国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      基于陶瓷的用來注入軟組織的可注射植入物的制作方法

      文檔序號(hào):975582閱讀:514來源:國知局
      專利名稱:基于陶瓷的用來注入軟組織的可注射植入物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及經(jīng)皮下或皮內(nèi)注入纖維組織的植入物。這些植入物用于人或動(dòng)物的修補(bǔ)或整形手術(shù);或在美容皮膚方面用于注入皺紋、細(xì)紋、皮膚凹陷和疤痕,包括在接受易導(dǎo)致脂肪代謝障礙的治療后,將其注入皮膚缺陷處,而脂肪代謝障礙通常的特征就是面部脂肪萎縮。
      相當(dāng)數(shù)量的產(chǎn)品現(xiàn)在正在使用中。每種產(chǎn)品都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。
      被禁止注射的硅油是很容易使用的。然而,由于簡(jiǎn)單的重力作用,在注射后會(huì)觀察到聚硅酮液珠移入注射點(diǎn)之下的組織中。不正確或大量地使用聚硅酮是導(dǎo)致聚硅酮病癥(siliconoma),甚至是遲發(fā)型過敏反應(yīng)的原因。聚硅酮是非生物降解的。
      Teflon膠是聚四氟乙烯微粒(直徑從10到100μm)的甘油懸浮液。在很多情況下,該產(chǎn)品導(dǎo)致嚴(yán)重和慢性的血清感染。幾個(gè)月后,大多數(shù)病人不得不將其從真皮或真皮下組織中取出。同樣現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)肝臟中也有小的聚四氟乙烯微粒。
      近十年來,膠原質(zhì)懸浮液被廣泛使用。既然膠原質(zhì)是事實(shí)上用于治療皮膚老化,并從市場(chǎng)認(rèn)可中獲益的唯一藥物,它在很長時(shí)間內(nèi)在治療這些適應(yīng)癥的領(lǐng)域維持了主導(dǎo)地位。只在約3%的病人中有一些過敏反應(yīng)。在大多數(shù)病人中,平均3到5個(gè)月會(huì)發(fā)生膠原質(zhì)的再吸收,這就要求病人一年注射幾次來獲得一定水平的療效。最后,應(yīng)該注意到膠原質(zhì)是來源于牛的。
      生物學(xué)樣品是取自病人自身。應(yīng)該承認(rèn)脂肪細(xì)胞再植這個(gè)想法是很令人感興趣的,但臨床經(jīng)驗(yàn)證明它行不通。這些脂肪細(xì)胞在幾周內(nèi)就被吸收并消失了。另一個(gè)系統(tǒng)包括將病人的血漿加入?;蜇i來源的膠原質(zhì)明膠中。結(jié)果是更令人失望的,并且產(chǎn)品是動(dòng)物來源的。
      透明質(zhì)酸的大多數(shù)藥學(xué)形式或醫(yī)學(xué)儀器上的形式是透明質(zhì)酸鈉凝膠。由于其易于注射,使用安全而被廣泛使用。并且因?yàn)樗纳锛嫒菪院蜔o毒的特點(diǎn)也給人們提供了一個(gè)不錯(cuò)的選擇。此外,這些透明質(zhì)酸鈉凝膠也廣泛使用在眼睛手術(shù)中。然而,它們快速的生物再吸收性(一般是在4到6個(gè)月之間)會(huì)讓想將其注入皺紋或皮膚凹陷處的使用者失望,因?yàn)楸仨氃诤芙⑶夜潭ǖ臅r(shí)間內(nèi)反復(fù)注射。
      生物塑料是分散在聚乙烯吡咯烷酮中的聚硅酮微粒(直徑在70到140μ)。發(fā)現(xiàn)有排異反應(yīng)。
      聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球直徑在20到40μm,其懸浮液既可以是在明膠溶液中,也可以是在膠原質(zhì)溶液或透明質(zhì)酸溶液中。雖然PMMA以眼內(nèi)植入物的形式廣泛應(yīng)用于眼科領(lǐng)域,但它是不能生物降解的。在皮膚美容領(lǐng)域,由于沒有足夠的歷史,人們不知道在真皮內(nèi)植入后5到6年后這些植入物有什么作用。此外,當(dāng)載體是膠原質(zhì)溶液時(shí),有3%的過敏情況被報(bào)道。
      多態(tài)的聚乳酸微粒(PLA)的直徑是在40到63μm并懸浮在羧甲醚纖維素鈉中。以Newfill為名字的產(chǎn)品代表了其有益的進(jìn)展,它有相對(duì)較長的療效并降低了注射間隔。所用的聚合物是L-PLA100(結(jié)晶形式的100%左旋PLA),它有極慢的再吸收動(dòng)力學(xué)(大于5年)。然而,組織內(nèi)存在PLA晶體也是令人感到可怕的,在特定情況下,它在反復(fù)注射過程中會(huì)導(dǎo)致長期慢性發(fā)炎反應(yīng)。使用CMC(纖維素衍生物)在一方面可以導(dǎo)致過敏反應(yīng),在另一方面體內(nèi)沒有可降解纖維素的酶系統(tǒng)。進(jìn)一步的是,CMC在使用前需要臨時(shí)配制,要強(qiáng)烈搖勻以及極差的注射性能限制了它的使用,也喪失了很多用戶。在兩年時(shí)出現(xiàn)的肉芽腫瘤和囊瘤的情況已開始見報(bào)道了,這在大多數(shù)情況下需要做撕除手術(shù)。
      本發(fā)明的目的是克服市場(chǎng)上現(xiàn)存產(chǎn)品的缺點(diǎn),尤其是使用動(dòng)物來源的產(chǎn)品,特別是牛來源的產(chǎn)品的缺點(diǎn),以及定期注射的缺點(diǎn)(每幾個(gè)月)、出現(xiàn)過敏反應(yīng)的缺點(diǎn)和不易于注射的缺點(diǎn)。
      為達(dá)到這個(gè)目的,本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
      是使用一種可生物降解的具有假塑性的觸變性化合物,它可用于本發(fā)明的可注射植入物中。這就可以穩(wěn)定懸浮液,并顯著促進(jìn)任何物質(zhì)的注射,而無論該物質(zhì)是否可生物降解;使得生產(chǎn)上述植入物更方便,并使得上述植入物有更好的用25到30規(guī)格的細(xì)針注射的可注射性。這一般對(duì)皮膚和/或美容用途是優(yōu)選的。
      本發(fā)明的另一個(gè)具體實(shí)施方式
      是使用了一種可再吸收的陶瓷化合物。之所以選擇它是因?yàn)槠錈o害并且早已用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,尤其骨組織植入物領(lǐng)域。
      現(xiàn)已知道一類包括專利EP-B1-0 627 899在內(nèi)的專利和專利申請(qǐng)。該專利描述了包含生物兼容的陶瓷基質(zhì)的可注射植入物組合物。該基質(zhì)以藥學(xué)上可接受的液體載體形式存在,選自緩沖的含水介質(zhì)、可由注射點(diǎn)分散進(jìn)組織的生物兼容的有機(jī)聚合物和它們的混合物。其中,陶瓷基質(zhì)所含有的微粒粒徑分布在50μm到250μm范圍內(nèi)。上述專利的植入物用于注入纖維腔中,主要是在接近骨組織或硬組織(hard tissue)的地方。雖然,所描述的植入物可以用規(guī)格大于20、更好是大于22的針注入軟組織,但是(而且相反的是),也有人指出這類應(yīng)當(dāng)幫助組織生長的注射優(yōu)選采用規(guī)格20或更小的針,并在用于鼻修補(bǔ)或括約肌修補(bǔ)時(shí)注射到接近骨頭或軟骨的地方。要進(jìn)一步明確說明的是,應(yīng)當(dāng)允許用細(xì)針注射的陶瓷的尺寸是在50μm到250μm,優(yōu)選在100μm到200μm。尺寸小于50μm的陶瓷顆粒有被過度吞噬的缺點(diǎn)。而大于200μm,該顆粒就難于注射了。在實(shí)施例中,被注射和分析的植入物包含有與膠原質(zhì)混合的羥基磷灰石(HA)。它們均表現(xiàn)出開始鈣化。另一個(gè)實(shí)施例不單單含有陶瓷。在專利的導(dǎo)言部分,已經(jīng)清晰地闡明膠原質(zhì)是用于填充皮下,而陶瓷顆粒是在靠近骨頭和軟骨的地方用于修補(bǔ)。然而按以上解釋的,膠原質(zhì)的存在是不希望有的。
      Hubbard William G(例如WO-A-93/15721)和BIOform公司(例如WO-A-01/12247和EP-A-1 080 698)的文件已公知。它們描述了生物兼容的和永久(即非吸收的)的含有陶瓷顆?;|(zhì)的材料,這些材料用于增加軟組織的體積。上述的顆粒實(shí)質(zhì)上是球形的并有受控的尺寸。一般是在35μm到150μm,但也可以小于35,優(yōu)選10μm到30μm。在WO-A-93/15721和WO-A-01/12247中,優(yōu)選的陶瓷材料是羥基磷灰石或HAP,但磷酸三鈣也是可用的。這些顆粒的載體是含有多糖的可再吸收的、生物兼容的潤滑材料。WO-A-93/15721中提到的可能的多糖是羧甲基纖維素鈉(CMC)和甘油,二者的聯(lián)合使用則是特別優(yōu)選的。在WO-A-01/12247中提到的可能的多糖是透明質(zhì)酸,但是羧甲基纖維素鈉(CMC)和甘油,以及二者的聯(lián)合使用還是優(yōu)選的。按照這個(gè)現(xiàn)有技術(shù),這些植入物與本發(fā)明的本質(zhì)區(qū)別在于植入物的永久性能。
      本發(fā)明的可注射植入物克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)。它們使得將簡(jiǎn)單有效的產(chǎn)品注入皺紋、細(xì)紋、疤痕和/或皮膚凹陷處成為可能。而這些產(chǎn)品幾乎是全部可生物再吸收的。
      本發(fā)明首先涉及至少一種具有假塑性的、生物可降解的觸變性化合物在經(jīng)皮下或皮內(nèi)注入纖維組織的植入物的用途。,優(yōu)選至少一種具有假塑性體的、可生物再吸收的觸變性化合物,更優(yōu)選至少一種以黃原膠為基礎(chǔ)的、有假塑性的觸變性化合物。
      按照本發(fā)明,將這樣一種可生物降解、具有假塑性的觸變性化合物用于可注射植入物中,使得懸浮液穩(wěn)定,使得注射任何可生物降解或不可生物降解的物質(zhì)變得顯著方便,使得生產(chǎn)上述植入物更加方便,并使得用規(guī)格一般在25到30的細(xì)針注射上述植入物更加方便,這在皮膚和/或美容用途方面是優(yōu)選的。
      第二方面,本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮下或皮內(nèi)注入纖維組織的植入物。它含有至少一種具有假塑性的、生物可降解的觸變性化合物,優(yōu)選至少一種具有假塑性的、可生物再吸收的觸變性化合物,更優(yōu)選的是至少一種以黃原膠為基礎(chǔ)的、有假塑性的觸變性化合物。
      本發(fā)明特別涉及上述植入物的一個(gè)具體實(shí)施方式
      ,即一種經(jīng)皮下或皮內(nèi)注射入纖維組織的植入物。該植入物含有至少一種生物兼容的陶瓷化合物微粒在至少一種載體液體中的懸浮液;上述植入物的特點(diǎn)在于上述微粒是可生物降解的,優(yōu)選的是可生物再吸收的,并且其尺寸在10μm到80μm,優(yōu)選的在10μm到50μm,更優(yōu)選的在10μm到45μm,再優(yōu)選15μm到40μm;上述陶瓷化合物含有至少一種選自下組的成份磷酸三鈣(βTCP)和兩相性產(chǎn)品(BPC)組成,包括比例可變的HAP和βTCP,上述的成份優(yōu)選βTCP;其特點(diǎn)還在于上述載體液體含有至少一種以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的化合物和至少一種具有假塑性的、生物降解的觸變性化合物,優(yōu)選至少一種具有假塑性體性能的、生物再吸收的觸變性化合物,更優(yōu)選的是至少一種以黃原膠為基礎(chǔ)的、有假塑性體性能的觸變性化合物。
      按照本發(fā)明,術(shù)語“植入物”既指要用于移植的組合物,也指已植入人或動(dòng)物體內(nèi)的組合物。按照本發(fā)明,術(shù)語“載體液體”指這樣的化合物它是液體形式,并運(yùn)輸陶瓷化合物。術(shù)語“液體”在這里也指凝膠(例如,粘彈性的凝膠)。按照本發(fā)明,術(shù)語“凝膠”指具有粘性的、流變的和觸變性的三維物理結(jié)構(gòu)。這樣的凝膠包含至少一種有假塑性的觸變性化合物。按照本發(fā)明,術(shù)語“纖維組織”指能用纖維填充的、本質(zhì)上是纖維性能的皮下空間。按照本發(fā)明,術(shù)語“皮下”指皮下的,即真皮以下的。按照本發(fā)明,術(shù)語“皮內(nèi)”指在真皮厚度以內(nèi)。按照本發(fā)明,術(shù)語“懸浮”是指一種粉末分散在液體中的形式或不溶物分散在上述液體中的形式。
      按照本發(fā)明,術(shù)語“生物降解”或“降解”是指一種物質(zhì)在生物環(huán)境中,由于細(xì)胞的、酶的、細(xì)菌的或病毒的活性導(dǎo)致的分解作用。生物降解與物理性能的損失是一致的。按照本發(fā)明,術(shù)語“生物再吸收”或“再吸收”是指導(dǎo)致物質(zhì)完全消失的生物降解,降解產(chǎn)物一般由腎臟或代謝作用去除。
      按照本發(fā)明,無論植入物是否是其優(yōu)選的具體實(shí)施方式
      ,都含有至少一種有假塑性的、可生物降解的觸變性化合物,優(yōu)選的是至少一種有假塑性、可生物再吸收的觸變性化合物,更優(yōu)選的是至少一個(gè)以黃原膠為基礎(chǔ)的、有假塑性的觸變性化合物。例如,來自CPKELCO公司的Xanthural 180化合物。
      照本發(fā)明植入物的優(yōu)選實(shí)施方式中,陶瓷化合物的微粒一旦被植入纖維組織,在2到36個(gè)月內(nèi),優(yōu)選的是在3到24個(gè)月內(nèi),更優(yōu)選的是在4到18個(gè)月內(nèi),一般是可再吸收的(或?qū)嵸|(zhì)上是可再吸收的)。所以,這稱為可再吸收陶瓷。不用說,所選擇的載體液體自己也是可生物降解,優(yōu)選是可生物再吸收的,并且與陶瓷化合物的再吸收性兼容。按照本發(fā)明,在任何情況下都應(yīng)該小心以避免動(dòng)物來源的載體(例如,牛膠原質(zhì))。
      微粒的尺寸是用篩網(wǎng)(按照AFNOR,一般是利用標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)通過抽吸和震動(dòng)的方法來進(jìn)行)或激光粒度測(cè)定檢得的平均尺寸。用篩網(wǎng)的方法的出錯(cuò)百分率一般大約是在10%,而用激光粒度測(cè)定的出錯(cuò)百分率一般大約是在2%。微粒的尺寸一般是在10μm到80μm,優(yōu)選的話在10μm到50μm。再優(yōu)選的是在10μm到45μm,更優(yōu)選的是在15μm到40μm。
      微粒的任何形式均包括在本發(fā)明內(nèi)容中。按照一種派生的方式,微粒實(shí)質(zhì)上可以是微球。
      按照本發(fā)明,術(shù)語“微?!笔侵副黄胀夹g(shù)人員公知的生物兼容性賦形劑包裹或未被包裹的微粒。
      那么,按照本發(fā)明,可再吸收的陶瓷微粒是一種既非有機(jī)的又非金屬的物質(zhì)。它通常經(jīng)過一定溫度和壓力(燒結(jié))下的固化處理。該陶瓷的一般結(jié)構(gòu)是兩相性的透明相(基質(zhì))和晶體相(針狀結(jié)晶)。通常的陶瓷是琉璃產(chǎn)品、瓷器、陶器和玻璃等。在本發(fā)明中更有利的、新穎的陶瓷有一些更好的特點(diǎn),例如高度耐腐蝕性,稠密陶瓷(dense ceramics)的機(jī)械特性和可工業(yè)應(yīng)用的電和離子性能。不同種類的陶瓷,包括磷酸鈣,其組分不同。它們是生物活性陶瓷。
      將可注射的植入物植入體內(nèi),其目的實(shí)質(zhì)是要生長新的膠原質(zhì)纖維組織,這一般稱為新膠原生長(neocollagenesis),它是用來注入細(xì)紋或皮膚凹陷處的。隨后啟動(dòng)該機(jī)理,即合成新的膠原質(zhì)纖維,但這不需要植入物在體內(nèi)保留很長時(shí)間。明確地說,任何外來植入體都會(huì)導(dǎo)致非特異的外來體發(fā)炎反應(yīng)。這在中期是需要的。選擇一種如上所述的有一段再吸收時(shí)間的陶瓷化合物,能獲得最大的療效和最小的危險(xiǎn)。
      明確地說,不能再吸收的植入物是不需要的。那么,按照本發(fā)明,有利的是在皮下或真皮內(nèi)注射后,構(gòu)成礦物相的陶瓷化合物幾乎全部降解或溶解了,然后幾乎全部通過自然過程排出體外。
      此外,按照本發(fā)明,該植入物結(jié)合了使用方便、產(chǎn)品的可注射性、一段控制時(shí)間后載體和陶瓷化合物的可再吸收性和產(chǎn)品的無過敏原性(因?yàn)闆]有動(dòng)物來源的化合物)的優(yōu)點(diǎn)。這使得初步測(cè)試不再需要。
      按照本發(fā)明,該陶瓷化合物的比表面積一般在0.5m2/g到100m2/g,優(yōu)選2m2/g到27m2/g。比表面積一般用BET方法測(cè)定。
      本發(fā)明還涉及這樣的可注射植入物,其中的微粒存在于載體液體中,其重量/體積比嚴(yán)格地局限于大于0%并小于15%,優(yōu)選在2%到12%之間。
      按照本發(fā)明,該陶瓷化合物一般包含有至少一種選自下組的成份由磷酸三鈣(βTCP)和兩相性產(chǎn)品(BPC),其中BPC含有羥基磷灰石(HAP)和βTCP,并且二者比例可變。如果上述微粒是可生物降解的,優(yōu)選是可生物再吸收的,則上述成份優(yōu)選βTCP。那么,本發(fā)明的HAP就排除在外了。
      羥基磷灰石(HAP)的分子通式是Ca10(PO4)6(OH)2,它最接近生物磷灰石晶體。它的Ca/P的原子比率(1.67),一般比骨頭低。磷酸三鈣(βTCP)的分子式是Ca3(PO4)2。它的Ca/P的原子比率一般在1.5。兩相性產(chǎn)品(BPC)以可變的比例組合了HAP和βTCP。應(yīng)該注意到制備這些產(chǎn)品時(shí)有很多變化因素會(huì)影響它們的生物學(xué)行為例如基本組成、礦物相的本質(zhì)、微孔隙、大孔隙和雜質(zhì)的存在。
      按照本發(fā)明,在這個(gè)特別優(yōu)選的具體實(shí)施例中,本發(fā)明的陶瓷化合物是有生物活性的,故而可與活組織進(jìn)行化學(xué)交換。按照本發(fā)明,術(shù)語“生物活性”是指一種允許在植入物-受體接觸面上發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的性能。這直接取決于該物質(zhì)的化學(xué)和理化性能,并且與生物惰性(有生物兼容性卻是惰性物質(zhì))是相反的。在注射植入后,該化合物一般是細(xì)胞外溶解和細(xì)胞源降解的位點(diǎn),這一般取決于該物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)(βTCP,BCP),物理結(jié)構(gòu)(該物質(zhì)的孔)和其所處的環(huán)境。包括載體液體在內(nèi)的生物學(xué)液體占據(jù)了陶瓷化合物的微孔從而富集了鈣。按照本發(fā)明,優(yōu)選的降解作用是植入物的再吸收,一般應(yīng)該不要太快以致于不發(fā)生非特異性的外來體發(fā)炎反應(yīng)。而該反應(yīng)是新膠原質(zhì)纖維合成的原因。HAP是微溶的并且它在體內(nèi)的降解速率一般是非常低的,但它有改變pH值的功能。βTCP溶解性比較好,并有較高的體內(nèi)降解速率。兩相產(chǎn)品有改變HAP和βTCP之間比率的功能。那么,移植的結(jié)果就取決于占據(jù)和再吸收的動(dòng)力學(xué)。而按照本發(fā)明這些動(dòng)力學(xué)以植入物的化學(xué)和理化性能為條件的。有利的是,按照本發(fā)明,這些標(biāo)準(zhǔn)可以由植入物的本質(zhì)來控制。
      例如,陶瓷微粒是由SBM公司以βTCP顆粒賣出來的Biosorb顆粒。
      載體液體的可再吸收性一般有限,是在1到4個(gè)月。
      生物兼容的凝膠是較好的載體液體,優(yōu)選可生物再吸收的凝膠。
      在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方式
      中,載體液體是以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的化合物,該化合物含有占優(yōu)勢(shì)的透明質(zhì)酸。按照本發(fā)明,術(shù)語“為基礎(chǔ)”是指至少上述化合物中大多數(shù)是透明質(zhì)酸,交聯(lián)或非交聯(lián)的,或其鹽形式或其多聚糖衍生物。
      在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施方式
      中,上述以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的化合物包含分子量大于一百萬道爾頓的透明質(zhì)酸,優(yōu)選分子量在一百萬到五百萬道爾頓。
      載體液體還可以額外含有至少一種成份,該成份選自纖維素衍生物,例如除透明質(zhì)酸以外的CMC(羧甲基纖維素)、HPMC(羥基丙基甲基纖維素)或HPC(羥基丙基纖維素)和葡糖胺基葡聚糖。
      按照本發(fā)明,植入物是微粒形式的,任選以微球形式懸浮于運(yùn)輸上述微粒的載體液體中。這些微粒的直徑應(yīng)該大于10μm,以避免巨噬細(xì)胞的吞噬作用。其直徑也應(yīng)該小于45μm,以便能夠用非常細(xì)的針(一般規(guī)格在25到30)注射。按照本發(fā)明,有利的是所選擇的載體液體本質(zhì)上有這樣的特性粘度使之足以能用規(guī)格25到30的針注射(例如,在25℃時(shí)1500-4000m3/kg),從而使其礦物相維持均勻。上述的相是指陶瓷化合物懸浮在液體相中,而該液體是載體液體。
      按照本發(fā)明,陶瓷化合物可用公知的任何方法制備。兩種類型的方法按照陶瓷化合物是合成來源還是自然(生物)來源來區(qū)分。以下描述了第一類制備方法,即合成來源的陶瓷化合物?;井a(chǎn)品用化學(xué)合成制得并且是粉末形式的。要形成用于皮下或皮內(nèi)注射的(孔隙和形態(tài))形式,需要在煅燒之后進(jìn)行各種操作。煅燒的溫度一般是在900℃以下。因此,粉末在加壓下被壓縮,然后加熱到一般是1100到1500℃,這至少部分產(chǎn)生了粉末成份的燒結(jié)。然后上述成份發(fā)生熔合,接著微晶在冷卻過程中團(tuán)聚并保持相互連接。這些微粒之間的孔隙形成了微孔,即微粒尺寸至少部分是小于5μm。微孔取決于溫度和壓力。向粉末中加入諸如奈珠有利于大孔的形成,即微孔的尺寸一般至少部分大于100μm。大孔的直徑取決于上述珠子的直徑,而這些珠子在高溫時(shí)會(huì)升華。
      第二類制備方法,即自然來源的陶瓷化合物,大體就是第一類的制備過程,即進(jìn)行同樣的熱處理。但是它是從生物學(xué)結(jié)構(gòu)開始的,該結(jié)構(gòu)通常是原始有孔的磷酸鈣結(jié)構(gòu)(珊瑚或骨頭)。上述熱處理破壞了有機(jī)成份并使磷酸鈣骨架陶瓷化。
      按照本發(fā)明,陶瓷化合物的理化性能一般已為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知曉??赏ㄟ^元素分析(例如,分析鈣、磷和微量元素),檢測(cè)可能存在的重元素(污染)和/或測(cè)定Ca/P比率來分析其理化性能。除了元素分析,還可進(jìn)行X射線衍射,例如測(cè)定其礦物狀態(tài)(HAP、βTCP),測(cè)定其晶體性能(晶體的大小或形狀)和/或測(cè)定晶體的缺陷來分析其理化性能。除了元素分析和/或X射線衍射,還可測(cè)定其紅外光譜,例如測(cè)定其官能團(tuán)(碳酸鹽、是否存在水、有機(jī)成份、離子取代等),測(cè)定其結(jié)構(gòu)(測(cè)定表明態(tài)或微孔和大孔)。
      本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明可注射植入物的方法。它包含下列步驟-在初步步驟中制備上述微粒形式的生物兼容的陶瓷化合物,
      -在另一個(gè)與上述初步步驟分離的步驟中,制備載體液體溶液,該溶液包含至少一種以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的化合物和至少一種有假塑性的、可生物降解的觸變性化合物,-在最后一步,將自初步步驟所得的陶瓷化合物導(dǎo)入得自另一步驟的載體液體中,以得到基本均勻的懸浮液,這一般是采用混合類型的勻化方式實(shí)現(xiàn)的。
      按照本發(fā)明,術(shù)語“載體液體溶液”是指任選在溶劑中的載體液體的混合物,優(yōu)選含水溶劑。
      按照本發(fā)明,可注射植入物可以是即用型預(yù)填充針筒,也可是即用型預(yù)填充瓶,或是要臨時(shí)重新配制的凍干形式。
      本發(fā)明還涉及本發(fā)明植入物的臨時(shí)使用試劑盒,該試劑盒包含有至少一種生物兼容的陶瓷化合物和至少一種載體液體。
      按照本發(fā)明,試劑盒一般包括在第一部分中的陶瓷化合物和在第二部分中的載體,然后在使用時(shí)按照本發(fā)明重新配制可注射植入物。
      本發(fā)明涉及本發(fā)明的可注射植入物注入皺紋和/或細(xì)紋和/或皮膚凹陷處和/或疤痕的用途,也包括這種植入物的皮下注射用途。該用途既可應(yīng)用于人體,也可應(yīng)用于動(dòng)物體。所以,它的用途主要在修補(bǔ)或整形外科領(lǐng)域,或美容皮膚領(lǐng)域。
      實(shí)施例以下以具體例子形式列出了本發(fā)明制品所包括的各種化合物βTCP透明質(zhì)酸鈉黃原膠之所以選擇它們是由于其在懸浮液中的可再吸收性能,增稠性和穩(wěn)定性。
      制劑的實(shí)例“
      βTCP 10%(W/V)βTCP 7%(W/V)透明質(zhì)酸鈉 2% 透明質(zhì)酸鈉 2.2%黃原膠 0.5%黃原膠 0.5%TCP10%(W/V)βTCP 7%(W/V)透明質(zhì)酸鈉 2.2%透明質(zhì)酸鈉 2.2%黃原膠 0.6%黃原膠 0.6%TCP10%(W/V)βTCP 7%(W/V)透明質(zhì)酸鈉 1.8%透明質(zhì)酸鈉 1.8%黃原膠 1% 黃原膠 1%βTCP 10%(W/V)βTCP 7%(W/V)透明質(zhì)酸鈉 1.6%透明質(zhì)酸鈉 1.6%黃原膠 0.8%黃原膠 0.8%用于這些實(shí)施例中的陶瓷微粒是由SBM公司以βTCP顆粒賣出來的Biosorb顆粒。
      它們是完全耐受的和由此生物兼容的。
      按照ISO標(biāo)準(zhǔn)10993,在動(dòng)物中進(jìn)行了細(xì)胞毒性,致敏型,刺激性和移植學(xué)的研究,結(jié)果顯示本發(fā)明實(shí)施例中的制劑有優(yōu)秀的耐受性。腹膜內(nèi)注射進(jìn)行的急性毒性研究顯示小鼠的致死劑量是大于10ml/kg;測(cè)試產(chǎn)品(βTCP懸浮在透明質(zhì)酸和黃原膠的凝膠中)在ISO標(biāo)準(zhǔn)10993測(cè)試中未顯示出毒性并滿足該測(cè)試。
      βTCP不像生物惰性的陶瓷(氧化鋁、氧化鋯),它是一種有生物活性的陶瓷,并因此可以與活組織進(jìn)行化學(xué)交換。
      βTCP不像羥基磷灰石(HAP),它更易溶并有較高的體內(nèi)降解。
      照本發(fā)明的植入物的再吸收不應(yīng)該太快而使巨噬細(xì)胞不能占據(jù)微孔。然后非特異的外來體發(fā)炎反應(yīng)開始,這導(dǎo)致纖維組織的包裹化。
      因此,臨床結(jié)果就取決于以植入物的化學(xué)和理化性能為條件的,占據(jù)和再吸收的動(dòng)力學(xué);這些標(biāo)準(zhǔn)一般是可以很好地控制的。
      對(duì)將βTCP注入皺紋(真皮內(nèi)注射)還未有評(píng)價(jià)。然而,在人和動(dòng)物的軟組織(牙周和導(dǎo)向組織再生)和骨組織中的很多應(yīng)用,證明βTCP有令人滿意的耐受性。用大鼠進(jìn)行了局部應(yīng)用制劑的測(cè)試。沒有顯示出任何致激性和致敏型狀況。
      在植入后,該物質(zhì)是細(xì)胞外溶解和細(xì)胞源降解的位點(diǎn)。
      用大鼠進(jìn)行了3個(gè)月的移植學(xué)研究來評(píng)估本發(fā)明的制劑在皮內(nèi)注射中的作用。這些制劑在注射期間和之后均顯示出該產(chǎn)品完全無害(無痛和無致激性)。在皮下移植3個(gè)月的時(shí)間間隔之后進(jìn)行的組織學(xué)研究表明,不管所使用的βTCP的濃度是多少,都未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的損害。
      按照文獻(xiàn)數(shù)據(jù),是可以觀察到非特異性外來體發(fā)炎反應(yīng)的。更進(jìn)一步的是,這些局部單獨(dú)與該物質(zhì)接觸的反應(yīng)顯示出測(cè)試產(chǎn)品的完全耐受性。在這些植入物周圍未發(fā)現(xiàn)膿腫或組織壞死。
      1個(gè)月時(shí),在植入物周圍觀察到了血管化的連接組織被膜。該被膜主要由相連的細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、外來體巨細(xì)胞(foreign-body giant cell)和肥大細(xì)胞組成。
      3個(gè)月時(shí),觀察到該相連被膜的細(xì)胞密度和厚度明顯降低。這反映出隨著植入物的降解,非特異性的外來體發(fā)炎反應(yīng)的強(qiáng)度逐漸降低。在3個(gè)月時(shí)植入物約為50%,按照已知的降解模型,這說明該產(chǎn)品將在8到16個(gè)月之間完全消失。只有肥大細(xì)胞的數(shù)目沒有變化。在另一方面,觀察到了膠原質(zhì)纖維的沉降增加了。
      開發(fā)原理對(duì)各種含有或不含有黃原膠的制劑進(jìn)行評(píng)估,然后使其經(jīng)歷滅菌過程(121℃,20分鐘)來評(píng)估黃原膠多穩(wěn)定懸浮液的作用。一些制劑用水配制成可注射的制劑,其它用0.9%的氯化鈉溶液來測(cè)定鹽溶液對(duì)所配制的、經(jīng)歷蒸汽滅菌過程后的凝膠粘度的影響。這些研究表明黃原膠有很好的懸浮能力并且在濃度為0.9%的鹽溶液中有更好的耐熱性?,F(xiàn)有的穩(wěn)定性和預(yù)穩(wěn)定性(prestability)數(shù)據(jù)文件證實(shí)了滅菌懸浮液的穩(wěn)定性,該懸浮液是用在2%透明質(zhì)酸凝膠中的0.5%和0.6%黃原膠配制的。
      由于黃原膠有極高的流動(dòng)閾值(或剪切應(yīng)力),它可對(duì)抗分散物的沉淀作用。該特點(diǎn)和其誘導(dǎo)出的粘性比那些用植物膠(胍爾豆膠或刺槐豆膠),接枝纖維素或海藻酸鹽的高很多。
      不管黃原膠是用來穩(wěn)定液體(乳化液),固體(懸浮液)還是氣體(泡沫)的物質(zhì),它的基本性能是對(duì)控制含水系統(tǒng)的流變學(xué)產(chǎn)生作用和對(duì)穩(wěn)定含水多相系統(tǒng)產(chǎn)生作用。
      此外,黃原膠的流變學(xué)行為有一種高度的假塑性體性能,即相對(duì)于剪切力的可逆粘性行為,這比諸如上述的透明質(zhì)酸等多糖高。
      它能抵抗酶的水解作用,這些酶包括半乳糖甘露聚糖酶、淀粉酶、纖維素酶、果膠酶、蛋白酶等。
      黃原膠的所有這些特點(diǎn)使之成為用于美容和皮膚學(xué)目的的可注射制劑的選擇佐劑。
      我們要求將黃原膠用于美容和皮膚學(xué)的可注射制劑中,和用作人和動(dòng)物醫(yī)藥領(lǐng)域的可注射制劑的一種配劑的權(quán)益。
      權(quán)利要求
      1.至少一種具有假塑性體性能的、可生物降解的觸變性化合物在經(jīng)皮下或皮內(nèi)注入纖維組織的植入物中的用途,優(yōu)選至少一種具有假塑性、可生物再吸收的觸變性化合物,更優(yōu)選至少一種以黃原膠為基礎(chǔ)的、有假塑性的觸變性化合物。
      2.一種經(jīng)皮下或皮內(nèi)注入纖維組織的植入物,它含有至少一種具有假塑性、可生物降解的觸變性化合物,優(yōu)選至少一種具有假塑性、可生物再吸收的觸變性化合物,更優(yōu)選至少一種以黃原膠為基礎(chǔ)的、具有假塑性的觸變性化合物。
      3.一種經(jīng)皮下或皮內(nèi)注入纖維組織的植入物,它含有至少一種生物兼容的陶瓷化合物微粒在至少一種載體液體懸浮液中;上述植入物的特征在于所述微粒是可生物降解的,粒徑為10μm到80μm,優(yōu)選在15μm到50μm;上述陶瓷化合物含有至少一種選自由磷酸三鈣(βTCP)和兩相性能品的成份,包含可變比例的HAP和βTCP,上述的成份優(yōu)選βTCP;其特征還在于上述載體液體中含有至少一種以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的化合物和至少一種具有假塑性、可生物降解的觸變性化合物,優(yōu)選是至少一種有假塑性的、可生物再吸收的觸變性化合物,還優(yōu)選至少一種以黃原膠為基礎(chǔ)的、有假塑性的觸變性化合物。
      4.如前面權(quán)利要求所述的可注射植入物,所述的陶瓷化合物的比表面積一般在0.5m2/g到100m2/g,優(yōu)選2m2/g到27m2/g。
      5.如權(quán)利要求3和4中任一項(xiàng)所述的可注射植入物,其中的微粒是可生物再吸收的,一旦被植入纖維組織內(nèi),在2到36個(gè)月的期間內(nèi),優(yōu)選3到24個(gè)月的期間內(nèi),更優(yōu)選在4到18個(gè)月的期間內(nèi)被再吸收。
      6.如權(quán)利要求3到5中任一項(xiàng)所述的可注射植入物,其中存在于載體液體中的微粒的重量/體積比嚴(yán)格地大于0%并小于15%,優(yōu)選在2%到12%之間。
      7.如權(quán)利要求3到6中任一項(xiàng)所述的可注射植入物,其中植入物的載體液體是一種生物兼容凝膠,優(yōu)選可生物再吸收凝膠。
      8.如權(quán)利要求3到7中任一項(xiàng)所述的可注射植入物,其中以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的化合物中主要含有透明質(zhì)酸。
      9.如前面權(quán)利要求所述的可注射植入物,其中以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的化合物包含分子量大于一百萬道爾頓的透明質(zhì)酸,優(yōu)選分子量在一百萬到五百萬道爾頓。
      10.如權(quán)利要求3到9中任一個(gè)所述的可注射植入物的制備方法,包括下列步驟-在初步步驟中制備微粒形式的、權(quán)利要求1所述的生物兼容的陶瓷化合物,-在另一個(gè)與上述初步步驟分離的步驟中,制備載體液體溶液,該溶液包含至少一種以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的化合物和至少一種具有假塑性的、可生物降解的觸變性化合物,-在最后一個(gè)步驟,將自初步步驟所得的陶瓷化合物引入得自另一步驟的載體液體中以得到基本上均勻的懸浮液。
      11.如權(quán)利要求2或3-9中任一項(xiàng)所述的可注射植入物,其形式是即用型預(yù)填充注射器,即用型預(yù)填充瓶,或是要重新配制的凍干形式。
      12.如權(quán)利要求2或3-9中任一個(gè)所述的可注射植入物的臨時(shí)使用試劑盒,包括在第一部分中的陶瓷化合物和在第二部分中的載體液體。
      13.如權(quán)利要求2或3-9中任一個(gè)所述的可注射植入物的用途,它用于注入皺紋和/或細(xì)紋和/或皮膚凹陷處和/或疤痕,和用于皮下注射。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及基于可生物降解、具有假塑性的觸變性化合物的植入物,該植入物可以經(jīng)皮下或皮內(nèi)注入纖維組織。本發(fā)明的植入物包含至少一種生物兼容的陶瓷化合物,懸浮在載體液體中,該載體液體含有至少一種以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的化合物和至少一種可生物降解的、具有假塑性的觸變性化合物。本發(fā)明還涉及該植入物的即用型試劑盒、該植入物的制備方法和其注入皺紋和/或細(xì)紋和/或皮膚凹陷和/或疤痕的用途。
      文檔編號(hào)A61L27/50GK1741825SQ200480002749
      公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2004年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月27日
      發(fā)明者J·阿斯尤斯, B·阿斯尤斯 申請(qǐng)人:Abr發(fā)明公司
      網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
      1