚沒有很好的治療藥物，西替利嗪是水溶性極強的藥物，很難通過皮膚的角質(zhì)層，只能夠停留在皮膚的表面，我們克服了現(xiàn)有技術中認為它外用不可能透過皮膚角質(zhì)層，不能在皮膚組織中達到有效的組織濃度的技術偏見，我們通過藥理學試驗證實西替利嗪的外用制劑對大鼠同種被動皮膚過敏反應(Rat PCA)模型和二甲苯致小鼠耳炎癥模型有著很好的抗過敏和抗炎作用，并避免了全身給藥引起的中樞系統(tǒng)不良反應。在實驗中我們還意外發(fā)現(xiàn)西替利嗪的外用制劑對二硝基氟苯誘導的小鼠遲發(fā)性超敏反應(PTH)有很好的抑制作用，這種西替利嗪新的藥理作用的發(fā)現(xiàn)，表明西替利嗪外用對以遲發(fā)性超敏反應為主的慢性皮膚炎癥有著很好的治療作用。本發(fā)明提供的西替利嗪外用制劑均有著很好的藥物療效。
文檔編號A61K9/06GK1634063SQ20041009072
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月10日 優(yōu)先權日2004年11月10日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥股份有限公司