專利名稱：復(fù)方維生素咀嚼片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種復(fù)方維生素咀嚼片及其制備工藝，更具體地說是將維生素E和維生素C的組合物制備成咀嚼型片劑，解決這種組合物其他劑型的缺點，同時提高生物利用度，屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
維生素是機體維持正常代謝和功能所必須的一類低分子化合物。它是人體六大營養(yǎng)要素之一，對人體健康非常重要。由于人體自身不能合成，只能從外界攝取，所以日常補充維生素制劑以滿足人體所需、增強機體健康已被大多數(shù)人所接受。
在眾多維生素類產(chǎn)品中，維生素EC復(fù)合劑僅為兩種維生素的復(fù)方制劑，但把脂溶性維生素E和水溶性維生素C復(fù)合在同一制劑中產(chǎn)生的協(xié)同抗氧化作用，比單獨服用效果更好；而與多種維生素復(fù)合劑相比使用人群更加廣泛，價格也較低。
中國營養(yǎng)學(xué)會醫(yī)學(xué)專家建議國內(nèi)患者每天服用一定量的維生素E和的維生素C，以便科學(xué)地補充人體所需的維生素。
近年來，隨著人們對健康的不斷追求，改善醫(yī)藥制劑的服用性和便攜性等，對于即使沒有水的情況下也能夠方便地服用的制劑產(chǎn)品的需求越來越高，尤其是對于小兒或者高齡患者以及一些吞咽困難的患者來說，可以咀嚼服用的咀嚼型產(chǎn)品更加容易被接受。
目前，市場上銷售的維生素以吞服者居多，作為努力改善口服順應(yīng)性的此類制劑的嘗試，目前上市的維生素EC顆粒劑，雖然可以通過用水沖服，但是由于維生素E的脂溶性特點，在水中不溶解，且密度比水小，用水沖飲時，維生素E漂浮在水面上，形成一層油膜，飲用時，相當一部分的維生素E都附著在飲用器具(玻璃器皿、塑料器皿或者不銹鋼器皿)的壁上，造成劑量上的損失，因此，只有在吞服時，才能夠劑量準確。所以，維生素EC顆粒劑失去了其服用舒適的特點，反而因劑量大，造成一定程度上的服用不便。
維生素E是一種脂溶性的維生素，同其他的如生育三烯酚類、膽固醇類等非極性類脂成分的吸收途徑相同(Kayden和Traber，1993類脂研究雜志，34343-358)。依靠肝臟產(chǎn)生的膽汁乳化成微粒來完成吸收過程。但現(xiàn)在上市的維生素EC類的產(chǎn)品普遍存在著維生素E的生物利用度偏低，僅有20～30％。
研究人員在提高維生素E的生物利用度上作了很多的嘗試侯惠民等發(fā)明了一種自乳化形式的釋藥系統(tǒng)(中國專利CN 1086131A)，來實現(xiàn)提高維生素E的生物利用度的目的，但是該法的生產(chǎn)效率較低，工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高，使得產(chǎn)品的價格較高，對于我國的現(xiàn)階段情況來說，患者不易接受。也有人考慮到將維生素E做成糖漿劑來提高生物利用度，梁永鉬等人在“中國醫(yī)院藥學(xué)雜志”1986年第六卷第十二期上發(fā)表了“維生素E糖漿劑的生物利用度試驗”的文章。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服目前含有維生素EC類制劑中的普通片劑以及其它劑型吞服不便、藥物順應(yīng)性差、甚至片劑發(fā)生維生素E滲出、生物利用度差的缺點，提供一種服用方便、劑量準確、生物利用度高的復(fù)方維生素咀嚼片。
本發(fā)明要解決的另一個技術(shù)問題是提供這種復(fù)方維生素咀嚼片的適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。
如果能夠在胃液中形成高度分散的細小微粒，可以提高本品的生物利用度。本發(fā)明的實驗人員嘗試通過將維生素E分散在骨架型或者多孔性的親水型的吸收劑中，通過藥學(xué)上常用的固體分散法，將維生素E分散在一種多孔性或者親水性的骨架材料上，形成一種極微小的分散體，發(fā)現(xiàn)通過此法制成的維生素E-吸收劑高度分散的固體組合物，在咀嚼服用時，形成極細的微粒，使得維生素E在人體內(nèi)的吸收利用大大提高。同時發(fā)現(xiàn)，制成的咀嚼片不僅解決了維生素E在其他類型的制劑中常見的一些問題如滲出、油斑等，而且對生物利用度也有了很大的提高，同時，利用本發(fā)明制成的咀嚼片生產(chǎn)工藝簡單，成本低廉，生產(chǎn)效率高，且口感易于被患者所接受。
由于維生素E為油狀粘稠的液體，因此本品在壓片時需要先進行固化，在最初的試驗中，我們采用了用PEG、泊洛沙姆固體分散、糊精淀粉等輔料吸收等方式進行，得到了很好的效果。后來又采用了液體藥物比較常用的吸收輔料微粉硅膠，發(fā)現(xiàn)維生素E與微分硅膠的比例為1∶0.5～5時，對維生素E吸收效果比較好。同時發(fā)現(xiàn)，在對維生素E進行分散時，采用藥學(xué)上常用的溶液法沉淀法和熔融法，都取得了很好的效果。另外，在加入了維生素C后，考慮到維生素C的特點，對金屬離子以及酸堿度的影響比較大，因此，我們在處方中加入了檸檬酸以及檸檬酸鈉作為金屬離子的絡(luò)合劑以及調(diào)整處方中pH的酸堿緩沖劑。還可以選用酒石酸及其鹽、依地酸及其鹽。
為了使制成的片劑更加漂亮，更使人容易接受，在復(fù)方維生素EC咀嚼片中還可以加入0.5～100重量份的食用色素。
所述的附型劑可以選擇淀粉、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇、碳酸鈣、磷酸鈣中的任意兩種或者任意兩種以上的混合物。
眾所周知，維生素C本身具有一種甜橙的香味，但是由于其酸度較大，60％的使用者的感覺是由于太酸而影響到使用本品時的舒適性，因此，在本品中加入一定量的甜味劑和采用一定量的甜味附型劑，同時加入一定量的香精，使得人們更易于接受。所述的矯味劑包括甜味劑(可以選用甜蜜素、阿斯巴甜、糖精鈉、甘草甜素、蔗糖等)和食用香料(可以選用橘子香精、甜橙香精、蘋果香精、奶油香精等)或者其中的任意組合。
本發(fā)明的優(yōu)點是提供了一種服用方便、劑量準確、生物利用度高的復(fù)方維生素咀嚼片。同時，通過本發(fā)明制成的咀嚼片不會出現(xiàn)脂溶性維生素制劑常見的一些問題如滲出、油斑等。此外，利用本發(fā)明制成的咀嚼片生產(chǎn)工藝簡單，成本低廉，生產(chǎn)效率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明，并不以任何方式限制本發(fā)明。凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。


圖1維生素EC咀嚼片和維生素EC顆粒劑血藥濃度時間曲線圖。
具體實施例方式
實施例1、維生素EC咀嚼片

制成 1000片工藝步驟1、將處方量的維生素C粉碎過100目篩，將處方量的蔗糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、阿斯巴坦、PVP、糊精粉碎過80目篩；2、將處方量的微粉硅膠、阿斯巴坦混合均勻，與維生素E用適量無水乙醇溶液制成軟材，20目篩制成濕顆粒，60℃以下干燥，20目篩整粒，備用；3、將檸檬酸、檸檬酸鈉檸檬黃用適量的20％乙醇溶解，備用；4、將維生素C、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、PVP、糊精粉混合均勻，用上述的檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬黃溶液制成軟材，用20目尼龍篩制粒，60℃干燥，20目尼龍篩整粒；5、將制好的兩種顆粒與處方量的香精、硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。
實施例2維生素EC咀嚼片

制成1000片將維生素C與預(yù)膠化淀粉、糊精、甘露醇、阿斯巴坦、蔗糖在攪拌制粒機中混合均勻，得到混合物(I)，將檸檬酸、檸檬酸鈉、PVP-K30、色素溶解于適量的20～75％的乙醇溶液中，用此溶液與上述的混合物I一起制成軟材，20目尼龍篩制成濕顆粒，60℃以下熱風(fēng)循環(huán)干燥至水分含量在1％以下，用20目尼龍篩整粒，得到混合物(II)。將處方量的維生素E與處方量的聚乙二醇置于夾層鍋內(nèi)，蒸汽加熱到60～70℃，形成一透明溶液，迅速低溫冷卻至4℃，在低溫條件下粉碎成40目以上的細粉；與上述混合物II以及處方量的香精、硬脂酸鎂混合均勻，在高速旋轉(zhuǎn)壓片機上壓片，得到維生素E和維生素C咀嚼片。
實施例3維生素EC咀嚼片

制成 1000片按照實施例2的方法，將其中的聚乙二醇換成泊洛沙姆，同法進行操作，即可制得維生素EC咀嚼片。
實施例4按照實施例1～3制得的片劑，置于60℃條件下放置10天，進行口味、外觀性狀、含量、HPLC法有關(guān)物質(zhì)等項指標進行檢查，結(jié)果見下表

實施例5通過75名志愿者使用維生素EC產(chǎn)品，每25人一組，分別使用三種產(chǎn)品，采用問卷的形式，進行對照。
表5對按照實施例1-3得到的產(chǎn)品同目前市場上銷售的同類產(chǎn)品的比較

*1、不可接受，2、勉強接受，3、可以接受，4、愿意接受，5、喜歡接受。
通過以上試驗可知，對于使用者來說，維生素EC咀嚼片在接受程度及使用舒適性方面明顯優(yōu)于現(xiàn)有維生素EC制劑。
實施例6通過對實施例1所制得的樣品同上市的維生素EC顆粒劑對制劑產(chǎn)品中的維生素E進行生物利用度的試驗，結(jié)果見表6。
表6維生素EC顆粒劑生物利用度試驗結(jié)果

表7維生素EC咀嚼片生物利用度試驗結(jié)果


表8維生素EC制劑的藥動學(xué)參數(shù)

圖1維生素EC咀嚼片和維生素EC顆粒劑血藥濃度時間曲線圖通過以上試驗發(fā)現(xiàn)，維生素EC咀嚼片人體生物利用度明顯高于維生素EC顆粒劑。
權(quán)利要求
1.復(fù)方維生素EC咀嚼片，以維生素E和維生素C為主藥，其特征在于其組分和用量如下重量份維生素E10～100維生素C20～400吸收劑 1～20賦型劑 200～2000粘合劑 2～100助流劑 2～80穩(wěn)定劑 3～100矯味劑 5～300著色劑 0.5～100
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維生素EC咀嚼片，其特征在于所述的吸收劑為液相微粉化硅膠、氣相微粉化硅膠、聚氧乙烯類、聚山梨酯類、聚氧乙烯醚類中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維生素EC咀嚼片，其特征在于所述的賦型劑為淀粉、微晶纖維素、蔗糖、葡萄糖、乳糖、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚醇、碳酸鈣、磷酸鈣中的任意兩種或者任意兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維生素EC咀嚼片，其特征在于所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、淀粉漿、糊精中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維生素EC咀嚼片，其特征在于所述的助流劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、超微粉碎的聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維生素EC咀嚼片，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為對金屬離子具有絡(luò)合作用的有機酸或者他們的堿金屬或堿土金屬鹽，可以是檸檬酸及其鹽、酒石酸及其鹽、依地酸及其鹽中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維生素EC咀嚼片，其特征在于所述的矯味劑為一種或幾種制藥工業(yè)或食品工業(yè)中可以接受的甜味劑、香料中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維生素EC咀嚼片，其特征在于所述的著色劑為天然的或者人工合成的在制藥工業(yè)中和食品工業(yè)中可以接受的色素，可以是日落黃、胭脂紅、果綠、蘿卜色素、姜黃色素中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方維生素EC片，其特征在于其組分和用量如下重量份維生素E 50.0維生素C 100.0預(yù)膠化淀粉 150.0糊精 150.0蔗糖 320.0微粉硅膠 50.0甘露醇 100.0阿斯巴坦 10.0檸檬酸 6.0檸檬酸鈉 24.0PVP 30.0黃色色素 適量香精 4.4硬脂酸鎂 5制成1000片
10.根據(jù)權(quán)利要求11所述的復(fù)方維生素EC咀嚼片的制備工藝，包括以下步驟a、將處方量的維生素C粉碎過100目篩，將處方量的蔗糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、阿斯巴坦、PVP、糊精粉碎過80目篩；b、將維生素E溶解于適量的無水乙醇、丙酮或者乙酸乙酯中，與微粉化硅膠充分攪拌均勻，干燥，得到混合物I。將混合物I與處方量的阿斯巴坦、2/3量的預(yù)膠化淀粉以及2/3量的糊精混合均勻，用2/3量的PVP的無水乙醇溶液制成軟材，20目篩制成濕顆粒，60攝氏度干燥，得到顆粒II，備用；c、將維生素C、蔗糖、1/3量的預(yù)膠化淀粉、甘露醇、1/3量的糊精粉混合均勻，用檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬黃、1/3量的PVP的20％乙醇制成軟材，用20目尼龍篩制粒，60℃干燥，20目尼龍篩整粒；得到顆粒III；d、將上述顆粒II和顆粒III與處方量的香精、硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得，包裝，即得。
11.根據(jù)權(quán)利要求12所述的咀嚼片的制備工藝，其特征在于還可以采用流化床一步制粒法進行制粒。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方維生素咀嚼片，屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域。該咀嚼片由維生素E和維生素C組成，還包含有吸收劑、賦型劑、粘合劑、助流劑、穩(wěn)定劑、矯味劑和著色劑。其優(yōu)點是服用方便、劑量準確，口感好，生物利用度高。
文檔編號A61K9/20GK1785179SQ20041009842
公開日2006年6月14日 申請日期2004年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日
發(fā)明者李小峰, 孫亞洲, 周志文, 張洪山 申請人:北京昭衍博納新藥研究有限公司